申 跡，項錦銀

(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科 401220)

論著·臨床研究

早期鼓室注射聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素對突發(fā)性耳聾的療效探討

申 跡，項錦銀

(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科 401220)

目的 研究早期鼓室注射不同種類、不同濃度糖皮質(zhì)激素聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素對重度以上突發(fā)性耳聾的治療效果。方法 收集2012年1月至2016年6月于該院耳鼻咽喉科住院治療的單側突發(fā)性耳聾患者的臨床資料進行分析，共收集95例，根據(jù)所接受的糖皮質(zhì)激素不同分成3組進行比較。A組：全身應用糖皮質(zhì)激素組(30例)；B組：鼓室注射低濃度糖皮質(zhì)激素+全身應用糖皮質(zhì)激素組(32例)；C組：鼓室注射高濃度糖皮質(zhì)激素+全身應用糖皮質(zhì)激素組(33例)；比較不同組的治療效果。結果 A組總有效率46.67%，B組總有效率56.25%，C組總有效率78.79%，3組患者的總有效率兩兩比較，C組高于A組及B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3組患者治療后的聽力改善值兩兩比較，C組(46.67±9.32)高于A組(20.53±8.83)及B組(20.53±8.83)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論 對于重度以上突發(fā)性耳聾應早期鼓室注射高濃度糖皮質(zhì)激素聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素積極搶救聽力效果良好。

聽覺喪失, 突發(fā)性;中耳; 聽閾;總有效率

突發(fā)性耳聾是突然發(fā)生的無明確病因的急性感音神經(jīng)性聽力損失，患者一般在數(shù)分鐘、數(shù)小時或者3 d內(nèi)至少有連續(xù)3個頻率以上的30 dB以上的聽力下降,單側發(fā)病多見，可伴有或者不伴有眩暈、耳鳴[1]。突發(fā)性耳聾為耳鼻咽喉科常見急癥，美國和德國的流行病學調(diào)查報道的發(fā)病率分別為5/10萬至20/10萬及300/10萬，日本的局部發(fā)病率為160/10萬，發(fā)病高峰年齡為50～60歲，男女發(fā)病率無明顯差異[2-3]。隨著人們工作和生活節(jié)奏的加快，本病在我國的發(fā)病率有逐年增高的趨勢，且發(fā)病年齡趨向年輕化。突發(fā)性耳聾有一定的自愈率，對于輕、中度患者，其自愈率在30%～60%，但重度以上患者的自愈率小于30%[4],且重度以上突發(fā)性耳聾治療的有效率也較輕、中度突發(fā)性耳聾低，只有20%～40%[5]。重度以上突發(fā)性耳聾聽力損失嚴重、致殘率高、預后差，其治療應首先注重早期的搶救性治療，如何提高首次治療的有效率已經(jīng)成為近年來耳科醫(yī)師的研究熱點和治療難點。2011年德國制訂的突發(fā)性耳聾診療指南、2012年美國制訂的突發(fā)性耳聾診療指南及我國突發(fā)性耳聾多中心臨床研究協(xié)作組普遍認為應將糖皮質(zhì)激素作為突發(fā)性耳聾的一線首選藥物并應結合改善內(nèi)耳血液流變學的治療[5-8]。目前對于糖皮質(zhì)激素的應用種類、方式、給藥途徑、用量及頻次等方面在國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標準，本文將分析比較早期鼓室注射不同種類、不同濃度糖皮質(zhì)激素聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素對重度以上突發(fā)性耳聾的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月至2016年6月于本院耳鼻咽喉科住院治療的單側突發(fā)性耳聾患者的臨床資料進行分析。診斷和治療參考2011年德國制訂的突發(fā)性耳聾診療指南、2012年美國制訂的突發(fā)性耳聾診療指南及2005年中華醫(yī)學會制訂的標準[1,7,9]。入院的患者完成了病史采集、純音測聽、聲阻抗、耳內(nèi)鏡、耳部和頭顱CT或者MRI及血液學相關檢查。病例入選標準：(1)年齡18～70周歲，性別不限；(2)發(fā)病至治療時間在2周以內(nèi)；(3)純音測聽250、500、1 000、2 000、4 000、8 000 Hz的平均聽閾大于60 dB(1997年WHO日內(nèi)瓦會議標準)；(4)入院前未接受任何糖皮質(zhì)激素及改善血液流變學的藥物治療；(5)無糖皮質(zhì)激素、纖溶酶等藥物的使用禁忌；(6)聽力隨訪1個月以上。排除標準：(1)患側耳既往有中耳炎并影響聽力的病史；(2)患側耳既往有創(chuàng)傷或者手術病史；(3)發(fā)病前有耳毒性藥物使用史或者放化療病史；(4)有梅尼埃病、遺傳性耳聾家族史等影響聽力的疾病史；(5)內(nèi)聽道腫瘤、蝸后病變、大前庭水管綜合征或有明確病因引起的感音神經(jīng)性耳聾；(6)伴有高血壓、糖尿病、消化道潰瘍、活動性肺結核及妊娠等糖皮質(zhì)激素禁忌患者。

1.2 方法 本次研究共收集單側突發(fā)性耳聾患者臨床資料95例，根據(jù)所接受的糖皮質(zhì)激素不同治療方案分成3組進行比較，3組患者的臨床資料見表 1。A組30例：全身應用糖皮質(zhì)激素組，潑尼松1 mg/kg，每天清晨口服1次，連續(xù)用5 d；B組32例： 鼓室注射低濃度糖皮質(zhì)激素+全身應用糖皮質(zhì)激素組，鼓室注射地塞米松磷酸鈉0.5～0.7 mL(濃度5 mg/mL)，隔天1次，共5次；潑尼松1 mg/kg，每天清晨口服1次，連續(xù)5 d；C組33例：鼓室注射高濃度糖皮質(zhì)激素+全身應用糖皮質(zhì)激素組，鼓室注射甲潑尼龍琥珀酸鈉及地塞米松磷酸鈉混合液0.5～0.7 mL[濃度：(甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg+地塞米松磷酸鈉5 mg)/mL],隔天1次，共5次；潑尼松1 mg/kg，每天清晨口服1次，連續(xù)用5 d；3組患者均給予了相同的基礎治療方案：銀杏葉提取物注射液105 mg靜脈滴注，每天1次，連用10 d+巴曲酶注射液首次10 BU，隨后隔日5 BU(所有患者在第1、3、5、7、9天使用前檢查血液纖維蛋白原情況未發(fā)現(xiàn)使用禁忌)+肌肉注射維生素B1100 mg，每天1次，連用10 d +肌肉注射維生素B12500 μg，每天1次，連用10 d。鼓室注射糖皮質(zhì)激素具體操作如下：患者側臥位，患耳朝上，耳內(nèi)窺鏡下以1%丁卡因行鼓膜表面麻醉后外耳道消毒，于鼓膜緊張部前下象限穿刺，鼓室緩慢注射藥物0.5～0.7 mL。囑患者側臥繼續(xù)保持患耳朝上30 min，不做吞咽動作，防止藥液經(jīng)咽鼓管流失。操作前已向所有患者交待注意事項及可能出現(xiàn)的不良反應，完善知情同意書。3組間在性別、年齡、患耳側別、發(fā)病至就診時間、住院時間、是否伴眩暈、是否伴耳鳴和治療前患耳純音聽閾(250～8 000 Hz平均氣導聽閾)等樣本均衡性檢驗差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，表明3組樣本間均衡性較好，可排除相關混雜因素影響(表1)。

表1 3組突發(fā)性耳聾患者臨床資料比較

1.3 療效評價 治療1個月后復查純音測聽，依據(jù)中華醫(yī)學會《突發(fā)性耳聾的診斷和治療指南(2005，濟南)》的標準進行療效分級[9]，痊愈：受損頻率聽閾恢復至正常，或達健耳水平，或達此次患病前水平；顯效：受損頻率平均聽力提高30 dBHL以上；有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dBHL；無效：受損頻率平均聽力改善不足15 dBHL。通過比較3組治療前后平均聽閾差值來判斷治療效果，總有效率=(痊愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)。

2 結 果

2.1 3組不同糖皮質(zhì)激素治療方案對療效的影響 3組突發(fā)性耳聾患者不同糖皮質(zhì)激素治療方案的痊愈率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);A組患者總有效率46.67%，B組患者總有效率56.25%，C組患者總有效率78.79%;3組患者的總有效率兩兩比較，C組患者高于A組及B組患者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.03，P=0.021；χ2=4.79，P=0.038)，B組患者的總有效率高于A組患者，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組突發(fā)性耳聾患者各自治療前、后的平均純音聽閾比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；3組突發(fā)性耳聾患者治療后的聽力改善值兩兩比較，C組患者高于A組及B組患者，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.96，P=0.005；t=3.57，P=0.006)，B組患者聽力改善值高于A組患者，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2、3。

a：P<0.01,與A組比較；b：P<0.01,與B組比較。

表3 3組突發(fā)性耳聾患者治療前、后純音聽閾比較及 組間聽力改善比較

a：P<0.01,與A組比較；b：P<0.01,與B組比較。

2.2 不良反應及并發(fā)癥 3組患者在全身應用糖皮質(zhì)激素期間無明顯睡眠障礙、情緒亢奮、消化道潰瘍、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥，且監(jiān)測血壓、血糖無嚴重的異常波動；行鼓室注射治療的患者在鼓室注射時大多有一過性耳痛及眩暈，但休息后均緩解，且隨訪1個月，鼓膜穿刺處無穿孔。

3 討 論

突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾簡稱突發(fā)性耳聾，為耳鼻咽喉科常見急癥，且重度以上突發(fā)性耳聾的自愈率極低，預后差，嚴重損害人群聽力健康，近年來成為耳科醫(yī)師的關注熱點。其發(fā)病機制主要為各種原因?qū)е碌膬?nèi)耳血管痙攣、血管壁水腫甚至血栓形成等引起內(nèi)耳細胞組織缺血、缺氧性炎性反應，而微循環(huán)障礙和炎性反應可互為因果，形成惡性循環(huán)，使耳蝸功能下降。

1980年Wilson采用隨機、對照、雙盲的前瞻性研究工作肯定了糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾的有效性[10]，使其成為該病的首選治療藥物。糖皮質(zhì)激素與主要分布在內(nèi)耳螺旋韌帶、Corti器和血管紋的受體結合，減輕內(nèi)耳炎性反應，防止耳蝸缺血缺氧性損傷，維護耳蝸的正常功能。

1996 年 Silverstein 首次提出了使用鼓室注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾[11]。圓窗膜具有半透膜的性質(zhì)，其滲透性在中耳與內(nèi)耳間的物質(zhì)交換中起著重要的作用，鼓室局部注射治療建立在此解剖及生理基礎上。Parnes等[12]利用動物實驗建立氫化可的松、地塞米松及甲基強的松龍口服、靜脈注射及鼓室注射的3種耳蝸流體藥代動力學模型，研究結果表明3種藥物均可經(jīng)圓窗膜滲透進入內(nèi)耳，在前庭階和鼓階表現(xiàn)出相同的藥物濃度，并且鼓室注射組耳蝸中的藥物濃度明顯高于口服及靜脈注射組；Bird等[13]的臨床試驗選擇用3組等待做人工電子耳蝸植入的患者，分別經(jīng)鼓室給藥、靜脈推注及靜脈滴注3種方法給藥并測定其外淋巴液的藥物濃度，結果發(fā)現(xiàn)鼓室給藥組甲潑尼松龍的濃度是靜脈推注組的126倍，靜脈滴注組的33倍。

2011年德國修訂的突發(fā)性耳聾診療指南、2012年美國制訂的突發(fā)性耳聾診療指南及2013年我國突發(fā)性耳聾多中心臨床研究均肯定了糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾的首要地位，并可結合改善血液流變學的治療。目前臨床上越來越多的研究建議對于重度以上聽力損失的突發(fā)性耳聾患者應接受早期聯(lián)合的糖皮質(zhì)激素治療方案[14-16],鼓室注射糖皮質(zhì)激素局部給藥結合全身應用糖皮質(zhì)激素可以更全面控制內(nèi)耳、聽神經(jīng)以上更高級中樞和內(nèi)耳以外的全身性炎性反應，特別是鼓室注射高濃度糖皮質(zhì)激素聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素的治療效果更顯著[17-18]。

本研究探討重度以上突發(fā)性耳聾的糖皮質(zhì)激素治療方案，結果顯示，A組總有效率46.67%，B組總有效率56.25%，C組總有效率78.79%，C組總有效率均高于A組、B組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組的聽力改善值較A組、B組更高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組鼓室注射地塞米松磷酸鈉的濃度為5 mg/mL,C組鼓室注射甲潑尼龍琥珀酸鈉及地塞米松磷酸鈉混合液，濃度為(甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg+地塞米松磷酸鈉5 mg)/mL，效價換算后的濃度相當于地塞米松磷酸鈉20 mg/mL。本研究B組患者的治療效果與A組相比無明顯差異，與近年來較多糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的研究結果相似，考慮鼓室注射糖皮質(zhì)激素的濃度不夠。Chandraserhar等[17]研究證實，甲潑尼龍與地塞米松相比，能更好地經(jīng)圓窗膜滲透，在內(nèi)耳中濃度更高且維持時間更長，推薦將甲潑尼龍作為鼓室注射治療藥物,但Hargunani等[19]指出在鼓室內(nèi)給藥后，地塞米松通過圓窗膜到達內(nèi)耳，內(nèi)耳受體吸附地塞米松的時間長達24 h，而吸附甲潑尼龍的能力較低，Battaglia等[15]亦認為內(nèi)耳受體吸附地塞米松的能力更強，并分析Chandraserhar等的研究中甲潑尼龍在內(nèi)耳中濃度更高的原因可能是地塞米松與其受體結合親和力更強導致其游離濃度偏低，可見甲潑尼龍有更好的滲透性，而地塞米松有更好的受體結合能力，Battaglia還發(fā)現(xiàn)兩種激素聯(lián)合鼓室灌注治療突發(fā)性耳聾的有效率、聽力及言語分辨率均明顯優(yōu)于二者單獨使用。本研究將二者混合，優(yōu)勢互補，配置成濃度效價等于地塞米松20 mg/mL的高濃度混合液鼓室注射結合全身應用糖皮質(zhì)激素，比單純?nèi)響锰瞧べ|(zhì)激素及鼓室注射低濃度糖皮質(zhì)激素(地塞米松5 mg/mL)聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素的療效更顯著。傅窈窈等[20]研究發(fā)現(xiàn)將鼓室內(nèi)注射地塞米松的濃度從5 mg/mL增加至10 mg/mL時，可以提高其在耳蝸組織中的分布濃度，并延長其存留時間。王亞林等[21]經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)62.5 mg/mL甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室注射組外淋巴中的藥物濃度高于40 mg/mL組，說明一定程度增加鼓室注射藥物濃度或可提高其治療內(nèi)耳疾病的療效。Alexander等[18]回顧性比較了單純鼓室注射不同濃度地塞米松治療突發(fā)性耳聾患者的療效，單純鼓室注射濃度為24 mg/mL地塞米松的總有效率為53%，平均聽閾改善30 dBHL以上，高于單純鼓室注射濃度為10 mg/mL地塞米松的患者。本文支持了上述研究結果,雖然其治愈率與目前普遍的糖皮質(zhì)激素治療方案差異無統(tǒng)計學意義，但患者殘余聽力的進一步改善也可以提高患者佩戴助聽器的效果。

本次研究建議對于重度以上突發(fā)性耳聾應早期鼓室注射高濃度糖皮質(zhì)激素聯(lián)合全身應用糖皮質(zhì)激素積極搶救聽力，兩種方式綜合作用可以使糖皮質(zhì)激素在控制內(nèi)耳以外炎性反應的同時在內(nèi)耳以最短時間達到更高濃度，與更多激素受體結合，打斷內(nèi)耳組織細胞缺血、缺氧引起的物質(zhì)代謝、能量代謝障礙及微循環(huán)障礙，為聽力恢復贏得時間,但對于合并有高血壓、糖尿病及腎病等慢性病史患者的療效及鼓室注射高濃度糖皮質(zhì)激素的治療效果是否有聽力頻率特異性，今后還需要更多大樣本前瞻性、隨機、對照雙盲的研究進一步探討。

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The efficacy of early intratympanic steroid of high concentration combined with systemic steroid on idiopathic sudden sensorineural hearing loss

ShenJi，XiangJinyin

(DepartmentofOtorhinolaryngology,thePeople′sHospitalofChangshou,Chongqing401220,China)

Objective To evaluate the therapeutic effects of early intratympanic steroid of different concentrations and types combined with systemic steroid on severe idiopathic sudden sensorineurl hearing loss(ISSNHL).Methods We reviewed 95 patients with unilateral ISSNHL from January 2012 to June 2016 in the Department of Otolaryngology of the People′s Hospital of Changshou and according to the steroid treatment methods,Patients were divided into systemic steroid therapy alone group(group A,30 cases),early intratympanic steroid of low concentration combined with systemic steroid group (group B,32 cases) and early intratympanic steroid of high concentration combined with systemic steroid group (group C,33 cases).Results Total effective rates of the group A,group B and group C were 46.67%,56.25%,78.79%.Group C was significantly higher than that of group A and group B(P<0.05); the average pure tone threshold improvement was (46.67±9.32) in group C which was better than group A(20.53±8.83) and group B(25.19±7.46),the differences were stastically significant (P<0.01).Conclusion Severe ISSNHL should be treated by intratympanic steroid of high concentration combined with systemic steroid as early as possible in order to rescue the hearing,the efficacy of which is much better than other steroid treatments so far.

hearing loss, sudden; ear, middle; auditory threshold; total effective rate

申跡(1983-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事耳鼻咽喉科臨床研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.06.022

R764.43+7

A

1671-8348(2017)06-0789-03

2016-10-22

2016-11-20)