唐名拓

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧市 530021)

宮頸癌前病變的治療進展

唐名拓

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧市 530021)

隨著宮頸疾病篩查的普及和技術(shù)的進步，越來越多的宮頸癌前病變被診斷出來。目前臨床上治療的方法主要有物理療法、手術(shù)治療和藥物治療等。這些方法各有其適應(yīng)證和優(yōu)缺點，應(yīng)根據(jù)不同類型的宮頸癌前病變?nèi)ミx擇合理的方法，才能達到較好的治療效果。

宮頸癌；癌前病變；治療進展

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中位居第二位，占癌癥患者總數(shù)的15%，嚴重威脅著女性的健康[1]。宮頸癌前病變是宮頸癌發(fā)生的必經(jīng)階段，為浸潤性宮頸癌的早期組織學狀態(tài)，特指宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)。隨著篩查方式和技術(shù)的進步，尤其是宮頸細胞學和病毒學篩查方法的應(yīng)用，越來越多的人群在宮頸癌前病變階段就得到了診斷[2]?；诩毎蜕掀ぎ惓３潭龋瑢m頸癌前病變程度分為CINⅠ級(輕度非典型增生)、Ⅱ級(中度非典型增生)或Ⅲ級(重度非典型增生)。CINⅠ級病變是人乳頭狀瘤病毒感染的良性表現(xiàn)。大多數(shù)CINⅠ級被免疫系統(tǒng)自發(fā)清除，因此此類患者只需進行常規(guī)監(jiān)測而不用治療。CINⅢ級病變代表全層腫瘤病變，如果不進行治療，進展到癌癥的可能性極高。CINⅡ級病變則介于CINⅠ級和CINⅢ級之間。子宮頸癌預(yù)防的基石是通過篩查檢測出CINⅡ級和CINⅢ級病變，并通過治療消除之[3]。臨床上對于宮頸癌前病變的治療方法也有較大的進展，現(xiàn)就目前臨床上宮頸癌前病變治療的進展綜述如下。

1 物理療法治療宮頸癌前病變

物理療法主要有超聲、微波、激光、電凝、冷凍等，適用于治療少數(shù)CINⅠ～Ⅱ級的輕度損傷患者。但由于CIN發(fā)病與多種因素有關(guān)，至今無一種能比較確切地治愈的藥物，上述物理療法的療效也均不盡人意，一般是采用物理療法配合其他治療方法以提高治療效果[4]。邊英惠等[5]比較了聚焦超聲與激光治療輕度宮頸癌前病變療效，發(fā)現(xiàn)聚焦超聲治療組總有效率達96.67%，激光治療組為93.33%，但聚焦超聲治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于激光治療組。Wyse等[6]回顧了200名癌前病變患者接受冷凍治療的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在治療后6個月，148例(74%)患者實現(xiàn)HPV-DNA轉(zhuǎn)陰性，139例(70%)患者細胞學檢查正常。電凝治療也有一定的療效，但由于擔心對組織破壞程度大，且治療過程產(chǎn)生煙霧而影響視野等原因，目前臨床應(yīng)用已較少[7]。

2 宮頸錐切術(shù)治療宮頸癌前病變

宮頸錐切術(shù)因其可以比較準確地判斷宮頸病變的分級及范圍，也能明確界定是否存在浸潤癌，避免了直接行子宮切除造成的手術(shù)范圍不足或治療過度等不良后果，因此成為診斷和治療宮頸癌前病變的主要方法[8]。目前宮頸錐切術(shù)的方法主要有：冷刀錐切術(shù)(coldknife conization,CKC)、激光宮頸錐切術(shù)(laser conization,LC)和宮頸環(huán)形電切術(shù)(Loop electrosurgical excision procedure,LEEP)。

2.1 冷刀錐切術(shù) 這是治療CIN成熟而經(jīng)典的手術(shù)方法，其最大的優(yōu)點是手術(shù)不產(chǎn)生熱損傷，對組織影響小，可以保留完整的組織標本，有助于病理診斷。Jiang等[9]采用Meta分析的方法系統(tǒng)分析了18個有關(guān)冷刀錐切術(shù)與LEEP治療宮頸癌前病變的研究，發(fā)現(xiàn)LEEP后邊緣陽性率為44%(267/607)，冷刀錐切術(shù)后為29%(274/952)，LEEP術(shù)后142例中有10例發(fā)生復(fù)發(fā)性原位癌，而冷刀錐切術(shù)術(shù)后177例中僅有10例發(fā)生。Zeng等[10]回顧性分析實施了不同手術(shù)方式的1 256例CIN患者，發(fā)現(xiàn)LEEP組治療失敗率遠遠高于冷刀錐切術(shù)組和全子宮切除組(P<0.05)，而冷刀錐切術(shù)組與全宮切除組治愈率無顯著差異。綜合目前國內(nèi)外的研究結(jié)果，現(xiàn)在國內(nèi)的臨床醫(yī)生推薦的治療方式為[11]：病理檢查結(jié)果提示宮頸病變?yōu)閱渭兊腃INⅡ級和Ⅲ級者，首選LEEP術(shù)治療，因其操作方便、出血少；但檢查結(jié)果提示病變?yōu)镃INⅢ級和累及腺體時，最好選擇冷刀錐切術(shù)治療，因為冷刀錐切術(shù)可以避免熱效應(yīng)引起的細胞和血循環(huán)加速。冷刀錐切術(shù)的缺點也明顯，因為該手術(shù)治療過程中為盲切，手術(shù)范圍欠精確，手術(shù)效果與操作者的經(jīng)驗有很大關(guān)系，且術(shù)后并發(fā)癥如術(shù)后出血、感染、術(shù)后宮頸瘢痕形成等發(fā)生率也較高[12]。

2.2 激光宮頸錐切術(shù) 激光宮頸錐切術(shù)是20世紀80年代在臨床推廣應(yīng)用的常規(guī)手術(shù)，其治療原理為通過激光對靶組織產(chǎn)生熱效應(yīng)、光化學效應(yīng)及壓力效應(yīng)等，使組織發(fā)生凝固性壞死，破壞病變組織，達到治療的目的。其治療適應(yīng)證為CINⅡ級和Ⅲ級的患者。激光宮頸錐切術(shù)最常用的觸媒為二氧化碳，也有使用摻釹釔鋁石榴石晶體(Nd:YAG)作為觸媒。該方法的優(yōu)點在于操作方便，聚焦準確、治療范圍易于控制、療效肯定，并發(fā)癥少，可在門診局麻下開展等[13]。但其缺點也很明顯，包括價格昂貴，治療時疼痛明顯，對標本切緣熱破壞較大，得不到滿意的組織標本。對術(shù)者的技術(shù)操作要求高，且治療過程中因產(chǎn)生刺激的煙味而影響手術(shù)過程。因此，除一些特殊要求外，對于需要進行術(shù)后組織病理學檢查的宮頸病變，目前已不主張使用激光宮頸錐切術(shù)治療宮頸癌前病變或其他宮頸疾病[14]。

2.3 宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP) LEEP是目前用于治療中重度宮頸癌前病變最為廣泛的方法之一。與其他手術(shù)相比，LEEP優(yōu)點在于手術(shù)操作簡單、治療費用低、術(shù)后并發(fā)癥少，可保留患者宮頸形態(tài)等。其不足之處為：LEEP術(shù)可能存在病灶切除不徹底、治療深度不夠、切緣破壞或熱損傷而影響病理學診斷等。此外，LEEP術(shù)對患者妊娠結(jié)局的影響也是近年來學者們關(guān)注的方向。有研究認為，LEEP術(shù)不會顯著增加術(shù)后早產(chǎn)風險率[15]。在一項納入4個前瞻性隊列、22個回歸性隊列的共有36 954病例和1 794 174例的大型系統(tǒng)分析中，發(fā)現(xiàn)LEEP術(shù)與術(shù)后妊娠早產(chǎn)風險顯著相關(guān)，但與圍產(chǎn)兒死亡率、剖宮產(chǎn)、死胎率等并沒有顯著相關(guān)性[16]。然而，該研究并未將妊娠結(jié)局的影響因素納入分析。因此，其結(jié)論也有一定的缺陷。周俏苗等[17]回顧性分析475例接受LEEP手術(shù)的孕婦和441例未處理的孕婦的臨床資料后認為，LEEP術(shù)對早產(chǎn)率無顯著影響，早產(chǎn)與孕中期宮頸長度和錐切尺寸有關(guān)，LEEP組宮頸長度<15 mm的患者接受宮頸組織廣泛切除，同時增加早產(chǎn)的風險。國外學者的研究認為，早產(chǎn)的發(fā)生率與LEEP術(shù)錐切的體積和長度有關(guān)，預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)不一定對預(yù)防早產(chǎn)有利。有研究發(fā)現(xiàn)，LEEP切割深度>15 mm時，早產(chǎn)發(fā)生率高達11.8%[18]。國外有學者認為，如患者術(shù)后懷孕間隔時間<6個月，發(fā)生早產(chǎn)的危險性增加30%～60%[19]。還有研究表明，切除的圓錐體的高度和早產(chǎn)風險之間存在相關(guān)性，這是由于子宮頸的功能隨著子宮組織的去除而受到不同程度的影響，應(yīng)根據(jù)組織癌前病變的范圍和患者的具體情況綜合考慮，再做出最佳的治療。Frega等[20]進行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，除去10 mm以上宮頸組織時早產(chǎn)的風險增加。上述研究表明了目前對LEEP錐切術(shù)是否會引起妊娠不良結(jié)局尚無統(tǒng)一結(jié)論。不過有共識的是，癌前期病變正確的早期診斷可減少組織的切除量。因組織切除的量影響妊娠結(jié)果，LEEP術(shù)后妊娠應(yīng)列為高危妊娠，產(chǎn)前及產(chǎn)時應(yīng)密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常及時干預(yù)。

3 藥物治療宮頸癌前病變

3.1 干擾素α 人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌前病變的最重要致病因素。干擾素α治療宮頸癌前病變的原理為：HPV可以造成患者機體的干擾素系統(tǒng)抑制，使患者在周圍血液細胞中合成干擾素抗體減少，伴隨T淋巴細胞亞群CD4+、CD3+細胞的減少，造成宮頸局部免疫力下降，病毒破壞性增加。使用干擾素治療時，藥物應(yīng)當用于局部病變部位，使病變局部及鄰近的正常組織細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而阻斷病毒的復(fù)制，使得HPV感染相關(guān)的宮頸組織炎癥消退，進而達到治療的目的。Misson等[21]研究發(fā)現(xiàn)，使用干擾素α-2b治療宮頸癌前病變CINⅡ～Ⅲ級的患者后，宮頸病變組織的治療效果明顯，且對于不吸煙的患者效果更好。張喜紅[22]應(yīng)用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊治療CINⅠ～Ⅱ級患者35例6個月，與微波治療的患者相比，使用人干擾素α-2b的患者其HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于微波治療患者。還有學者使用抗HPV生物蛋白敷料聯(lián)合干擾素治療宮頸柱狀上皮異位合并高危型HPV的患者，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用的治療總有效率為88.7%，HPV轉(zhuǎn)陰率為80.0%，均顯著高于單純使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊治療的患者[23]。干擾素治療的優(yōu)勢在于陰道病變部位的直接給藥，使用方便、快捷、安全，無胃腸道刺激等不良反應(yīng)、無耐藥性等。但其不足之處在于治療適應(yīng)證為輕度CIN者，對于中重度效果不顯著，還需要聯(lián)合其他藥物或治療方法。

3.2 其他 中藥黃芪是一種十分重要的藥物，具有提高患者免疫力、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡及抑制腫瘤新生血管形成及生長等作用，其臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療各類癌癥患者[24]。以黃芪注射液為主藥也應(yīng)用于治療宮頸癌前病變，并取得了較好的療效。基礎(chǔ)研究表明[25]，黃芪注射液作用于H8細胞時，可誘導(dǎo)S、G2期細胞減少，使細胞阻滯于G1期。H8細胞cyclin D1和CDK1蛋白表達顯著降低，顯示黃芪是通過調(diào)控腫瘤細胞周期來抑制腫瘤生長。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液聯(lián)合干擾素α2a治療宮頸癌前病變的療效更顯著，能夠顯著提高CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞的水平，同時陰道的清潔度也較單純干擾素治療高[26]。有研究采用蒲苓盆炎康顆?？诜?lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰片局部應(yīng)用治療宮頸高危型HPV感染，結(jié)果顯示患者的HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率、治療有效率也較高。還有研究報道了保婦康栓、青黛紫草合劑治療宮頸癌前病變的效果，結(jié)果提示均能夠提高患者HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率[27-28]。除了黃芪外，以上這些中藥的治療原理大都為抗感染、抑菌作用，且需要配合干擾素的應(yīng)用，才能達到比單獨應(yīng)用干擾素更好的效果。

目前臨床上治療宮頸癌前病變的方法很多，如何選擇合適的方法成為重要的問題。臨床醫(yī)生首先應(yīng)依據(jù)癌前病變級別、HPV檢測結(jié)果，以及隨診和技術(shù)條件，再根據(jù)患者的年齡、婚育要求、患者治療意愿等因素綜合考慮，從而選擇出既能合理有效治療疾病，又能讓患者接受的最佳治療方案。

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