榮秀梅，王 甦

（北京市中關(guān)村醫(yī)院腫瘤科，北京 100190）

伴隨惡性腫瘤診療的日新月異，癌癥惡病質(zhì)的防治也成為惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ诎┌Y惡病質(zhì)的研究愈來愈重視[2]。癌癥惡病質(zhì)定義為進(jìn)行性骨骼肌量減少，伴或不伴脂肪量減少，常規(guī)營養(yǎng)治療無法完全逆轉(zhuǎn)，伴多器官功能障礙的綜合癥，病理生理特點(diǎn)為高代謝導(dǎo)致的負(fù)氮及負(fù)能量平衡[3]。

癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生常因術(shù)后臟器解剖位置改變、放化療毒性反應(yīng)、疾病及治療的精神壓力等導(dǎo)致進(jìn)食困難，中晚期疼痛干擾、臟器功能紊亂也是重要原因，研究發(fā)現(xiàn)50%～80%的患者最終會(huì)發(fā)展為惡病質(zhì)[4]。癌癥惡病質(zhì)患者對放療化療的療效差[5]，且患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，生存期大大縮短。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

癌癥惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，多以去脂質(zhì)量指數(shù)下降程度結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及癥狀特點(diǎn)等進(jìn)行診斷及分期，近年來推薦影像學(xué)監(jiān)測，一般取第4、5腰椎或下肢中部橫斷面肌肉容積變化[6-7]。目前應(yīng)用較多標(biāo)準(zhǔn)有兩種。

1.1 2008年華盛頓診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合一項(xiàng)主要條件：12個(gè)月內(nèi)體重下降≥5%，或患潛在疾?。w質(zhì)指數(shù)＜20 kg/m2，體重下降＞5%）。并符合三項(xiàng)次要條件：1.肌力降低，2.疲勞，3.厭食，4.去脂質(zhì)量指數(shù)降低，5.生化異常：C-反應(yīng)蛋白＞5 mg/L或IL-6＞4 pg/mL；血白蛋白＜3.2 g/L；血紅蛋白＜12 g/L[8-9]。

1.2 2010年歐洲癌癥治療指南標(biāo)準(zhǔn)

共分3期：惡病質(zhì)前期，6個(gè)月體重下降≤5%，伴厭食、代謝異常。惡病質(zhì)期：6個(gè)月體重下降＞5%；BMI＜20及體重下降＞2%；肌肉減少及體重下降＞2%，常伴攝食減少及系統(tǒng)性炎癥。惡病質(zhì)難治期：分解代謝持續(xù)增強(qiáng)，營養(yǎng)治療無效，抗癌無效，WHO體能評分為3或4，生存時(shí)間小于3個(gè)月[3]。此標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)腫瘤惡病質(zhì)為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，目前引用最廣。

2 發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為癌癥惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制包括系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂等，且諸多因素互相影響。

2.1 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)

炎性細(xì)胞因子作用于腦細(xì)胞釋放特殊物質(zhì)影響進(jìn)食，在腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，系統(tǒng)性炎癥被認(rèn)為是腫瘤惡病質(zhì)的標(biāo)志。研究顯示癌癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子分泌增多，如IL-1、IL-6、TNF-a、IFN-r分泌增多導(dǎo)致骨骼肌耗損，加重惡病質(zhì)[10]，PGE2能夠直接抑制食欲的炎性因子[2,5,10]，TNF-a亦會(huì)存進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)分解[11]，腫瘤細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞抑制因子-1會(huì)加重厭食[12]。腫瘤進(jìn)展中產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白如C-反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原，加速能量分解[8]。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂

主要機(jī)制包括：（1）神經(jīng)傳導(dǎo)包括攝食信號神經(jīng)肽Y與厭食信號如阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原相互制約調(diào)節(jié)攝食，前者引發(fā)副交感神經(jīng)興奮，減少能量耗損，后者刺激交感神經(jīng)，增加能量耗損，腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子破壞攝食平衡，可引起飽感及厭食[13]；（2）瘦素和脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌，瘦素可抑制攝食，加速蛋白質(zhì)降解，增加能量消耗，脂聯(lián)素具有胰島素超敏化激素作用，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞脂肪酸氧化及糖吸收，研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤惡病質(zhì)患者二者明顯減低[14]；（3）腦腸肽（ghrelin）是生長激素受體的配體，能刺激生長激素分泌，通過飲食和脂肪分解調(diào)節(jié)能量平衡，研究顯示還可抑制系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[15-16]，激活抗萎縮因子，減少骨骼肌耗損[17]，癌癥惡病質(zhì)患者多存在ghrelin抵抗，故出現(xiàn)厭食、體重下降等。其他如胰島素、生長激素抵抗，血皮質(zhì)醇水平升高等影響能量正常代謝[18]。

2.3 營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂

包括三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂:（1）糖代謝：腫瘤細(xì)胞所需的能量，除線粒體有氧代謝外，主要為糖酵解提供，產(chǎn)生大量乳酸，刺激糖異生增強(qiáng)，再次消耗宿主大量能量。同時(shí)癌細(xì)胞缺氧狀態(tài)下可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)分子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，逃避細(xì)胞凋亡程序[13,18]；（2）蛋白質(zhì)代謝：腫瘤組織能分泌促蛋白分解因子，導(dǎo)致骨骼肌蛋白合成減少及分解增多，分解產(chǎn)物增多，進(jìn)一步在肝臟合成腫瘤相關(guān)蛋白、急性期反應(yīng)蛋白，骨骼肌合成進(jìn)一步減少[1]，且入量不足及惡性消耗導(dǎo)致低蛋白血癥、內(nèi)臟蛋白丟失，加重臟器功能衰退；（3）脂肪代謝：表現(xiàn)為脂肪合成減少，動(dòng)員增加。荷瘤狀態(tài)下，脂肪酸是宿主和腫瘤的共同能源物質(zhì)，惡性腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致脂肪加速分解為脂肪酸。腫瘤組織還產(chǎn)生脂肪動(dòng)員因子，增加脂肪細(xì)胞對脂解激素的敏感性，加強(qiáng)脂肪動(dòng)員。同時(shí)腫瘤患者脂蛋白酶活性降低，脂肪合成減少[19]。

3 治療進(jìn)展

3.1 藥物治療

包括（1）改善食欲：糖皮質(zhì)激素和醋酸甲羥孕酮對于晚期惡性腫瘤增加食欲療效確切[20]。孕激素如甲羥孕酮和甲地孕酮，可以增進(jìn)食欲，不良反應(yīng)少見，臨床報(bào)道有輕度水腫、血糖波動(dòng)，偶見陰道出血[21]；糖皮質(zhì)激素能夠緩解患者食欲不振、惡心嘔吐、疲倦乏力等癥狀，長期應(yīng)用副作用表現(xiàn)為感染、消化道潰瘍、血壓血糖波動(dòng)等，但中、短期應(yīng)用中、小劑量糖皮質(zhì)激素相對安全[22]。（2）抗炎性反應(yīng)：選擇性COX-2抑制劑，可改善乏力、疼痛不適，同時(shí)阻斷PGE2對于食欲的抑制。常見藥物塞來昔布；抑制血管生成藥如沙利度胺和來那度胺，可降低TNF-a及IL-6，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝[23-24]；ω-3不飽和脂肪酸可抑制炎性細(xì)胞因子，減少COX-2表達(dá)，抑制骨骼肌分解，提高血清蛋白，同時(shí)增強(qiáng)免疫功能[19]；抗腫瘤壞死因子-α藥物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示依那西普和英夫利昔單抗能改善厭食和惡病質(zhì)[9]。（3）靶向藥物： 阿拉莫林（Anamorelin）是ghrelin受體激動(dòng)劑，通過刺激生長激素分泌，能增加進(jìn)食及體重[25-26]，研究提示阿拉莫林能有效改善患者食欲，增加體重[27]；IL-6單克隆抗體ALD518，以TNF-α和IL-6為靶點(diǎn)的抗酸肽類免疫調(diào)節(jié)劑OHR/AVR118，可以改善乏力，抑郁等。（4）藥物姑息化療：小劑量姑息化療聯(lián)合抗氧化劑、抗COX-2、孕激素、營養(yǎng)支持可以改善惡病質(zhì)癥狀[9]。（5）其他藥物個(gè)案報(bào)道：β-腎上腺素能受體阻滯劑可以減少癌癥患者的靜息能量消耗[9]。羅紅霉素能改善代謝紊亂及組織消耗[28]；羅格列酮減少體力耗損[29]。

3.2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)支持治療不能完全改善癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)，但能延緩惡病質(zhì)進(jìn)展[30]。營養(yǎng)支持可提高患者對治療的敏感性和耐受力[1]。腫瘤惡病質(zhì)為慢性炎癥狀態(tài)，需加強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)，如不飽和脂肪酸，谷氨酰胺，精氨酸，核苷酸等可以抑制花生四烯酸生成前列腺素E2的產(chǎn)物[30-31]，促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)患者骨骼肌合成[32]。對于臨終患者不主張高能量營養(yǎng)，過度營養(yǎng)會(huì)加重代謝負(fù)擔(dān)[3,20,33]。

3.3 精神心理治療

腫瘤患者對于疾病預(yù)后過于悲觀，對于診治的痛苦難以承受，多伴有焦慮抑郁，所以腫瘤患者的心理疏導(dǎo)很關(guān)鍵[9]。癥狀嚴(yán)重的患者需要藥物干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物奧氮平、米氮平可阻斷中樞的5-HT2和5-HT3，能改善患者情緒，增加食欲及維持體重[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示坦度螺酮（5-HT1A受體激動(dòng)劑）能改善肝癌惡病質(zhì)狀態(tài)[35]。

3.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為，癌癥惡液質(zhì)辨病為虛勞，病機(jī)為虛，痰，瘀，由于脾腎虧虛，氣血津液運(yùn)化失常導(dǎo)致痰瘀等增多，治則為健脾益腎，化痰祛瘀[36]，文獻(xiàn)報(bào)道針灸也可以提高食欲減慢體重丟失[37]。

3.5 適度鍛煉

研究顯示有氧運(yùn)動(dòng)增加蛋白合成及酶表達(dá)，抑制肌肉萎縮[38]，在可耐受范圍內(nèi)抵抗力和耐力的慢性鍛煉，可以癌癥惡病質(zhì)患者可以獲益[39-40]。

綜上所述，癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前研究仍處于探索階段，尚未形成完整的體系。癌癥惡病質(zhì)的治療已有初步探討，但缺乏大樣本、多中心臨床試驗(yàn)研究支持，仍需要進(jìn)一步完善。惡病質(zhì)的早診早治尤為關(guān)鍵，早期發(fā)現(xiàn)惡病質(zhì)前期狀態(tài)，防止惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展，才能有效提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。癌癥惡病質(zhì)是多種表現(xiàn)的臨床綜合癥，需考慮多學(xué)科綜合治療，不能局限于藥物治療和營養(yǎng)支持治療，在以后的臨床研究和治療中進(jìn)行探討。

[1] 吳國豪.癌癥惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制及防治對策[J].中國實(shí)用外科雜志,2015,35(1):36-39.

[2] 王中霞,歐陽兵,季旭明.癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志,2011,18(18):1494-1496.

[3] 駱衍新.歐洲癌癥惡病質(zhì)臨床治療指南解讀[J].腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志,2014,1(1):33-35.

[4] 溫宏升,閻 飛,秦賢舉.癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,(22)4:722-726.

[5] Tomoyoshi A,Krista PT,Ali R,et al.Cancer cachexia,mechanism and treatment[J].World J Gastrointest Oncol,2015,7(4):17-29.

[6] Marir FP,Zaver MB.Cancer cachexia,recent advances,and future directions[J].The Cancer Journal,2015,21(2):117-121.

[7] Marion EC,Kim D,Michael JT.Cancer cachexia update in head and neck cancer:definitions and diagnostic features[J].HEAD NECK-DO11.1002/HED,2015,April:594-604.

[8] Patrizia M,Michael M,Carmla A.Cancer cachexia syndro me:pathogenesis,diagnosis,and new therapeutic option[J].Nutrion and Cancer,2015,67(1):12-26.

[9] 鄭志斌,周業(yè)江.癌癥惡病質(zhì)的臨床研究進(jìn)及意義[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(22):4085-4087.

[10] Onesti JK,Guttridge DC.Inflammation based regulation of cancer cachexia[J].Biomed Res Int,vol.2014.

[11] 羅 杰.TNF-a在腫瘤患者營養(yǎng)不良中的作用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2013,29(5):729-731.

[12] 陽 昕,王志東.巨噬細(xì)胞抑制因子-1與癌癥相關(guān)惡病質(zhì)[J].腫瘤防治研究,2014,40:308-311.

[13] 王 琳.癌癥惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2011,17(5):404-408.

[14] 王德強(qiáng),柴虎林.消化道惡性腫瘤惡病質(zhì)患者血清中瘦素及脂聯(lián)素表達(dá)的研究[J].包頭醫(yī)學(xué)院院報(bào),2012,5(20):48-49.

[15] 李 斌,楊全軍,郭 澄.癌癥惡液質(zhì)的診斷及藥物治療進(jìn)展[J].中國腫瘤,2013,22(12):1006-1011.

[16] Tsubouchi H,Yanagi S,Miura A,et al.Ghrelin relieves cancer cachexia associated with the development of lung adenocarcinoma in mice[J].Eur J Pharmacol,2014,11(743):1-10.

[17] Molfino A,Formiconi A,Rossi FF,et al.Ghrelin:from discovery to cancer cachexia therapy[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2014,17(5):471-476.

[18] 吳國豪.癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制及治療對策[J].外科理論與實(shí)踐,2008,13(5):408-411.

[19] 王 琳.癌癥惡病質(zhì)藥物治療進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2014,2(8):649-683.

[20] 腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會(huì).惡性腫瘤患者的營養(yǎng)治療專家共識CSCO[J].臨床腫瘤學(xué)雜,2012,17(1):59-73.

[21] 周 麗,李 玲.甲地孕酮改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2014,27(4):355-356.

[22] 唐會(huì)清.糖皮質(zhì)激素在腫瘤內(nèi)科臨床應(yīng)用的療效和安全性[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2012,10(16):39-40.

[23] 熊 莉,張燦娟,張曉娟.沙利度胺治療癌癥惡病質(zhì)的實(shí)驗(yàn)研究[J].藥學(xué)與臨床研究,2007,15(5):357-360.

[24] 鄭亞兵,馬勝林,周衛(wèi)民.沙利度胺抗lewis肺癌小鼠癌性惡病質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室研究[J].北京醫(yī)學(xué),2010,32(7):559-561.

[25] Pietra C,Takeda Y,Tazawa ON,et al.Anamorelin HCl(ONO-7643),a novel ghrelin receptor agonist,for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome:preclinical profile[J].Northrup R.J Cachexia Sarcopenia Muscle,2014,Dec:5(4):329-337.

[26] Garcia JM,Boccia RV,Graham CD,et al.Anamorelin for patients with cancer cachexia:an integrated analysis of two phase2,randomised,placebo-controlled,double-blind trials[J].Lancet Oncol,2015,Jan:16(1):108-116.

[27] Zhang H,Garcia JM.Anamorelin hydrochloride for the treatment of cancer-anorexia-cachexia in NSCLC[J].Expert Opin Pharmacother,2015,Jun:16 (8):1245-1253.

[28] 陳思增,趙理想.羅紅霉素治療癌癥惡病質(zhì)的實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤防治研究,2010,37(9):1033-1035.

[29] Trobec K,Palus S,Tschirner A,et al.Rosiglitazone reduces body wasting and improves survival in a rat model of cancer cachexia[J].Nutrition,2014,Sep:30(9):1069-1075.

[30] 趙自然,康維明,于建春.消化道腫瘤患者營養(yǎng)支持治療[J].臨床藥物治療雜志,2013,11(4):9-13.

[31] Lessio M,Alessandra F,Filippo R.Cancer cachexia:foward integrated therapeutic interventions[J].Expert Opin.Biol.Ther,2014,14(10):1379-1381.

[32] De Campos-Ferraz PL,Andrade I,das Neves W,et al.An overview of amines as nutritional supplements to counteract cancer cachexia[J].

[33] Journal of Cachexia,Sarcopenia,Muscle,2014,Jun,5(2):105-110.

[34] Orrevall Y.Nutritional support at the end of life[J].Nutrition,2015,31(4):615-628.

[35] 趙 瑾,李興德,何文志.奧氮平聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療晚期癌癥性厭食癥療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(10):1443-1446.

[36] Elkina Y,Palus S,Tschirner A,et al.Tandospirone reduces wasting and improves cardiac function in experimental cancer cachexia[J].Int J Cardiol,2013,170 (2):160-166.

[37] 黃振步,朱雅嫻,陳光群.二仙六君治療癌癥惡液質(zhì)35例臨床分析[J].江蘇中醫(yī)藥,2011,43(5):37-38.

[38] Yoon SL,Grundmann O,Williams JJ,et al.Novel intervention with acupuncture for anorexia and cachexiain patients with gastrointestinal tract cancers:a feasibility study[J].Oncol Nurs Forum,2015,42 (2):E102-9.

[39] Alves CR,da Cunha TF,da Paix?o NA,et al.Aerobic exercise training as therapy for cardiac and cancer cachexia[J].Life Sci,2015,Mar:1259-14.

[40] Lira FS,Neto JC,Seelaender M.Exercise training as treatment in cancer cachexia[J].Appl Physiol Nutr Metab,2014,Jun:39 (6):679-86.