李文敏 尹 剛 孔玉梅 汪 瓊

我國兒童b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗接種率的meta分析*

李文敏1尹 剛1孔玉梅1汪 瓊2△

目的 綜合評價我國b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗接種率。方法 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed和ScienceDirect，收集發(fā)表年限為2006年至2016年的有關(guān)b型流感嗜血桿菌疫苗接種率的相關(guān)文獻，對符合納入標準的文獻提取數(shù)據(jù)后進行meta分析。結(jié)果 共納入29篇文獻，我國兒童b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗接種率的合并值為55.9%(95%CI=52.3%～59.4%)；東部、中西部地區(qū)兒童Hib疫苗接種率分別為62.9%和48.1%；居住在城市的兒童Hib疫苗接種率為53.9%，農(nóng)村兒童為41.9%；戶籍為本地兒童的Hib疫苗接種率為60%，流動兒童為54.3%；采用非隨機抽樣方法進行統(tǒng)計的接種率高于采用隨機抽樣方法統(tǒng)計的接種率。結(jié)論 我國流感嗜血桿菌(Hib)疫苗接種率偏低，不同地區(qū)間接種率差異較大。

流感嗜血桿菌疫苗 Hib 接種率 meta分析

b型流行性感冒嗜血桿菌(Hib)是兒童鼻咽部常見的共生細菌，兒童感染Hib，主要會引起兒童肺炎和腦膜炎，在尚未開展大規(guī)模Hib疫苗接種的地區(qū)，由Hib感染導(dǎo)致的一系列疾病已經(jīng)成為主要的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球每年至少有300萬嚴重病例發(fā)生，其中約38.6萬例死亡[1]，且發(fā)病率與致死率在發(fā)展中國家較高。目前，WHO統(tǒng)計的194個國家和地區(qū)中，97%已經(jīng)于2013年前將Hib疫苗納入國家免疫[2]，大大降低了Hib感染造成的侵擾性疾病的發(fā)生率。在我國，50%左右的化膿性腦膜炎、30%左右肺炎由感染Hib引起，但根據(jù)國務(wù)院《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》，b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗仍屬于第二類疫苗，尚未納入“國家免疫計劃”，由公民自費、自愿接種。為全面評估近年來我國兒童流感嗜血桿菌(Hib)疫苗的接種情況，本研究系統(tǒng)檢索了已發(fā)表的相關(guān)文獻，采用meta分析估計全國兒童流感嗜血桿菌(Hib)疫苗的接種率，并采用亞組分析評估不同地區(qū)、戶籍情況等之間的差異。

資料與方法

1.文獻檢索

以“二類疫苗”、“Hib”、“b型流感嗜血桿菌疫苗”、“接種”為檢索詞，檢索年限為2006-2016年，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中進行檢索。以“Second Class Vaccine”、“Haemophilus Influenzae type B Vaccine”、“Hib”、“China”為檢索詞在PubMed和ScienceDirect中進行檢索。以萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed為例，檢索式分別為：主題:(二類疫苗)+主題:(Hib)+主題:(b型流感嗜血桿菌疫苗) * 主題:(接種) * Date:2006-2016；((((Second Class Vaccine[Title/Abstract]) OR Hib[Title/Abstract]) OR Haemophilus Influenzae type B Vaccine[Title/Abstract]) AND China[Title/Abstract]) AND(“2006/1/1”[Date-Publication]:“3000”[Date-Publication])。收集發(fā)表年限為2006年至2016年的有關(guān)b型流感嗜血桿菌疫苗接種情況的相關(guān)文獻，最后檢索日期為2016年6月25日。

2.文獻納入和排除標準

(1)納入標準：①文獻包含流感嗜血桿菌(Hib)疫苗的研究；②研究對象為中國大陸兒童，年齡小于等于12歲。

(2)排除標準：①專門針對特殊兒童群體的研究，如流動兒童、托幼兒童等；②針對疫苗接種影響因素、不良反應(yīng)等與接種率無關(guān)的研究；③研究類型為非現(xiàn)況研究；④原始數(shù)據(jù)無法提取或轉(zhuǎn)化；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻，包括中文文獻翻譯后的英文文獻。

3.文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入條件對檢索數(shù)據(jù)庫獲得的文獻進行初篩，包括閱讀文題、摘要、關(guān)鍵詞。然后對初篩后的文獻進行全文閱讀，根據(jù)排除標準進行二次篩選。全程由兩名研究人員分別獨立進行，存在爭議時征求第三名研究人員意見，最后達成一致。數(shù)據(jù)提取過程也由兩名研究人員獨立進行，從最終納入的文獻中摘錄第一作者、研究地點、樣本量、接種率等。按照免疫程序，接種過1針次某疫苗視為接種過該疫苗。遇到接種率未直接給出的情況時，認定接種率的計算方法為：某疫苗接種率(%)=接種過1針次該疫苗人數(shù)/按免疫程序應(yīng)種人數(shù)。根據(jù)我國目前行政區(qū)域劃分情況，判定居住地在鄉(xiāng)鎮(zhèn)地區(qū)為農(nóng)村兒童，并按照戶籍所在地是否在當(dāng)?shù)貐^(qū)分本地與流動兒童。研究地區(qū)劃分按照國家統(tǒng)計局《東西中部和東北地區(qū)劃分方法》[3]進行。

4.文獻質(zhì)量評價

對納入的橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量與研究機構(gòu)(agency for healthcare research and quality,AHRQ)推薦的橫斷面研究質(zhì)量評價標準[4]進行評估。該量表共11個條目，包括研究對象選擇、研究質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)處理等方面，用“是”、“否”和“不知道”回答，11個條目中，每個條目分別以“是”、“否”、“不知道”作答，分別計2分、0分和1分，得分越高表明文獻質(zhì)量越好。質(zhì)量評價由兩名研究人員同時獨立進行，產(chǎn)生歧義時由第三者討論后裁決。

5.數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析

采用Stata11SE和Excel軟件進行數(shù)據(jù)的提取和處理分析，以率及95%CI為統(tǒng)計量，用I2評估各研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選用模型。若P>0.10和I2<50%，可近似認為各研究之間同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型；反之則認為各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析，然后計算合并效應(yīng)值，繪制森林圖，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析和敏感性分析，最后用Begg和Egger法分析發(fā)表偏倚。meta分析計算過程：事件發(fā)生率=n/N；率的標準誤=sqrt[r×(1-r)/N]，其中n為事件發(fā)生數(shù)，N為樣本量。

結(jié) 果

1.基本特征

共檢索到文獻2098篇，其中：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)366篇、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)136篇、萬方數(shù)據(jù)庫1273篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)292篇、PubMed19篇、ScienceDirect12篇。根據(jù)納入排除標準，最終共納入文獻29篇(圖1、表1)，總樣本量733145人，不同研究間樣本量相差較大，介于80～541194人，中位數(shù)1575人。納入的29篇文獻，平均質(zhì)量得分為9.6分，7篇13分，3篇11分，3篇10分，4篇9分，3篇8分，9篇7分。主要失分項為 AHRQ橫斷面研究質(zhì)量評價標準中的第6項：未報道為保證質(zhì)量而進行的評估，例如對接種率的再檢測；第9項：未解釋分析中如何處理缺失數(shù)據(jù)等。

圖1 文獻檢索納入流程圖

2.合并效應(yīng)值和森林圖

對納入的29篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間存在較大異質(zhì)性(χ2=13186.99，P<0.10，I2=99.8%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。合并效應(yīng)值結(jié)果顯示，我國兒童b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗接種率為55.9%(95%CI=52.3%～59.4%)。各文獻的Hib疫苗接種率及其95%置信區(qū)間見圖2。

表1 納入文獻基本情況表

3.亞組分析

對東中西部不同地區(qū)、城市與農(nóng)村，本地與流動以及是否采用隨機抽樣作為分組因素進行亞組分析，如表2所示，各亞組均存在較高的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。其中東部地區(qū)兒童Hib疫苗接種率最高，達到62.9%(95%CI=58.8%～67.0%)，高于中西部地區(qū)48.1%(95%CI=40.5%～55.6%)；居住在城市的兒童Hib疫苗接種率為53.9%(95%CI=41.5%～66.3%)，高于農(nóng)村兒童41.9%(95%CI=33.7%～50.1%)；戶籍為本地兒童的Hib疫苗接種率為60%(95%CI=50.5%～69.5%)，高于流動兒童54.3%(95%CI=49.5%～59.1%)；抽樣方法對合并接種率有顯著影響，采用隨機抽樣方法的接種率51.2%(95%CI=46.6%～55.8%)明顯低于采用非隨機抽樣方法進行統(tǒng)計的接種率61.3%(95%CI=56.5%～66.1%)。

表2 不同亞組兒童Hib疫苗接種率情況表

4.敏感性分析

對文獻選用固定效應(yīng)模型進行meta分析，得出合并的接種率為63.2%(95%CI=63.1%～63.3%)，高于選用隨機效應(yīng)模型的合并接種率；將文獻質(zhì)量較低的9篇得分為7分的文獻剔除，計算合并效應(yīng)值，得出合并接種率降至52.6%(95%CI=47.7%～57.6%)，與剔除前相比下降3.3個百分點，結(jié)果顯示對初始合并率的結(jié)果影響較小。

5.發(fā)表偏移分析

用29篇納入文獻繪制漏斗圖，從圖3的分布來看，29篇研究的散點分布較分散，大部分研究處于“倒漏斗”的上部，基底部研究較少且左右大致對稱，提示發(fā)表偏倚不明顯。Begg法檢測結(jié)果顯示，Pr>|z|指標為0.420，代表本研究不存在明顯偏倚；Egger法檢驗表中Bias一行中顯示P>|t|指標為0.069，說明本研究納入文獻發(fā)表偏倚無統(tǒng)計學(xué)意義，圖4為Egger檢驗圖。

圖3 我國兒童流感嗜血桿菌疫苗接種率的漏斗圖

圖4 Egger檢驗圖

討 論

b型流感嗜血桿菌疫苗是預(yù)防流感及其并發(fā)癥最經(jīng)濟、最有效的保護手段，可顯著降低受種者罹患流感及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，同時還可以減少患流感后傳染給他人的風(fēng)險。本次meta分析結(jié)果顯示，納入29篇文獻的總合并接種率為55.9%(95%CI=52.3%～59.4%)，高于袁平等人[34]推算的2013年Hib疫苗全國接種率43.77%。相比于美國、加拿大、英國、德國等發(fā)達國家將Hib疫苗納入國家計劃免疫，我國Hib疫苗接種率明顯偏低。

亞組分析結(jié)果顯示，不同地區(qū)之間Hib疫苗接種率差異較大，東部地區(qū)Hib疫苗接種率(62.9%)明顯高于中西部地區(qū)(48.1%)，提示地域經(jīng)濟因素與Hib疫苗接種率間有較強相關(guān)性?？赡苡捎诘貐^(qū)經(jīng)濟發(fā)展情況不同，導(dǎo)致東部地區(qū)Hib疫苗接種率高于中西部。因此需要在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)加大對Hib疫苗的宣傳，提高Hib疫苗接種率；城市兒童Hib疫苗接種率(53.9%)高于農(nóng)村兒童(41.9%)，考慮可能是由于農(nóng)村地區(qū)Hib疫苗推廣力度、提供能力不足以及家長文化程度較低、認知差異等原因，導(dǎo)致了接種率偏低；本地戶籍兒童的Hib疫苗接種率(60%)，高于流動兒童(54.3%)，提示應(yīng)加大對流動戶籍家庭的免疫宣傳力度。根據(jù)常捷等人[35]的研究，家長很大程度上是其子女二類疫苗接種情況的決策者，健康行為好、對自身健康風(fēng)險采取規(guī)避態(tài)度的家長更有可能為其子女接種更多的疫苗以預(yù)防潛在的健康風(fēng)險。因此宣傳對象可以從兒童家長入手，積極鼓勵兒童家長接種Hib疫苗，以降低由于兒童Hib感染引起的一系列疾病的發(fā)生率；采用隨機抽樣方法的接種率(51.2%)明顯低于采用非隨機抽樣方法進行統(tǒng)計的接種率(61.3%)，提示相關(guān)研究應(yīng)當(dāng)盡量采用隨機抽樣。

截至2014年底，Hib疫苗已在192個國家推行，Hib三劑疫苗的全球覆蓋率估計為56%。在美洲區(qū)，估計覆蓋率達到90%，而在西太平洋區(qū)和東南亞區(qū)僅分別達到21%和30%，各地區(qū)之間差異很大[36]。在未免疫人群中，Hib是1歲以內(nèi)兒童非流行性細菌性腦膜炎的主要病因，即使及時給予足量的抗生素治療，3%～20%的患者仍有可能死亡[37]。2016年3月“山東疫苗事件”發(fā)生后，WTO建議中國政府把b型流感嗜血桿菌疫苗(Hib)、輪狀病毒疫苗、滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗(IPV)、流感疫苗以及肺炎球菌疫苗這五種二類疫苗納入一類疫苗[38]。由于Hib疫苗尚未納入“國家免疫計劃”，需要自費選擇接種，導(dǎo)致未能達到滿意的免疫效果。因此，建議國家盡快將Hib疫苗納入“國家免疫計劃”，有條件的省市可在國家全面納入之前先行試點。

本次分析參照meta分析方法學(xué)質(zhì)量量表AMSTAR進行，嚴格進行文獻的納入及排除，同時根據(jù)文獻間的異質(zhì)性結(jié)果進行了亞組分析和敏感性分析，發(fā)表偏倚分析顯示得出的結(jié)論較為可靠。本研究的不足之處在于，納入的文獻結(jié)果較為分散，受限于率的meta分析特點，異質(zhì)性較高，且某些亞組分析所包含的文獻數(shù)量較少；納入文獻的東部地區(qū)研究較多，高于中西部地區(qū)，對meta分析結(jié)果有一定影響；并未收集到未發(fā)表的文獻或數(shù)據(jù)，還存在一定的發(fā)表偏倚。

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(責(zé)任編輯：張 悅)

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.71203058)

1.湖北大學(xué)政法與公共管理學(xué)院(430062)

2.湖北省十堰市武當(dāng)山特區(qū)醫(yī)院

△ 通信作者：汪瓊，Email:85098747@qq.com