劉玲玲 林 芳 韓耀風(fēng) 安漢祥 方 亞△

不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其時(shí)間分布規(guī)律*

劉玲玲1,2林 芳1,2韓耀風(fēng)1,2安漢祥3△方 亞1,2△

目的 探討不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其時(shí)間分布規(guī)律。方法 收集345名2004年1月1日-2012年12月31日于廈門市某三甲醫(yī)院手術(shù)治療的女性乳腺癌患者資料，根據(jù)免疫組化結(jié)果將乳腺癌分成Luminal A、Luminal B、BCL和Her-2/neu 4種分子分型，隨訪其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，末次隨訪時(shí)間為2014年9月30日。用壽命表法估計(jì)不同分子分型乳腺癌患者未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，進(jìn)一步地，采用Cox回歸分析其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素。結(jié)果 術(shù)后總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為36.5%，Her-2/neu、Luminal B、Luminal A和BCL型患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率依次為47.89%、35.26%、32.10%和29.73%。單因素和多因素結(jié)果均表明，分子分型影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(P<0.05)，Her-2/neu型患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高，是Luminal A的2.27倍(P<0.05)。BCL型的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈三峰分布，其余均為雙峰型；Her-2/neu和BCL型首次高峰出現(xiàn)在術(shù)后第1年，Luminal A和Luminal B型則為第2年；4種分型的另一高峰為術(shù)后第5年；BCL型在術(shù)后第3年還出現(xiàn)一次小高峰。結(jié)論 分子分型對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測價(jià)值，且不同分子分型患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不同，其時(shí)間分布呈一定規(guī)律性。

乳腺癌 分子分型 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 風(fēng)險(xiǎn) 時(shí)間分布

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，已成為全球惡性腫瘤的第五位死因[1]，發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居首位[2]，每10萬人中有35～45人患乳腺癌[3]。目前該病治療以手術(shù)為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，嚴(yán)重威脅患者健康，有數(shù)據(jù)表明，我國女性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)5%～30%[4]，且大多發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)[5]。研究證明乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與組織學(xué)類型和病理分期相關(guān)，但臨床研究發(fā)現(xiàn)即使組織學(xué)類型和病理分期相同的患者，其預(yù)后也有較大的差異[6]。分子分型是隨著現(xiàn)代生物學(xué)治療理念發(fā)展起來的生物學(xué)分型，能較好反映腫瘤的生物學(xué)行為，2011年St Gallen國際乳腺癌會(huì)議提出乳腺癌的分子分型與其預(yù)后相關(guān)，但國內(nèi)尚缺乏不同分子分型乳腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其時(shí)間分布研究。因此本文通過收集廈門市某三甲醫(yī)院乳腺癌手術(shù)患者信息，了解不同分子分型乳腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及時(shí)間分布規(guī)律，分析分子分型對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響，為制定個(gè)體化干預(yù)方案提供依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

本研究資料來源于2004年1月1日-2012年12月31日在廈門市某三甲醫(yī)院接受手術(shù)治療的女性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)確診；原發(fā)病灶已進(jìn)行乳腺癌根治術(shù)、改良根治術(shù)、保乳術(shù)等；信息完整，可以進(jìn)行術(shù)后隨訪。排除初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

2.收集方法

由2名調(diào)查員摘錄所有符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者病案信息，并相互核查。摘錄內(nèi)容有患者基本信息、疾病情況、治療情況、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況等。其中基本信息包括首診年齡、乳腺癌家族史、首診時(shí)是否絕經(jīng)等；疾病情況包括腫瘤原發(fā)灶分期(T分期)、腫瘤直徑、N分期、雌激素受體(ER)表達(dá)、孕激素受體(PR)表達(dá)、表皮生長因子受體2(HER-2)表達(dá)等；治療情況包括手術(shù)方式、術(shù)后是否化療、術(shù)后是否放療等；術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況包括是否發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間等。依據(jù)Goldhirsch A[7]等分類標(biāo)準(zhǔn)，按免疫組化結(jié)果(ER、PR和HER-2的表達(dá))將乳腺癌分為4種分子類型：Luminal A型、Luminal B型、Her-2/neu型和BCL型(表1)。

表1 乳腺癌分子分型分類依據(jù)

3.隨訪

通過復(fù)診或電話等方式對納入對象進(jìn)行隨訪，包括術(shù)后是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及其發(fā)生時(shí)間、診斷方式等；以患者手術(shù)之日為隨訪起點(diǎn)，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為隨訪終點(diǎn)，以失訪、死亡及隨訪結(jié)束時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為截尾數(shù)據(jù)；末次隨訪日期為2014年9月30日。

4.統(tǒng)計(jì)分析

用壽命表法估計(jì)未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，根據(jù)文獻(xiàn)[8-9]選定N分期、T分期、腫瘤家族史、絕經(jīng)、首診年齡、手術(shù)方式、術(shù)后化療和術(shù)后放療等混雜因素后，用Cox回歸模型探索分子分型對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響；用Excel 2010錄入和整理數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 20.0軟件中完成，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05。

結(jié) 果

1.患者基本情況

共收集345例乳腺癌患者信息，以Luminal B型居多，占45.21%，其次是Luminal A型(23.48%)和Her-2/neu型(20.58%)，BCL型最少(10.72%)；患者平均首診年齡為47.92(21～85)歲，腫瘤直徑小于5cm患者占多數(shù)(87.0%)，T分期集中在T2期(49.3%)和T1期(31.6%)；中位隨訪時(shí)間為52.8(1～137)月；79.7%患者采用改良根治術(shù)，91.3%患者進(jìn)行術(shù)后化療，僅42.6%患者采用術(shù)后放療；126例患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為36.5%，Her-2/neu型、Luminal B型、Luminal A型和BCL型的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率依次為47.89%、35.26%、32.10%和29.73%。不同分子分型患者在腫瘤直徑、T分期等特征分布上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 不同分子分型乳腺癌術(shù)后患者的基本情況n(%)

2.乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素

log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，分子分型對患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有影響(P<0.05)，詳見表3。在控制混雜因素后，不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有差異(P<0.05)，其中Her-2/neu型患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高，是Luminal A的2.27倍(P<0.05)。此外，Cox回歸結(jié)果還顯示N分期、T分期、首診年齡和術(shù)后放療是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，詳見表4。

表3 不同分子分型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的log-rank檢驗(yàn)結(jié)果

表4 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox回歸結(jié)果

3.術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布曲線

(1)總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布曲線。乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈雙峰分布，分別出現(xiàn)在術(shù)后第2年和第5年，且前者峰值(0.88%)高于后者(0.79%)，詳見圖1。

圖1 乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布

(2)不同分子分型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布曲線。圖2顯示，Luminal A、Luminal B和Her-2/neu型患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈雙峰分布，而BCL型出現(xiàn)3個(gè)峰值。Luminal A和Luminal B型的首次高峰出現(xiàn)在術(shù)后第2年，而Her-2/neu和BCL型則提早發(fā)生在術(shù)后第1年，Her-2/neu、Luminal B、BCL和Luminal A型的峰值依次為1.31%、1.19%、0.91%和0.56%。4種分型的另一復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高峰集中在術(shù)后第5年，峰值分別為1.16%、0.96%、0.69%和0.65%。且BCL型在術(shù)后第3年還出現(xiàn)了一個(gè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移小高峰，峰值介于首次高峰和第三次高峰之間，為0.70%。

圖2 不同分子分型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布

討 論

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，目前有多種危險(xiǎn)評估方案，如美國國立衛(wèi)生研究院標(biāo)準(zhǔn)、Notingham預(yù)后指數(shù)、Adjuvant Online、St Gallen標(biāo)準(zhǔn)等，皆是通過年齡、腫瘤分期、組織學(xué)分類和分級、脈管浸潤、ER、PR及Her-2等臨床和病理參數(shù)進(jìn)行預(yù)測，然而研究[10]表明，解剖學(xué)分期和組織學(xué)分類已不能滿足臨床診治需求。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，由多種標(biāo)記物組合產(chǎn)生的分子分型[11]，能精確反映患者腫瘤生物學(xué)特征，利于判斷預(yù)后和選擇個(gè)性化治療方案[10]。本研究從臨床角度印證了分子分型對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值。首先Her-2/neu型、Luminal B型、Luminal A型和BCL型的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率不同，各為47.89%、35.26%、32.10%和29.73%；其次是未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間不同，Luminal A型最長，Luminal B型和BCL型次之，Her-2/neu型最短；再次，在控制N分期、T分期、首診年齡、腫瘤家族史、絕經(jīng)、術(shù)后放療和術(shù)后化療等因素作用后，各分子分型的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有差異，Her-2/neu型、BCL型、Luminal B型和Luminal A型的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)各為2.27、1.51、1.28和1。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)分子分型與乳腺癌手術(shù)預(yù)后有關(guān)，如耿其榮等[12]認(rèn)為，由于腫瘤分化較Luminal A型和Luminal B型差，Her-2/neu型和BCL型患者的預(yù)后更為不良；Mi-Jung Kim等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)4種分子分型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)由高到低的順序?yàn)镠er-2/neu、BCL、Luminal B和Luminal A型。

本研究結(jié)果顯示乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈雙峰分布，首次高峰出現(xiàn)在術(shù)后第2年，第二次高峰在術(shù)后第5年，前者峰值略高于后者，這與Demicheli[14]和韓耀風(fēng)[4]等結(jié)論一致。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的雙峰分布由Demicheli等[14]于1996年首次提出，其在進(jìn)一步研究中揭示乳腺癌復(fù)發(fā)模式本質(zhì)上是多峰分布，并建立了用以解釋復(fù)發(fā)產(chǎn)生原因的腫瘤休眠細(xì)胞假說[15]，即在乳腺癌臨床前期，腫瘤細(xì)胞或無血管的微小轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)，而手術(shù)切除原發(fā)灶、炎癥反應(yīng)等因素會(huì)導(dǎo)致休眠的細(xì)胞復(fù)蘇、增殖形成轉(zhuǎn)移灶，但國內(nèi)尚無關(guān)于不同分子分型患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布規(guī)律的報(bào)道。

本研究結(jié)果提示不同分子分型的乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)一定規(guī)律性和差異性。從波峰數(shù)量來看，與總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相似，Luminal A型、Luminal B型和Her-2/neu型呈雙峰分布，但BCL型呈三峰分布，提示BCL型的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能存在不同的機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。從峰值來看，總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)曲線的兩次峰值各為0.88%和0.79%，首次峰值略低于韓耀風(fēng)[5]等研究(約為1.2%)。原因可能是本研究的腫瘤直徑≤5cm的患者較多(87.0%)，有報(bào)道[5]顯示腫瘤直徑≤5cm患者的首次復(fù)發(fā)峰值(約為0.9%)明顯低于>5cm患者(約為3.0%)。與總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)曲線相比，Her-2/neu、BCL和Luminal B型的首次峰值較高，而Luminal A型較低；Her-2/neu和BCL型第5年的峰值較高，而Luminal A和Luminal B型較低。從出現(xiàn)高峰時(shí)間來看，Luminal A和Luminal B型的首次高峰為術(shù)后第2年，但Her-2/neu和BCL型提前至術(shù)后第1年，4種分型的另一復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高峰皆集中在術(shù)后第5年，且BCL型在術(shù)后第3年還有一次小高峰?，F(xiàn)有研究[5,16-17]普遍認(rèn)為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移第一次高峰為術(shù)后第2年，但本研究發(fā)現(xiàn)Her-2/neu型和BCL型的首次高峰比Luminal A型和Luminal B型提早1年。首次高峰提早的原因可能與ER表達(dá)狀態(tài)不同而引起的休眠期長短有關(guān)，國外研究表明ER陰性患者的休眠期較ER陽性患者短，前者首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高峰發(fā)生在術(shù)后第1年，后者則于第2年才達(dá)到峰值[17]，而Her-2/neu和BCL型患者ER表達(dá)為陰性，而Luminal A和Luminal B型的ER表達(dá)為陽性。

綜上所述，分子分型對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測價(jià)值，Her-2/neu型和BCL型患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高；不同分子分型的乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)一定規(guī)律性，術(shù)后關(guān)注重點(diǎn)第1年為Her-2/neu和BCL型，第2年為Luminal A和Luminal B型，第3年為BCL型，第5年4種分子分型均需關(guān)注。建議臨床醫(yī)生根據(jù)分子分型制定個(gè)體化術(shù)后干預(yù)方案，加強(qiáng)隨訪，降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

The Time-distribution of Breast Cancer Recurrence after Surgery in Different Molecular Subtypes

Liu Lingling,Lin Fang,Han Yaofeng,et al

(SchoolofPublicHealth,XiamenUniversity(361102),Xiamen)

Objective To evaluate the risk and probe time-distribution of breast cancer recurrence in difference molecular subtypes.Methods A total of 345 breast cancer women who accepted surgery at a hospital in Xiamen between January 2004 and December 2012 were classified by immunohistochemical assays into four molecular subtypes as follows:Luminal A、Luminal B、BCL and Her-2/neu.All patients were followed up until September 30.Data on recurrence or metastasis were collected.Life table analysis was used to calculate disease-free survival rates and recurrence or metastasis risk.The survival rates among different molecular subtypes were compared by log-rank test.Furthermore,Cox proportional hazard regression model was used to determine prognostic factors.Results The total rate of recurrence or metastasis was 36.5%,Her-2/neu、Luminal B、Luminal A and BCL were 47.89%、35.26%、32.10% and 29.73%.Univariate and multivariate analysis results showed that significant differences in recurrence or metastasis were found among four molecular subtypes(P<0.05),Her-2/neu was more likely to occur recurrence or metastasis,which risk was 2.27 than Luminal A(P<0.05).There were three peaks in recurrence and metastasis curve of BCL,while others were two peaks;Her-2/neu appeared fist peak at first year after surgery,Luminal A and Luminal B at second year;There was a peak occurred at fifth year of all subtypes;BCL appeared a peak at third year.Conclusion Molecular subtypes of breast cancer was an important prognostic factor.Recurrence or metastasis rate vas varied with molecular subtype,and took on some characteristics.Patients with Her-2/neu or BCL were in higher relapse risk than others,whose recurrence and metastasis were occurred earlier.Clinicians should develop individualized intervention plans according to molecular subtypes in order to reduce recurrence.

Breast cancer;Molecular subtype;Recurrence or metastasis;Risk；Time distribution

廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目(3502Z20143006)

1.廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(361102)

2.衛(wèi)生技術(shù)評估福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科

△通信作者：方亞，E-mail：fangya@xmu.edu.cn；安漢祥anhanxiang@yahoo.com