田玉旺 魏建國 許春偉 張立英

肝母細(xì)胞瘤5例臨床病理分析合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

田玉旺 魏建國 許春偉 張立英

目的 探討兒童肝母細(xì)胞瘤的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及診斷要點(diǎn)。方法 對5例兒童肝母細(xì)胞瘤病例進(jìn)行臨床資料、病理形態(tài)學(xué)及免疫組化觀察，并結(jié)合文獻(xiàn)對其診斷及鑒別診斷進(jìn)行探討。結(jié)果 患兒均為男性，年齡3個(gè)月～5歲，病理分型2例胎兒型，3例混合型，免疫組化結(jié)果：AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1)和Ki-67增殖指數(shù)5%～50%。結(jié)論 肝母細(xì)胞瘤發(fā)病率低，但根據(jù)其常見的發(fā)病部位及特征性的組織形態(tài)，結(jié)合免疫組織化學(xué)方法，有助于其診斷及鑒別診斷。

肝母細(xì)胞瘤；診斷；鑒別診斷；免疫組化

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:245～248)

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma)起源于上皮組織，是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，好發(fā)于3歲以下兒童，男性多于女性[1-2]。為進(jìn)一步提高本病的診斷水平，本文收集5例肝母細(xì)胞瘤病例，探討該腫瘤的病理特征，并結(jié)合文獻(xiàn)討論其診斷和鑒別診斷，以加強(qiáng)并提高對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

例1，男性，3個(gè)月。入院1周前哭鬧家長安撫時(shí)發(fā)現(xiàn)其腹部可觸及一腫物，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟占位，考慮肝母細(xì)胞瘤可能，為求進(jìn)一步治療收入兒童外科重癥監(jiān)護(hù)?？?，入院查體腹膨隆，可見腹壁靜脈擴(kuò)張，右肋緣下可觸及一腫物，大小約8.0 cm×10.0 cm，質(zhì)較硬，無明顯壓痛，無活動性，檢查腹部CT：肝巨大占位，肝母細(xì)胞瘤可能：肝右葉血管瘤表現(xiàn)；肝大；雙腎貼近，不排除馬蹄腎。入院后第6天在全身麻醉下行肝臟占位切除術(shù)，術(shù)后第3天精神反應(yīng)差，血?dú)鈾z查提示二氧化碳潴留，立即給予呼吸機(jī)輔助呼吸，可見呼吸稍費(fèi)力，經(jīng)皮血氧飽和度維持在100%；術(shù)后腹脹逐步加重；導(dǎo)致呼吸、循環(huán)衰竭，家長擔(dān)心預(yù)后不良，放棄治療。

例2，男性，4歲，因腹部腫物：肝母細(xì)胞瘤入院。7個(gè)月前因腹脹至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行超聲、CT等檢查，發(fā)現(xiàn)腹部腫物，肝右葉占位性病變，行骨髓穿刺等檢查，診斷為肝母細(xì)胞瘤，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行順鉑，環(huán)磷酰胺等化療后腹部腫物較前縮小，3個(gè)月前心臟彩超發(fā)現(xiàn)下腔靜脈與右心房移行處實(shí)質(zhì)性略強(qiáng)回聲團(tuán)塊，為進(jìn)一步治療就診于我院，門診擬腹部腫物收入院，入院后第9天在全身麻醉下行肝右葉肝母細(xì)胞瘤切除術(shù)+膽囊切除術(shù)+下腔靜脈瘤栓取出術(shù)+右肺下葉腫物切除術(shù)，手術(shù)過程順利，切除組織送病理檢查，術(shù)后隨訪15個(gè)月，患兒一般狀況良好，未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并定期體檢復(fù)查。

例3，男性，3歲，因反復(fù)腹脹、腹痛，發(fā)現(xiàn)腹部腫物3個(gè)月余入院。3個(gè)月前反復(fù)腹脹、腹痛，外院腫瘤標(biāo)志物AFP 為42312.00 ng/ml；心臟彩超：各房室內(nèi)徑正常，右房內(nèi)瘤栓形成。入院查體未見異常，兒童普外科及兒童心內(nèi)科醫(yī)師會診，入院后第3天在全身麻醉下行肝母細(xì)胞瘤切除術(shù)+體外循環(huán)下右房內(nèi)瘤栓切除術(shù)，手術(shù)過程順利，切除組織送病理檢查，術(shù)后患兒回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)化療，隨訪20個(gè)月，患兒一般狀況良好，未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并定期體檢復(fù)查。

例4，男性，2歲9個(gè)月。因發(fā)現(xiàn)肝臟腫物并化療3個(gè)月，要求手術(shù)治療入院。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT檢查提示：肝臟增大，于肝右后葉可見一大小11.5 cm×11.7 cm巨大實(shí)質(zhì)性腫物，實(shí)質(zhì)回聲較強(qiáng)，內(nèi)部回聲不均，中心部可見液化壞死，范圍2.0 cm×2.0 cm，提示肝母細(xì)胞瘤，AFP明顯增高。首都兒研所CT檢查示：瘤栓侵及右心房。入院查體：右腹部膨隆，局部稍隆起，右側(cè)肋緣下可觸及一包塊，大小約3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，表面凹凸不平。入院后第5天在全身麻醉下行右肝葉切除術(shù)+下腔靜脈取栓術(shù)，手術(shù)過程順利，切除組織送病理檢查，術(shù)后患兒回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)化療，隨訪2個(gè)月，患兒一般狀況良好，未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并定期體檢復(fù)查。

例5，男性，5歲，因超聲檢查發(fā)現(xiàn)右肝葉腫物3天入院。3天前突然腹痛不適，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲發(fā)現(xiàn)右肝腫物。未做任何處理，1天前至北京兒童醫(yī)院行超聲檢查示：肝右后葉腫瘤，考慮血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤或肝癌。為求進(jìn)一步治療就診于我院，以右肝占位病變收入腫瘤科。入院查體未見異常，腫瘤標(biāo)志物檢測AFP 為1 210 ng/ml，CT檢查示：肝右葉占位，惡性病變，考慮肝母細(xì)胞瘤，不除外肝細(xì)胞癌，初步診斷：肝右葉腫物待查。入院后第5天在全身麻醉下行右肝葉切除術(shù)，手術(shù)過程順利，切除組織送病理檢查，術(shù)后隨訪14個(gè)月，患兒因“肝母細(xì)胞瘤術(shù)后14個(gè)月，AFP升高3天”再次入院。入院查體未見異常，AFP為 1 100 ng/ml，CT檢查：“肝母細(xì)胞瘤術(shù)后“，肝右葉缺如，肝左葉代償增大，肝后下見類圓形低密度影，邊緣不規(guī)則。建議至首都兒科研究所繼續(xù)治療。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision 法。所用一抗AFP,Hepatocyte,Gplycian-3,CK7,p53,CD34,CEA,CD61,CD10,CD99,EMA,Vimentin,S-100,AE1/AE3,EGFR,Her-2,VEGF,ERCC1,TS及EnVision試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

例1(肝臟腫物)灰粉色結(jié)節(jié)狀組織一塊，大小12.0 cm×8.0 cm×6.0 cm，切面局部可見水腫及多枚結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑2.0～5.0 cm。(肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶)灰褐色不整形組織一塊，大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；切面實(shí)性，灰粉色，質(zhì)中。(肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶)灰褐色不整形組織一塊，大小0.2 cm×0.1 cm×0.1 cm。例2(右腹膜后腫物及右腎臟)灰白色灰粉色灰黃色結(jié)節(jié)狀碎組織一堆，大小15.0 cm×12.0 cm×6.5 cm；似有部分包膜；切面實(shí)性，質(zhì)脆，灰白色灰褐色，可見壞死區(qū)，全切腎臟一個(gè)，腎臟大小12.0 cm×7.0 cm×4.5 cm；脂肪囊易剝離，切面灰褐色灰黃色。例3(肝右葉)灰白色結(jié)節(jié)狀組織一塊，大小9.0 cm×7.0 cm×5.0 cm；切面實(shí)性，灰白灰褐色，分葉狀，質(zhì)中。(下腔靜脈壁轉(zhuǎn)移腫物)灰褐色不整形組織一塊，大小2.5 cm×1.5 cm×1.0 cm；切面實(shí)性，灰白色，質(zhì)韌。(右肺下葉轉(zhuǎn)移腫物)灰白灰褐色結(jié)節(jié)狀組織一塊，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm；切面灰白色，可見一界限清楚的結(jié)節(jié)，大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；例4(肝腫瘤)灰白灰褐色部分肝組織二塊，大小分別為10.0 cm×5.5 cm×5.5 cm及4.5 cm×4.0 cm×2.0 cm；切面實(shí)性，灰白灰黃色，質(zhì)中。例5(肝右葉及其腫物)灰褐色肝葉組織一塊，大小11.5 cm×10.0 cm×7.5 cm；切面可見肝內(nèi)不規(guī)則灰白色區(qū)域，灰白色區(qū)域大小6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm；切面質(zhì)硬，灰白色區(qū)域緊貼肝臟被膜。(下腔靜脈瘤栓)灰白色不整形組織兩塊，大小2.5 cm×1.0 cm×1.0 cm及1.8 cm×1.0 cm×0.5 cm；切面灰白色，部分質(zhì)硬。

2.2 鏡檢

例1：肝單純胎兒型上皮肝母細(xì)胞瘤伴肝內(nèi)造血；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶1、2肝組織內(nèi)可見腫瘤累及；例2：肝母細(xì)胞瘤(胎兒型)，腫瘤組織局部靠近切緣；例3：肝母細(xì)胞瘤(混合上皮和間葉型)伴大片壞死；下腔靜脈壁轉(zhuǎn)移腫物、右肺下葉轉(zhuǎn)移腫物可見腫瘤組織浸潤累及；例4：肝母細(xì)胞瘤，混合性上皮和間葉型，以胚胎型和胎兒型上皮成分為主，局部可見骨樣組織及纖維組織，大部分腫瘤退變壞死，散在鈣化，腫瘤緊貼被膜，切緣未見腫瘤成分；脈管內(nèi)可見瘤栓；例5：肝母細(xì)胞瘤(混合性上皮和間葉型)，其中可見胚胎型上皮、不成熟的纖維組織、骨樣和軟骨樣成分，部分區(qū)域有退變、壞死、出血、黏液變性和鈣化；局部見由上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞構(gòu)成的肉芽腫，肉芽腫中央有干酪樣壞死，似結(jié)核樣改變；切緣未見腫瘤性病變；另下腔靜脈瘤栓為肝母細(xì)胞瘤，以幼稚的間葉成分(骨樣和軟骨樣)為主。5例均符合肝母細(xì)胞瘤。

2.3 免疫組化結(jié)果

免疫組化染色結(jié)果顯示：AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1)和Ki-67增殖指數(shù)5%～50%，見表1。

表1 5例肝母細(xì)胞瘤的免疫組化特點(diǎn)

3 討論

3.1 概述和流行病學(xué)特點(diǎn)

肝母細(xì)胞瘤是1種起源于肝細(xì)胞前體細(xì)胞的胚胎性腫瘤，其鏡下形態(tài)囊括了肝臟發(fā)育各個(gè)階段的組織學(xué)形態(tài)[1]。倘瘤組織內(nèi)只含有胚胎性或(和)胎兒性肝細(xì)胞成分，而不含有間葉性組織成分時(shí)，則稱為上皮性肝母細(xì)胞瘤(單純性肝母細(xì)胞瘤)；如同時(shí)含有上皮性和間葉性組織成分時(shí)，則稱為混合性肝母細(xì)胞瘤。肝母細(xì)胞瘤作為最常見的兒童惡性腫瘤，患兒男性多于女性，發(fā)病比例1.2～3.6∶1[2]，在5歲以下兒童惡性腫瘤中所占比例為1.5%，在15歲以下兒童肝臟惡性腫瘤中占比例為65%，在肝原發(fā)性腫瘤中所占比例約為0.3%[3]。其中90%肝母細(xì)胞瘤發(fā)生于5歲以下患兒，68%發(fā)生于2歲以下，4%發(fā)生于剛出生的嬰兒[4]。本組5例患兒，均為男性，年齡3～5個(gè)月不等。與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合。

3.2 臨床表現(xiàn)

肝母細(xì)胞瘤1/3的病例伴有其它先天性疾病。臨床表現(xiàn)為腹部腫塊，生長遲緩，體重減輕。有時(shí)亦可有惡心嘔吐，腹瀉及黃疸。如腫瘤分泌HCG，患兒可有性早熟征象。血清AFP水平升高，因而可作為腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的檢測指標(biāo)[5-6]。X線檢查，有時(shí)可見腫塊內(nèi)有鈣化灶，臨床診斷可誤診為原因不明的肝腫大、腎惡性腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病等[7-8]。本組5例與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合。

3.3 病理組織學(xué)特點(diǎn)、免疫組化特點(diǎn)

3.3.1 組織學(xué)特點(diǎn) ①大體觀：腫瘤結(jié)節(jié)可為單發(fā)性或?yàn)槎喟l(fā)性。單發(fā)性而局限于肝右葉內(nèi)者占絕大多數(shù)，單發(fā)性而累及左、右肝葉者占少數(shù)，只局限于肝左葉內(nèi)者更為少數(shù)。約1/6的病例的腫瘤為多發(fā)性，瘤結(jié)節(jié)可遍布全肝。肝重可較相當(dāng)年齡的正常肝重增加數(shù)倍?；旌闲愿文讣?xì)胞瘤的肝切面上，瘤結(jié)節(jié)通常呈分葉狀，淡黃色，可見出血壞死灶。有時(shí)可見到鈣化灶。瘤結(jié)節(jié)可具有不完整的包膜。上皮性腫塊也多呈結(jié)節(jié)狀。②鏡下觀：上皮性肝母細(xì)胞瘤往往可具有不完整的假包膜，瘤結(jié)節(jié)常被纖維組織分割成多個(gè)小葉。纖維性間隔內(nèi)含有血管，還可有少數(shù)小膽管。瘤細(xì)胞很像出生前胎兒肝細(xì)胞(胎兒型，fetal-type)的形態(tài)，排列成兩個(gè)細(xì)胞厚的不規(guī)則形肝板(肝細(xì)胞索)，肝索之間可見毛細(xì)血管。瘤細(xì)胞遠(yuǎn)小于正常肝細(xì)胞，多邊形，境界清楚，比較一致。胞漿較窄少呈嗜酸性顆粒狀，有時(shí)呈空泡狀。核圓形較一致，有1個(gè)核仁，可見少數(shù)核分裂像。此型瘤組織內(nèi)常出現(xiàn)髓外造血灶，是此型瘤組織的特點(diǎn)之一。上皮型肝母細(xì)胞瘤的另一類型為胚胎型(embryonal type)。此型瘤細(xì)胞較之胎兒型者遠(yuǎn)為未分化，象胚胎發(fā)育早期的肝細(xì)胞。瘤細(xì)胞小而濃染，核圓形或卵圓形，核仁明顯，核分裂像較多，有排列成梁索傾向。胞漿很少，境界大多模糊，分化越低胞漿越少，甚至宛如裸核。胎兒型瘤組織內(nèi)往往可出現(xiàn)胚胎型瘤組織區(qū)域，偶見有上皮性肝母細(xì)胞瘤完全由胚胎型肝臟細(xì)胞構(gòu)成的病例[9]。混合型肝母細(xì)胞瘤組織，既含有來自內(nèi)胚層的上皮細(xì)胞性成分，又含有來自中胚層的組織成分。上皮細(xì)胞性組織內(nèi)，長含有上述的胎兒型及胚胎型肝臟細(xì)胞，兩型細(xì)胞往往混雜交錯(cuò)在一起。來自中胚層的組織成分可表現(xiàn)為原始性間葉組織，由未分化短梭形間葉細(xì)胞緊密排列而成。核長圓形濃染，胞漿很少。嗜銀染色顯示僅有稀少的嗜銀細(xì)纖維。除這些未分化的間葉組織外，尚可見分化好的膠原纖維。在未分化間葉組織區(qū)域，或結(jié)締組織性間隔近旁，常出現(xiàn)類骨組織區(qū)域，并可出現(xiàn)鈣化。類骨組織區(qū)域的多少，依病例而差別較大，即使在同一例瘤組織的不同區(qū)域，也很不相同?；旌闲愿文讣?xì)胞瘤細(xì)胞，可侵入小血管，形成遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移(腹部淋巴結(jié)、肺、胸膜、腦等)，轉(zhuǎn)移瘤組織內(nèi)只見上皮性成分，而沒有間葉性成分[10]。

3.3.2 免疫組化特點(diǎn) 瘤細(xì)胞中肝細(xì)胞源性免疫組化AFP、Hepatocyte和Gplycian-3陽性，上皮型肝母細(xì)胞瘤中EMA陽性，cytokeratin呈灶性陽性，混合型肝母細(xì)胞瘤中Vimentin陽性。CK7為陰性，可以鑒別殘存腫瘤組織與非瘤變組織[10]。

3.3.3 超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 上皮型肝母細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞胞漿細(xì)胞器簡單，毛細(xì)膽管可見小橋粒的緊密連接。

3.4 鑒別診斷

鑒別診斷包括肝細(xì)胞肝癌、胚胎性(未分化)肉瘤等。①肝細(xì)胞肝癌。腫瘤細(xì)胞多排列成多個(gè)細(xì)胞厚的小梁狀，可見瘤巨細(xì)胞、多核腫瘤細(xì)胞和多形性瘤細(xì)胞；胞核內(nèi)可有假包涵體(胞漿內(nèi)折形成)，胞漿內(nèi)可見膽色素；血竇血管化表達(dá)CD34。當(dāng)腫瘤形態(tài)介于肝細(xì)胞肝癌和肝母細(xì)胞瘤之間難于區(qū)別時(shí)，應(yīng)歸入過渡型肝細(xì)胞腫瘤。②胚胎性肉瘤多見于5～10歲，血清AFP不升高；腫瘤細(xì)胞多成梭形，高度異型，似肉瘤形態(tài)，腫瘤胞質(zhì)和間質(zhì)可見嗜酸性小體；瘤細(xì)胞Vimentin陽性。

3.5 治療與預(yù)后

治療方法為手術(shù)切除，術(shù)中視情況選擇腫瘤術(shù)式(腫瘤完整切除、肝葉切除、半肝切除或擴(kuò)大的半肝切除)，化療可用于術(shù)前的手術(shù)減容和術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)以及手術(shù)無法切除的腫瘤[11]。預(yù)后與腫瘤是否完全切除，腫瘤對術(shù)前化療是否敏感，診斷時(shí)血清AFP 水平，腫瘤的臨床分期和病理類型有關(guān)。肝母細(xì)胞瘤的主要治療方法為腫瘤不能完全切除者預(yù)后不良，經(jīng)化療后腫瘤體積未能縮小者預(yù)后不良[12]。Ⅰ、Ⅱ期患者5年總體生存率超過90%，Ⅲ期患者4年總體生存率超過70%，Ⅳ期患者3年總體生存率為10%～30%[13-14]。診斷時(shí)血清AFP水平低下者(低于100 ng/L)預(yù)后差[13-14]。病理類型為單純胎兒型者預(yù)后良好，而未分化型等組織學(xué)類型預(yù)后不良[14]。

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(編輯：吳小紅)

Clinicopathologic Analysis of 5 Cases of Hepatoblastoma and Review of the Literature

TIANYuwang,WEIJianguo,XUChunwei,etal.

TheGeneralMilitaryHospitalofBeijingPLA,Beijing,100700

Objective To investigate the clinicopathologic characteristics of hepatoblastoma and diagnosis.Methods 5 cases of hepatoblastoma were studied by clinical data,pathological morphology and immunohistochemistry,and discuss its diagnosis and differential diagnosis.Results Children were all female,ages 3 months to 5 years of age,pathological type 2 cases of fetal type,3 cases of mixed type,immunohistochemical results:AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1) and Ki-67 proliferation index of 5%～50%.Conclusion Hepatoblastoma has a low incidence,but their frequent position of invasion and their typical histology shape,combined with immunohistochemistry methods are beneficial for diagnosis and differential diagnosis.

Hepatoblastoma;Diagnosis;Differential diagnosis;Immunohistochemistry

100700 解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院(田玉旺，張立英)；312000 浙江省紹興市人民醫(yī)院(魏建國)；100071 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院(許春偉)

許春偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.021

R735.7

A

1001-5930(2017)02-0245-04

2016-04-11

2016-12-15)