尚 琪 郭麗芳 張翠霞 溫 萌 李 赟 尹躍霏 陳亞麗 張德奎

蘭州大學第二醫(yī)院消化科(730030)

質子泵抑制劑臨床應用新領域*

尚 琪 郭麗芳 張翠霞 溫 萌 李 赟 尹躍霏 陳亞麗 張德奎#

蘭州大學第二醫(yī)院消化科(730030)

質子泵抑制劑(PPI)是治療胃酸異常分泌和酸相關性疾病的一線藥物，對消化性潰瘍、幽門螺桿菌(Hp)感染、上消化道出血、胃食管反流病(GERD)等疾病療效顯著。近期研究表明PPI可應用于其他臨床領域，如腫瘤、肺纖維化、房顫、結核菌感染、早產等，為這些疾病的治療提供了新思路。本文就PPI的臨床應用新領域作一綜述。

質子泵抑制劑； 腫瘤； 肺纖維化； 心房顫動； 早產； 治療

上世紀80年代第一個質子泵抑制劑(PPI)—奧美拉唑的問世大大提高了胃酸分泌過多所致消化性潰瘍的治愈率。經過數十年的推廣應用，隨著新型PPI的不斷研發(fā)，PPI已逐漸成為治療胃酸異常分泌和酸相關性疾病的一線藥物，對消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、上消化道出血、胃食管反流病(GERD)等疾病療效顯著。近期研究表明PPI對腫瘤、肺纖維化、結核、早產等亦有較好的治療作用，同時老藥新用可降低新藥研發(fā)的高投入和高風險。本文就PPI的臨床應用新領域作一綜述。

一、PPI的抗腫瘤作用

自腫瘤酸性微環(huán)境受到重視以來，關于PPI抗腫瘤作用的研究逐漸增多，對其作用機制的研究也日漸深入。大量臨床試驗表明PPI可延長患者腫瘤進展時間(TTP)，增加腫瘤患者總生存率(OS)。一項關于PPI聯(lián)合化療藥物治療轉移性乳腺癌的臨床研究[1]將入選患者分為試驗組(PPI和化療藥物聯(lián)用治療)和對照組(單用化療藥物治療)，觀察兩組患者TTP和OS，結果顯示試驗組TTP明顯延長，OS顯著增加，且聯(lián)合用藥對于三陰性轉移性乳腺癌患者的療效更為明顯，說明PPI可增強化療藥物的抗腫瘤效果。一項納入596例頭頸部鱗癌患者的臨床研究[2]表明組胺受體拮抗劑與PPI聯(lián)合用于化療，可顯著增加頭頸部鱗癌患者OS。有研究[3]將黑色素瘤小鼠分為實驗組(喂食奧美拉唑24 h后注射順鉑)和對照組(同時喂食奧美拉唑并注射順鉑)，與對照組相比，實驗組小鼠腫瘤組織增長速率下降幅度更大，且腫瘤組織出現(xiàn)大面積壞死，說明奧美拉唑可有效誘導腫瘤對化療藥物的敏感性。有研究[4]通過給予黑色素瘤小鼠PPI治療，證實PPI可減輕腫瘤質量，減小腫瘤體積，增加腫瘤小鼠生存率。一項關于PPI治療卵巢上皮細胞癌的研究[5]通過比較聯(lián)合用藥治療(PPI+化療藥物)和單藥治療(化療藥物)對腫瘤生物學特性的影響，發(fā)現(xiàn)PPI可通過增加化療藥物的細胞滲透性和細胞毒性，抑制腫瘤生長，誘導腫瘤細胞凋亡，且其對耐藥腫瘤細胞的作用更為明顯。

PPI可通過調節(jié)腫瘤細胞自噬、調控腫瘤酸性微環(huán)境、改善腫瘤代謝等途徑發(fā)揮療效。研究[6]發(fā)現(xiàn)阿霉素對pH 6.5環(huán)境中培養(yǎng)的骨肉瘤細胞(P-糖蛋白陰性)的毒性較pH 7.4環(huán)境明顯減弱，且酸性環(huán)境可促使細胞溶酶體酸化以及細胞膜pH梯度逆轉，從而導致細胞內阿霉素積聚減少。有研究[7]證實泮托拉唑可通過抑制自噬來增強腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。也有研究[8]表明泮托拉唑可能通過下調白細胞介素(IL)-6表達或抑制STAT3信號通路活性，來發(fā)揮誘導胃腫瘤細胞凋亡的作用。M1型巨噬細胞是經典活化的巨噬細胞，具有明顯抗腫瘤作用。一項動物實驗[9]發(fā)現(xiàn)泮托拉唑可增加荷瘤小鼠腫瘤微環(huán)境中的M1型巨噬細胞數量，從而發(fā)揮其抗腫瘤效應。一項細胞實驗[10]表明腫瘤酸性微環(huán)境可通過激活NF-κB信號通路，增加人皮膚黑色素瘤細胞株A375和人原代黑色素瘤細胞中血管內皮生長因子(VEGF)-C表達，促進腫瘤的淋巴結轉移。埃索美拉唑可通過干擾轉錄因子NF-κB活性，降低VEGF-C表達。另一項細胞實驗[11]通過比較蘭索拉唑和奧美拉唑這兩種PPI對多發(fā)性骨髓瘤細胞的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑主要通過非caspase依賴的細胞凋亡途徑發(fā)揮對骨髓瘤細胞的毒性作用，且低濃度(50 μmol/L)時亦有相同效果，而奧美拉唑對腫瘤細胞的毒性作用則相對有限。

由此可見，PPI單用或與化療藥物合用，均有顯著的抗腫瘤作用，可通過增加化療藥物敏感性、干擾腫瘤酸性微環(huán)境、減小腫瘤體積、降低腫瘤轉移性等途徑，抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展[12]。目前針對PPI治療腫瘤的研究大多集中在PPI對卵巢細胞癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤等疾病的療效。PPI主要通過調控腫瘤酸性微環(huán)境、腫瘤細胞自噬以及改善腫瘤代謝來發(fā)揮抗腫瘤作用，但其應用于臨床前仍需大量前瞻性臨床試驗來驗證其有效性和安全性。此外，目前PPI用于治療時主要通過靜脈和口服給藥，當用于治療腫瘤時能否改變給藥途徑，使其直接作用于腫瘤組織來增強抗腫瘤效果并減少不良反應，仍需更深入的基礎研究和臨床試驗加以驗證。

二、PPI用于抑制肺纖維化

PPI可改善肺纖維化，減慢疾病發(fā)展進程。一項納入242例特發(fā)性肺纖維化患者的隊列研究[13]顯示，與未服用PPI的患者相比，服用PPI者在30周時用力肺活量(FVC)下降程度較小，表明PPI對特發(fā)性肺纖維化患者有一定療效。一項關于PPI抑制肺炎和肺纖維化機制的研究[14]發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑可通過抑制血管細胞黏附分子(VCAM)-1、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子表達，發(fā)揮抗炎作用；通過誘導細胞保護蛋白血紅素加氧酶-1(HO-1)表達，發(fā)揮抗氧化作用；通過抑制成纖維細胞增殖，下調促纖維化蛋白表達，如轉化生長因子(TGF-β)受體、基質金屬蛋白酶(MMP)等，抑制肺纖維化。亦有研究[15]顯示使用PPI 4周以上可能對降低特發(fā)性肺纖維化相關死亡率有一定作用。

由此可見，PPI可抑制肺纖維化，減慢其發(fā)展進程，可能與PPI抑制胃酸分泌、下調炎癥因子水平以及促纖維化蛋白表達等作用有關。關于PPI對特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)揮療效的具體作用機制，仍需更多、更深入的前瞻性臨床試驗來證實。

三、PPI用于治療房顫

臨床研究[16-17]表明伴有GERD的房顫患者服用PPI后房顫發(fā)作頻率明顯降低。流行病學數據表明GERD患者的房顫發(fā)生率為0.62%～14%，明顯高于無GERD者；PPI可有效改善GERD誘發(fā)的房顫癥狀，并有助于房顫心律轉化為竇性心律[18]。有研究[19]通過觀察20例房顫合并GERD患者射頻消融術后房顫復發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)GERD是術后房顫復發(fā)的獨立危險因素。PPI主要通過治療GERD來降低房顫發(fā)生率，對GERD合并房顫患者有一定療效，而PPI直接用于治療房顫的療效仍有待進一步臨床試驗來證實。

氧化應激是房顫的重要發(fā)病機制和病理生理特征。Toyama等[20]發(fā)現(xiàn)房顫患者氧化應激水平顯著升高，而恢復患者竇性心律可降低其氧化應激水平。Neuman等[21]發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者氧化應激水平明顯升高。Ramlawi等[22]發(fā)現(xiàn)心臟搭橋術或瓣膜置換術后并發(fā)房顫患者血清過氧化物含量顯著高于術后未發(fā)生房顫患者。抗氧化藥物可用于預防和治療房顫。研究[23]發(fā)現(xiàn)患者圍手術期使用類固醇可降低術后房顫發(fā)生率，且持續(xù)性房顫患者電復律后口服維生素C可大大降低早期復發(fā)率[24]。

炎癥反應是房顫發(fā)生的另一重要原因。Ucar等[25]發(fā)現(xiàn)心臟搭橋術后并發(fā)房顫時，IL-6、C反應蛋白(CRP)等炎癥標記物水平明顯增加，表明炎癥反應參與房顫發(fā)生。Fujiki等[26]發(fā)現(xiàn)房顫患者中低水平IL-6和CRP有助于維持患者藥物復律后的竇性心律。

相關分子細胞學研究證實PPI具有抗氧化、抗炎作用。研究[27]表明蘭索拉唑可通過上調內皮細胞和巨噬細胞HO-1表達，發(fā)揮抗氧化作用。Pastoris等[28]發(fā)現(xiàn)PPI可逆轉非甾體消炎藥(NSAID)對谷胱甘肽(GSH)的抑制作用，且具有劑量依賴性，進而發(fā)揮抗氧化作用。此外，PPI可抑制細胞生命活動中的關鍵因子表達，包括整合素家族中的CD11b和CD18、細胞間黏附分子(ICAM)-1以及TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子[29-30]。

由此可見，PPI具有抗氧化、抗炎作用，可有效降低GERD合并房顫患者的房顫發(fā)作頻率，改善房顫癥狀。目前針對PPI治療GERD合并房顫的研究較多，然而PPI對于不伴GERD的房顫患者是否也具有療效，仍需更多臨床試驗加以證實。此外，PPI是通過治療GERD來改善房顫癥狀，還是通過其抗氧化、抗炎作用來治療房顫，仍需進一步研究來闡明。

四、PPI用于治療早產

一項針對離體子宮平滑肌張力的研究[31]發(fā)現(xiàn)奧美拉唑可抑制子宮平滑肌自發(fā)性收縮，且這種作用具有時間和劑量依賴性；奧美拉唑可能主要通過抑制電壓依賴性鈣通道介導的細胞外鈣離子內流來發(fā)揮作用。另一項研究[32]通過比較多種PPI對子宮平滑肌的作用強度發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑均具有抑制子宮平滑肌收縮的作用，且以泮托拉唑的作用最強。研究[33]表明，妊娠期婦女服用PPI與自然流產、胎兒畸形、新生兒出生體重下降以及圍產期并發(fā)癥的發(fā)生風險無相關性，PPI有望成為安全有效的保胎藥物。然而，目前針對PPI療效及其具體作用機制的研究較少，PPI在應用于臨床前仍需大量基礎和臨床研究來明確其有效性和安全性。

五、PPI的抗結核作用

一項高通量藥物篩選和藥物代謝動力學研究[34]發(fā)現(xiàn)，蘭索拉唑可通過抑制細胞色素bc1復合物表達，發(fā)揮抗結核分枝桿菌的細胞內活性。目前針對PPI抗結核作用的相關研究較少，但PPI的這一作用可為臨床治療結核分枝桿菌感染提供新思路。

六、其他方面

Kang等[35]通過回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(LRYGB)后預防性長期PPI治療有助于降低吻合口潰瘍的發(fā)生風險。Jones等[36]通過測量糜爛性反流病(ERD)患者PPI治療前后的心率變異率(HRV)發(fā)現(xiàn)，PPI可緩解ERD患者炎癥反應，降低心臟自主神經張力。

七、結語

綜上所述，PPI在各個臨床應用新領域中均存在不同特點，目前相關研究較少，且作用機制尚不完全明確。PPI應用于新領域前仍需大量基礎和臨床研究為其提供支持。針對PPI臨床應用新領域的研究可為疾病治療提供新方案，且老藥新用可減少新藥研發(fā)成本，并降低新藥研發(fā)的風險。隨著研究的深入和治療策略的完善，PPI將有更廣闊的應用前景。

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(2017-05-06收稿；2017-06-23修回)

NewFieldsofClinicalApplicationofProtonPumpInhibitor

SHANGQi,GUOLifang,ZHANGCuixia,WENMeng,LIYun,YINYuefei,CHENYali,ZHANGDekui.

DepartmentofGastroenterology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou(730030)

ZHANG Dekui, Email: sczdk1972@163.com

Proton pump inhibitor (PPI) is the first-line drug for treatment of abnormal secretion of gastric acid and acid related diseases, and is effective in the treatment of peptic ulcer,Helicobacterpylori(Hp) infection, upper gastrointestinal bleeding and gastroesophageal reflux disease (GERD). Recent studies have shown that PPI could be used in other clinical fields, such as tumor, pulmonary fibrosis, atrial fibrillation, tuberculosis infection and premature delivery, which provides new insights for the treatment of these diseases. This article reviewed the new fields of clinical application of PPI.

Proton Pump Inhibitors; Neoplasms; Pulmonary Fibrosis; Atrial Fibrillation; Premature Birth;Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.010

國家自然科學基金項目(81470808)

#本文通信作者，Email: sczdk1972@163.com