林方方，哈靈俠

·綜 述·

輔助生殖技術(shù)助孕后母親與子代健康狀況評(píng)估

林方方1，哈靈俠2，3

輔助生殖技術(shù)；母親；子代；健康狀況

自1987年世界首例試管嬰兒誕生，到后來卵泡漿內(nèi)單精子注射術(shù)(ICSI)、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)技術(shù)出現(xiàn)，人類輔助生殖技術(shù)(ART)得到了飛速發(fā)展。據(jù)報(bào)道，目前全球已有400余萬兒童是通過輔助生殖技術(shù)助孕后出生[1]。ART技術(shù)整體上是安全可靠的，但由于該技術(shù)的復(fù)雜性，且系跨越非正常途徑的精卵結(jié)合，其對(duì)產(chǎn)婦與后代健康狀況的影響引起了廣泛關(guān)注。本文將對(duì)進(jìn)行接受ART助孕治療后母親和子代健康安全性評(píng)估進(jìn)行綜述。

1 妊娠合并癥及并發(fā)癥

1.1 異位妊娠(EP):Huang J Y[2]等研究表明，ART后EP的發(fā)生率為2%～11%，而自然受孕者EP發(fā)生率僅為1.2%～1.4%。ART中發(fā)生EP是由多因素導(dǎo)致，輸卵管因素所導(dǎo)致的不孕在所有EP中占絕大部分。子宮和輸卵管均起源于苗勒氏管，兩者均有利于胚胎著床的相似組織，胚胎在著床前游走到輸卵管內(nèi)的過程中，由于輸卵管炎癥及積水等因素導(dǎo)致輸卵管運(yùn)送胚胎的功能受損，可能導(dǎo)致胚胎滯留在輸卵管內(nèi)，從而導(dǎo)致輸卵管妊娠。因此，有研究者認(rèn)為，對(duì)于輸卵管已經(jīng)有嚴(yán)重病變的患者，行輸卵管切除或結(jié)扎，且盡量靠近子宮角處，可能是降低ART中發(fā)生EP風(fēng)險(xiǎn)的重要發(fā)展方向[3]。另有研究認(rèn)為[4]，異位妊娠還與胚胎移植者技術(shù)有密切關(guān)系，如移植管頭位置越深，注射時(shí)壓力、體積越大，發(fā)生異位妊娠的概率越高。

1.2 前置胎盤:Jiabi B.Qin[5]等一項(xiàng)Meta分析顯示，雙胎妊娠中試管嬰兒組與自然周期組相比，前置胎盤的發(fā)生率更高，提示減少移植胚胎數(shù)目，降低雙胎及多胎妊娠率，是降低前置胎盤發(fā)生率的一個(gè)重要突破方向。ART導(dǎo)致前置胎盤發(fā)生的原因主要有以下幾個(gè)方面，首先是不孕患者多有子宮內(nèi)膜病變或損傷，多次流產(chǎn)及刮宮、宮腔鏡手術(shù)史、盆腔炎等是子宮內(nèi)膜損傷從而引發(fā)前置胎盤的常見因素；另外，控制性超排卵(COH)中促排卵藥物改變了體內(nèi)性激素水平，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步，導(dǎo)致胚胎在子宮下段甚至宮頸著床[6]；第三，多胎妊娠是導(dǎo)致前置胎盤發(fā)生的重要原因，行ART助孕的產(chǎn)婦，隨著移植胚胎數(shù)量增加，使得多胎妊娠率明顯提高，胎盤面積過大而延伸至子宮下段，從而導(dǎo)致前置胎盤的發(fā)生。

1.3 胎盤早剝:研究表明[7]，試管嬰兒雙胎妊娠孕中晚期并發(fā)癥遠(yuǎn)比單胎妊娠者高，胎盤早剝可能與妊娠期高血壓疾病發(fā)生率增加有關(guān)。妊娠期高血壓疾病，尤其是重度子癇前期、慢性高血壓及全身血管病變的孕婦，由于底蛻膜螺旋小動(dòng)脈硬化或痙攣，引起遠(yuǎn)端毛細(xì)血管變性壞死，從而導(dǎo)致胎盤早剝的發(fā)生；另外，胎盤早剝還與高齡孕婦、孕婦有血栓形成傾向、子宮肌瘤(尤其是胎盤附著部位肌瘤)有關(guān)，行ART助孕者發(fā)生妊娠期高血壓的概率遠(yuǎn)大于對(duì)照組(NC)，有高齡及子宮肌瘤等不孕因素的概率大于自然妊娠組，均提示胎盤早剝發(fā)生率高于NC組。

1.4 妊娠期高血壓:是指妊娠與高血壓并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇等，是孕產(chǎn)婦與圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一，其發(fā)病與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、滋養(yǎng)細(xì)胞生長分化異常、胰島素抵抗以及免疫不耐受等因素有關(guān)。Jie Z[8]等人研究表明，在排除年齡、多胎妊娠、社會(huì)影響等因素的情況下，ART組較自然受孕組子癇前期發(fā)生率更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步將超排卵藥物分組處理后發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率與用藥量呈正相關(guān)性，提示可能與促排卵藥物影響體內(nèi)雌激素水平有關(guān)，在促排期間嚴(yán)格控制超排卵藥物的用量是降低妊娠期高血壓發(fā)生率的重要措施。

1.5 妊娠期糖尿病(GDM):是指妊娠前糖代謝正常，妊娠期出現(xiàn)的糖尿病，糖尿病孕婦中90%以上為GDM，我國發(fā)生率為1%～5%。一項(xiàng)大樣本研究表明[8]，ART組GDM高于自然妊娠組，多胎妊娠、促排藥物的使用及其用量是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但外周黃體支持對(duì)GDM的發(fā)生并無影響。在不孕患者中多囊卵巢綜合征(PCOS)所占比例比正常孕婦高，其胰島素抵抗可能更容易導(dǎo)致GDM的發(fā)生。

2 促排卵藥物對(duì)母親的影響

2.1 促排卵藥物與乳腺癌:乳腺癌是女性常見腫瘤，其發(fā)生與雌激素的活性密切相關(guān)。一般認(rèn)為，哺乳和生育可降低乳腺癌發(fā)生率，而不孕和超促排卵可能會(huì)增加其發(fā)生率。而早期一項(xiàng)研究顯示[9]，促排卵治療與乳腺癌的發(fā)病并沒有直接關(guān)聯(lián)，但在促排后第1年內(nèi)會(huì)增加乳腺癌發(fā)生率，而且這種情況在具有家族史的患者中更明顯，分析可能是由于超促排卵藥物加快了先前存在的癌細(xì)胞的發(fā)展進(jìn)程，從而誘導(dǎo)其更早發(fā)生。

2.2 促排卵藥物與卵巢腫瘤:Diergaarde B[10]等研究顯示，促排卵藥物可能會(huì)增加卵巢交界性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)，但與卵巢惡性腫瘤發(fā)生沒有直接關(guān)系。而Bjrnholt SM[11]等研究表明，促排卵藥物的應(yīng)用并不增加交界性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但可以提高漿液性交界性腫瘤的發(fā)生率，可能與后期黃體支持有關(guān)。

2.3 促排卵藥物與子宮內(nèi)膜癌:一項(xiàng)病例對(duì)照研究[12]顯示，行ART助孕的女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)高于自然妊娠組，且經(jīng)產(chǎn)婦患病高于初產(chǎn)婦。子宮內(nèi)膜癌發(fā)生可能與雌激素長期作用而無孕激素撤退有關(guān)，使子宮內(nèi)膜呈持續(xù)性增生狀態(tài)，繼而發(fā)生癌變。臨床上PCOS患者長時(shí)間不排卵，子宮內(nèi)膜受單一雌激素作用，不孕患者在行輔助生殖技術(shù)助孕時(shí)高劑量的雌激素支持內(nèi)膜，都有可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

3 對(duì)子代健康的影響

3.1 多胎妊娠:Scholten I[13]最近研究7個(gè)發(fā)達(dá)國家關(guān)于ART技術(shù)助孕多胎妊娠結(jié)局，研究表明，多胎妊娠率從14.7%～29.0%，均高于NC周期組。Merritt TA[14]等研究也證明，ART組比NC周期組有更高的多胎妊娠率。多胎妊娠主要與促排卵而形成更多成熟卵子有關(guān)，也與移植胚胎的數(shù)量有關(guān)，多胎妊娠增加了孕婦及胎兒出生的風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致孕期并發(fā)生的主要原因之一，可以導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重、前置胎盤等，并且增加孕婦糖尿病、高血壓等的發(fā)生率。因此，在行超促排卵時(shí)，適時(shí)的取消周期以及在胚胎移植時(shí)嚴(yán)格掌控移植胚胎數(shù)目極其關(guān)鍵。

3.2 早產(chǎn):Jiabi B.Qin[5]研究顯示，經(jīng)ART助孕組早產(chǎn)發(fā)生率高于NC組，且危險(xiǎn)系數(shù)與不孕因素有一定關(guān)系。在早產(chǎn)兒當(dāng)中，由于單獨(dú)女方因素所導(dǎo)致的不孕在28～30周早產(chǎn)發(fā)生率最高，是NC組的1.95倍，男方和女方共同因素所導(dǎo)致的不孕發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)性是NC組的2.21倍。ART技術(shù)引起早產(chǎn)主要和以下因素相關(guān)，首先，感染及胎膜早破，多數(shù)行輔助生殖技術(shù)助孕的孕婦患有盆腔炎癥疾病，且相當(dāng)一部分患者在孕前行宮腔鏡檢查、子宮輸卵管通液術(shù)、子宮輸卵管造影術(shù)以及其他可能引起宮腔內(nèi)感染的手術(shù)，這些都有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎以及絨毛膜炎癥的發(fā)生，從而導(dǎo)致胎膜早破；另外，經(jīng)ART助孕多胎妊娠率顯著提高，多胎妊娠所導(dǎo)致的宮腔內(nèi)壓力過大及羊水過多，是導(dǎo)致早產(chǎn)的重要原因。

3.3 低出生體重兒(LBW):Mak W[15]等研究表明，雖然經(jīng)ART助孕的母親平均年齡低于NC周期組，但出生兒平均出生體重低于NC組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在排除了孕婦年齡、不孕因素、助孕方式以及移植胚胎數(shù)后，該差異依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國一項(xiàng)對(duì)ART助孕后子代出生情況研究[16]表明，單胎發(fā)生低出生體重的概率為9.0%，雙胎發(fā)生低出生體重的概率為56.3%，這都高于對(duì)所有出生兒的統(tǒng)計(jì)(6.3% & 55.3%)。陸杰[17]等認(rèn)為，ART組中低出生體重兒的發(fā)生率高主要與以下幾個(gè)方面有關(guān)，首先，孕婦的年齡、文化程度以及長期居住地對(duì)其發(fā)生的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，文化程度高的孕婦可能在懷孕期間更加注重產(chǎn)檢以及對(duì)孕期保健知識(shí)的學(xué)習(xí)有關(guān)，而長期居住地可能是由于居住于農(nóng)村的孕婦其生活及衛(wèi)生條件差以及營養(yǎng)相對(duì)缺乏，從而導(dǎo)致LBW的發(fā)生；其次，高齡是導(dǎo)致LBW的主要原因之一，高齡導(dǎo)致的妊娠期并發(fā)癥較多，尤其妊娠期高血壓的發(fā)生，使得胎盤供血不足，從而導(dǎo)致胎兒在體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)缺乏而導(dǎo)致低體重兒出生。

3.4 出生缺陷:出生缺陷主要包括心血管、胃腸道及骨骼等方面的異常。某些研究[18]證明ART技術(shù)不會(huì)增加子代出生先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)性，但Parazzini F[19]等研究顯示，自然周期組比非自然周期組有更高的出生缺陷率。一項(xiàng)Meta分析[5]顯示，行ART助孕出生兒患先天畸形的概率大于自然妊娠組。Ooki S[20]研究也顯示，行ART助孕出生兒出生缺陷概率高于自然妊娠組，且ICSI助孕組高于IVF-ET組，鮮胚移植比凍胚移植有更高的出生缺陷率。ICSI組出生缺陷率高于ET組，這可能是與ICSI組將精子直接注入卵子內(nèi)，而避開自然受精過程中多種天然屏障對(duì)精子的篩選，可能先天存在某種高遺傳風(fēng)險(xiǎn)和基因缺陷，并傳給下一代有關(guān)；而FET組出生的缺陷率顯著低于鮮胚移植出生兒，這可能與妊娠婦女因超排卵處理導(dǎo)致體內(nèi)某些激素水平增高有關(guān)，而凍融胚胎移植體內(nèi)激素水平更接近于自然周期。

3.5 生長發(fā)育評(píng)估:近期黃淑娟等[21]研究表明，行ART助孕出生的兒童與正常妊娠兒生長發(fā)育中在體重及身高發(fā)育方面無明顯差異。洪琴[22]等對(duì)4歲齡兒童運(yùn)動(dòng)發(fā)育一項(xiàng)調(diào)查顯示，ICSI子代出生的兒童平衡力差于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在感覺，如觸覺防御、發(fā)育期運(yùn)動(dòng)障礙等方面無明顯差異。由于生長發(fā)育是一長期大樣本的隨訪，輔助生殖技術(shù)對(duì)子代健康狀況的影響還需進(jìn)一步深入研究。

3.6 子代遠(yuǎn)期健康:自輔助生殖技術(shù)開展以來，其對(duì)子代遠(yuǎn)期健康的影響引起越來越多的關(guān)注。對(duì)于ART助孕對(duì)子代腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)影響的報(bào)道結(jié)論并無確切結(jié)果。Sundh KJ[23]等在對(duì)青少年12種常見多發(fā)腫瘤患病率調(diào)查以后顯示，行ART助孕組與自然妊娠組相比較，只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性上皮細(xì)胞腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增高，其余腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李陳渝[24]等近期一項(xiàng)Meta分析也顯示，ART組與NC組相比，出生子代惡性腫瘤的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.85，P>0.05)。但在瑞典癌癥中心的研究中長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，試管嬰兒組罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.42倍，主要包括咽部腫瘤、白血病、神經(jīng)中樞腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。這提示ART技術(shù)在一定程度上增加了惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也提醒臨床醫(yī)師應(yīng)該在治療前將患病風(fēng)險(xiǎn)的可能性及時(shí)告知患者。

ART技術(shù)成為不孕不育夫婦主要助孕手段的同時(shí)也使其對(duì)自身及子代健康狀況造成一定困擾，但總體來講，ART技術(shù)是相對(duì)安全和高效的。我們需要關(guān)注的不僅僅是ART技術(shù)本身的提升，更重要的是子代安全性的長期觀察和評(píng)估，這需要更高質(zhì)量基礎(chǔ)和臨床研究的開展，從而更好地來保證優(yōu)生優(yōu)育和輔助生殖技術(shù)的永續(xù)發(fā)展。

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10.13621/j.1001-5949.2017.04.0379

寧夏衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)重點(diǎn)科研計(jì)劃課題(2015NW022)

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，寧夏 銀川 7500043.寧夏醫(yī)科大學(xué)生育力保持教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏 銀川 750004

哈靈俠 Email：hlxny@163.com

2016-09-25 [責(zé)任編輯]王凱榮

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