陳永剛

（江蘇省徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009）

三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤療效和安全性的系統(tǒng)評價(jià)

陳永剛

（江蘇省徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009）

多發(fā)性骨髓瘤是由單克隆的漿細(xì)胞異常增生導(dǎo)致的惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，對患者生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。三氧化二砷是中藥“砒霜”的主要成份，近年來對其治療多發(fā)性骨髓瘤的效果進(jìn)行了大量探討。三氧化二砷可對腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，同時(shí)對線粒體跨膜電位具有一定作用，從而起到治療多發(fā)性骨髓瘤的效果。三氧化二砷在治療過程中需確保用藥的安全性，對其可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行探討，采取積極有效的應(yīng)對措施，使三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤的安全性得到提高。

三氧化二砷；多發(fā)性骨髓瘤；療效；安全性

多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞，其可通過多種機(jī)制引起廣泛的骨質(zhì)破壞，使患者出現(xiàn)貧血、反復(fù)感染、腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)[1]。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制目前在臨床中尚未明確，通過流行病學(xué)調(diào)查、動物試驗(yàn)可判斷其與遺傳因素、慢性抗原刺激、電離輻射等有密切聯(lián)系。目前，臨床中治療多發(fā)性骨髓瘤的主要方法為傳統(tǒng)化療、自體造血干細(xì)胞移植等方法[2]。三氧化二砷（As2O3）在我國有悠久的用藥史，是我國中藥“砒霜”的主要成分，其對腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，同時(shí)對線粒體跨膜電位具有一定作用[3]。三氧化二砷在多發(fā)性骨髓瘤的治療中多有應(yīng)用，是治療該病的一種方案。本次研究對三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 多發(fā)性骨髓瘤和三氧化二砷

多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細(xì)胞中最為常見的一種，其主要特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白，通過多種機(jī)制導(dǎo)致廣泛的骨質(zhì)破壞。多發(fā)性骨髓瘤約占全部惡性腫瘤的1%，是一種中老年疾病，發(fā)病群體中一般男性多于女性[4]。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制經(jīng)臨床研究可能與遺傳因素、電離輻射、病毒感染、慢性抗原刺激等有關(guān)。多發(fā)性骨髓抑制的治療方法有傳統(tǒng)化療、蛋白酶體抑制劑、干細(xì)胞移植等，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，治療多發(fā)性骨髓瘤的方法日益呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn)[5]。

三氧化二砷的用藥史在我國有較長的時(shí)間，其是中藥“砒霜”的主要成分。三氧化二砷具有的抗惡性腫瘤的機(jī)制主要為抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡、破壞線粒體跨膜電位、影響細(xì)胞周期及其調(diào)節(jié)蛋白、逆轉(zhuǎn)表現(xiàn)遺傳學(xué)機(jī)制、影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞因子的分泌等[6]。三氧化二砷在治療多發(fā)性骨髓瘤中也可以發(fā)揮出良好效果。

2 三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤的療效

目前，臨床中關(guān)于三氧化二砷治療初診的多發(fā)性骨髓瘤的報(bào)道較少，對于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治療的相關(guān)研究則較多[7]。三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡，這種作用主要通過介導(dǎo)早幼粒細(xì)胞白雪基因及早幼粒細(xì)胞白血病基因和維甲酸受體α融合蛋白的講解實(shí)現(xiàn)。另外三氧化二砷可破壞線粒體跨膜電位，一般情況下在細(xì)胞凋亡信號途徑中，線粒體跨膜電位的破壞是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)和關(guān)鍵的過程，當(dāng)線粒體跨膜電位受到破壞后某些促凋亡因子如細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子會釋放[8]。三氧化二砷同時(shí)也會影響細(xì)胞周期及其調(diào)節(jié)蛋白，三氧化二砷可直接作用于腫瘤細(xì)胞，對細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的影響從而發(fā)揮出抗腫瘤作用。三氧化二砷可使周期蛋白依賴性激酶抑制因子重新表達(dá)會增強(qiáng)，細(xì)胞增殖周期會受到影響[9]。此外，三氧化二砷患者用于多發(fā)性骨髓瘤的過程中會影響受體及其配體的表達(dá)。腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)配體結(jié)合后可引起死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10]。此外，三氧化二砷具有逆轉(zhuǎn)表觀遺傳學(xué)機(jī)制，相關(guān)研究顯示，DNA的異常甲基化是一種與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，其所包含的啟動子屈CpG島的異常甲基化可以成為抑癌基因表達(dá)失活的一條重要途徑。相關(guān)報(bào)道也充分顯示出三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性。單藥治療方面，Munshi的研究結(jié)果顯示14例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)骨髓瘤患者經(jīng)三氧化二砷單藥治療后3例病情緩解[11]，4例病情穩(wěn)定，有效率可達(dá)50%。采用三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤中更多的是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。田飛的研究結(jié)果顯示[12]，三氧化二砷與地塞米松、阿霉素、長春新堿聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤的總有效率可達(dá)86.7%，基本可使患者病情達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。桑玉旗的研究結(jié)果顯示多發(fā)性骨髓瘤患者經(jīng)三氧化二砷治療后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與白細(xì)胞介素（IL-6）水平明顯降低[13]，與治療前相比有較為顯著差異。張旗、宋振嵐的研究結(jié)果顯示[14]，三氧化二砷聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的有效率可達(dá)85.7%，其中顯效38.1%，進(jìn)步47.6%，這充分說明三氧化二砷在控制多發(fā)性骨髓瘤方面的有效性。丁忠奇、李毅、向昕的研究顯示三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效率為66.7%，治療效果較好[15]。葉春梅、石培民的研究顯示[16]，采用反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷治療的有效率為78.6%，治療效果較好。王琰、楊曉煜的研究中[17]，老年多發(fā)性骨髓瘤患者采用三氧化二砷聯(lián)合低劑量沙利度胺治療后，12例難治復(fù)發(fā)患者中部分緩解4例，進(jìn)步5例，無效3例，有效率為74.3%。易克，胡英偉，徐瑜等人的研究顯示[18]，多發(fā)性骨髓瘤患者采用三氧化二砷聯(lián)合VTD方案治療后患者均保持持續(xù)緩解狀態(tài)，未出現(xiàn)進(jìn)展患者。

3 三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤的安全性

三氧化二砷本身對人體具有一定的毒性，因此在運(yùn)用其治療腫瘤方面應(yīng)高度關(guān)注其安全性，保證用法用量的正確性，最大限度降低其對人體的危害?；颊哂盟幒笞畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)是心臟方面的毒性，容易引發(fā)心悸、胸悶等癥狀，表現(xiàn)在心電圖上則為竇性心動過速、QT間期延長和ST段下移，室性早搏等[19]。另外其也容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)等出現(xiàn)不良反應(yīng)。田飛的研究結(jié)果顯示[12]，采用三氧化二砷聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生的不良反應(yīng)有末梢神經(jīng)病變、白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)及皮膚病等不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后不良反應(yīng)有所緩解[20]。桑玉旗的研究結(jié)果顯示[13]，多發(fā)性骨髓瘤患者接受三氧化二砷治療后有2例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，3例患者出現(xiàn)腹脹和食欲減退癥狀，經(jīng)保肝和常規(guī)對癥處理，患者不良反應(yīng)得到有效緩解。丁忠奇、李毅、向昕的研究顯示[15]，多發(fā)性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治療后患者的主要不良反應(yīng)有惡心、頭暈、嗜睡、嘔吐、水腫、便秘等，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。葉春梅、石培民的研究顯示[16]患者發(fā)生的不良反應(yīng)有腹脹、腹瀉、白細(xì)胞減少、水鈉潴留等，部分患者出現(xiàn)四肢麻木、下肢水腫等表現(xiàn)。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者給予保肝、利尿等對癥治療后患者不良反應(yīng)均緩解或消失，對正常治療為產(chǎn)生干擾。王琰、楊曉煜的研究中[17]，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有乏力、腹脹、肝損害、皮疹、中性粒細(xì)胞減少等，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。易克，胡英偉，徐瑜等人的研究中[18]，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有周圍神經(jīng)癥狀、乏力、血小板減少、水腫等，經(jīng)對癥治療患者癥狀均緩解。從以上人的研究結(jié)果觀察，接受三氧化二砷治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生的不良反應(yīng)具有相似性，不良反應(yīng)主要集中于消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等方面，給予患者對癥治療均可得到緩解。

4 結(jié) 語

三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤具有一定的效果，患者疾患可得到一定控制。患者用藥后不可避免會發(fā)生一定不良反應(yīng)。在以后的研究中應(yīng)對三氧化二砷進(jìn)行更深入的研究，分析其作用機(jī)制，降低其不良反應(yīng)，使其在多發(fā)性骨髓瘤的治療中發(fā)揮更好的作用。

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本文編輯：吳玲麗

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ISSN.2095-8242.2017.02.392.02