文思奇

（駐中石油玉門煉化總廠軍代室，甘肅 酒泉 735211）

·藥物研究·

香豆素類抗菌化合物應(yīng)用研究新進展

文思奇

（駐中石油玉門煉化總廠軍代室，甘肅 酒泉 735211）

香豆素是一類重要的含苯并α-吡喃酮結(jié)構(gòu)的芳香氧雜環(huán)化合物，其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使香豆素化合物在多個領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，尤其是在藥物化學(xué)領(lǐng)域，相關(guān)研究一直是及其活躍的熱點課題。目前一些基于香豆素的化合物已被廣泛應(yīng)用于臨床，應(yīng)對各種疾病，特別是在抗菌領(lǐng)域，越來越多的香豆素類藥物被用于臨床應(yīng)對細(xì)菌感染且大量基于香豆素的化合物作為臨床藥物候選者正在研究和開發(fā)之中。綜上所述，基于香豆素的抗菌藥物設(shè)計和開發(fā)具有巨大的開發(fā)潛力和應(yīng)用價值。本文結(jié)合作者自己的研究工作，參閱了國內(nèi)外最新研究成果，簡要介紹了香豆素類化合物在抗菌領(lǐng)域應(yīng)用研究的新進展。

香豆素；抗細(xì)菌；構(gòu)效關(guān)系

1 引 言

細(xì)菌感染是全球常見和頻發(fā)的一種疾病，特別是在印度次大陸、南美洲地區(qū)以及非洲的熱帶雨林尤為嚴(yán)重。由細(xì)菌感染引起的食物中毒、風(fēng)濕癥、沙門菌病和痢疾均是發(fā)病率和死亡率較高的健康問題。含有1，2-苯并吡喃酮的香豆素化合物由于在結(jié)構(gòu)上類似于可抑制細(xì)菌DNA螺旋酶活性的臨床抗細(xì)菌感染藥物喹諾酮，所以長期以來被認(rèn)為是潛在的抗細(xì)菌劑，吸引著許多工作者致力于香豆素類藥物的開發(fā)。一些天然純在的香豆素化合物如新生霉素（1a，Novobiocin）、氯新生霉素（1b，Chlorobiocin）以及香豆霉素A1（2，Coumermycin A1）已作為一類新型抗生素去治療革蘭陽性菌引起的疾病。盡管當(dāng)前抗細(xì)菌香豆素類化合物存在水溶性較差，對真核生物具有一定毒性以及對革蘭氏陰性菌抑制活性不強等問題，但它們對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）具有優(yōu)良的抑制活性，引起藥物化學(xué)工作者極大興趣，毫無疑問抗菌香豆素的研發(fā)將日益成為具有廣闊應(yīng)用價值的熱點課題。

2 天然香豆素抗細(xì)菌化合物

在自然界中存在的具有藥理活性的天然產(chǎn)物中尋找活性高、結(jié)構(gòu)簡單、副作用小的先導(dǎo)藥物是行之有效的新藥開發(fā)途徑。近年來，細(xì)菌多重耐藥性的產(chǎn)生與突變基因的表達有關(guān)，其對單個藥物或特異性抗性機制的耐藥性編碼以及調(diào)節(jié)藥物外排泵和細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運孔蛋白表達是造成耐藥性日益嚴(yán)重的“元兇”。有趣的是一些香豆素化合物被發(fā)現(xiàn)能夠有效抑制細(xì)菌外排泵和殺滅耐藥菌。這一發(fā)現(xiàn)激起了科研工作者研究天然香豆素作為新一代高效、廣譜的抗菌劑的興趣。

含有白花丹素結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物3在外排泵抑制劑存在的條件下對耐藥腸桿菌科和銅綠假單胞菌表現(xiàn)出明顯高于其單獨使用時的抑制活性，其中對大腸桿菌的最低抑制濃度（MIC）為32 g/mL。以上結(jié)果證明，腸桿菌科和銅綠假單胞菌的外排泵與對天然香豆素的耐藥性有關(guān)，通過抑革蘭氏陰性耐藥菌的藥物外排泵能有效增強香豆素其抑制活性[1]。

先前有工作報道，木豆葉的提取物有抗氧化作用，近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)從木豆葉中提出的新型天然香豆素化合物4對金黃色葡萄球菌具有良好的抑制活性，最低抑制濃度和最小殺菌濃度分別為0.031 mg/mL和0.125 mg/mL，且細(xì)菌在香豆素4存在的環(huán)境中4小時內(nèi)將完全被殺滅。進一步研究表明化合物8位由異戊二烯取代和7位存在羥基對發(fā)揮抗菌活性及其重要，化合物4通過破壞金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜的完整性而展現(xiàn)抑制活性，因此化合物4有望作為新型抗菌劑通過深入研究進入臨床實驗[2]。

3 合成香豆素類抗細(xì)菌化合物

香豆素化合物易于進行結(jié)構(gòu)修飾并能方便地引入各種功能基團，因此合成香豆素類抗菌劑一直都是研究的熱點領(lǐng)域之一。

眾所周知，喹諾酮類化合物是臨床首選的人工合成抗感染藥物之一，該類藥物具有抗菌譜廣、口服利用率高、毒副作用小及成本低廉等諸多優(yōu)點，在治療各類細(xì)菌感染性疾病方面療效顯著。環(huán)丙沙星與香豆素環(huán)結(jié)合的到的雜化物5對所測試的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌均展示出優(yōu)良的抗菌活性，最低抑制濃度遠低于臨床一線藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星和依諾沙星。然而，如用未取代或取代的肟基去替換化合物中的羰基部分并不能提高該化合物的抗菌活性。因此，對該化合物進一步研究應(yīng)集中于在香豆素環(huán)不同位置引入各種取代基，以期得到活性更高的先導(dǎo)藥物[3]。

噻唑是新藥研發(fā)中一個優(yōu)良的藥效片段，目前臨床廣泛使用的高活性廣譜抗生素如頭孢類、替吉莫南、卡蘆莫南、氨曲南以及磺胺噻唑類都含有2-氨基噻唑活性片段。含有2-氨基噻唑片段的香豆素化合物6在濃度為31.25～62.5 g/mL時，對革蘭陽性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌和革蘭陰性細(xì)菌如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙門桿菌均有強的抑制活性，特別是對革蘭氏陰性菌最小抑菌濃度均高于臨床藥物鏈霉素。構(gòu)效關(guān)系表明將羥基引入香豆素環(huán)能大大提高該化合物的抗菌能力[4]。

4 結(jié) 語

綜上所述，香豆素化合物在抗菌領(lǐng)域的研究工作較多，發(fā)展尤為迅速。目前已經(jīng)有多個含香豆素的抗菌藥物用于臨床，發(fā)揮著優(yōu)良的治療作用。隨著研究的深入，香豆素在抗革蘭氏陰性菌和耐藥菌方面也必將取得新的突破。另外香豆素結(jié)構(gòu)簡單，合成容易，具有很大的發(fā)展?jié)摿?，這些都極大地鼓舞著研究者們投身于新型香豆素抗菌藥物的研究與開發(fā)。

[1] Kuete V,Alibert-Franco S,Eyong KO,Ngameni B,FolefocGN,Nguemeving JR,Tangmouo JG,Fotso GW,Komguem J,Ouahouo BMW,Bolla JM,Chevalier J,Ngadjui BT,Nkengfack AE,Pagès JM.Antibacterial activity of some natural products against bacteria expressing a multidrug-resistant phenotype.Int J Antimicrob Agents 2011,37:156-61.

[2] Kong Y,Fu YJ,Zu YG,et al.Cajanuslactone,a new coumarin with anti-bacterial activity from pigeon pea [Cajanus cajan (L.) Millsp.] leaves.Food Chem 2010,121:1150-5.

[3] Emami S,Foroumadi A,Faramarzi MA,et al.Synthesis and antibacterial activity of quinolone-based compounds containing a coumarin moiety.Arch Pharm Chem Life Sci 2008,341:42-8.

[4] Yusufzai SK,Osman H,Khan M S,et al.Design,characterization,in vitro antibacterial,antitubercular evaluation and structure–activity relationships of new hydrazinyl thiazolyl coumarin derivatives. Med Chem Res 2017,doi:10.1007/s00044-017-1820-2.

本文編輯：吳 衛(wèi)

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ISSN.2095-8242.2017.24.4707.02