朱正之 方 瓊 傅舒寧 馬聰玲(杭州 310051)

武警浙江總隊杭州醫(yī)院藥劑科

理論與臨床論著

健脾疏肝方對肝郁脾虛型慢性乙型肝炎 患者臨床療效及免疫功能、肝纖維化指標(biāo)的影響

朱正之 方 瓊 傅舒寧 馬聰玲(杭州 310051)

武警浙江總隊杭州醫(yī)院藥劑科

目的：研究分析健脾疏肝方對肝郁脾虛型慢性乙型肝炎(CHB)患者臨床療效及免疫功能、肝纖維化指標(biāo)的影響。方法：將117例肝郁脾虛型CHB患者隨機(jī)分為觀察組(60例)和對照組(57例)。對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予健脾疏肝方。治療3個月，觀察2組療效以及免疫功能(CD3、CD4、CD8及CD4/CD8)、肝纖維化指標(biāo)(LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP)的變化情況。結(jié)果：觀察組顯效率41.67%，有效率91.67%，無效率8.33%；對照組顯效率28.07%，有效率75.44%，無效率24.56%，2組療效比較差異有顯著性(P<0.05)；2組治療后CD3、CD4、CD4/CD8較本組治療前明顯上升而CD8明顯下降(P<0.05)，且觀察組CD3、CD4、CD4/CD8高于對照組而CD8低于對照組(P<0.05)；治療后，2組LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP較本組治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：健脾疏肝方可提高肝郁脾虛型CHB的臨床療效，有調(diào)節(jié)免疫及抑制肝纖維化的作用。

慢性乙型肝炎；肝郁脾虛型；健脾疏肝方；免疫功能；肝纖維化指標(biāo)

新發(fā)慢性乙型肝炎(CHB)病例雖然因疫苗接種的成功而大幅減少，但歷史積累病例仍十分龐大，我國CHB患者數(shù)量仍為世界之最。[1]CHB病情進(jìn)展過程中肌體免疫攻擊是造成肝細(xì)胞炎癥壞死、肝纖維化的重要機(jī)制，[2]而如能抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，則可延緩甚至避免發(fā)生肝硬化、肝癌。除現(xiàn)代醫(yī)學(xué)外，傳統(tǒng)中醫(yī)藥也在CHB的治療發(fā)揮重要作用，深入發(fā)掘中醫(yī)藥優(yōu)勢并明確其作用機(jī)制有助于中醫(yī)藥在該領(lǐng)域擴(kuò)大應(yīng)用。筆者在CHB治療過程中辨證論治，采用健脾疏肝方治療肝郁脾虛型CHB，通過研究分析該方對患者臨床療效及免疫功能、肝纖維化指標(biāo)的影響，可為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2014年10月至2016年3月我科收治的CHB患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病分會2012年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中肝郁脾虛型的病例納入研究，主要證候特點為：情志不舒，煩躁易怒，善太息，兩脅脹痛，食少納呆，少氣懶言，四肢乏力，脘痞不舒，腹脹，面色萎黃，大便溏泄，舌淡苔白，脈沉弦。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡滿18周歲；③乙肝大三陽，乙肝病毒核酸(HBV-DNA)定量>10 μcopies/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)高出正常范圍(40 U/L)；④對本研究用藥方案知情同意，并簽署知情同意書者。(2)排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并炎癥腦心、肺腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，以及腫瘤患者；②確診CHB外的其他病毒性肝炎和藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性肝病，以及重型肝炎、肝硬化失代償者；③妊娠與哺乳期婦女，認(rèn)知障礙、智力障礙以及藥物濫用、過敏體質(zhì)者；④近6月內(nèi)接受過干擾素、核苷(酸)類藥物以及免疫調(diào)節(jié)劑治療者。(3)分組情況：共117例納入研究，抽簽隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組60例，其中男38例，女22例；年齡26～73(45.27±17.83)歲；病程4～16(8.15±4.95)年。對照組57例，其中男37例，女20例；年齡24～71(45.56±19.10)歲；病程5～16(8.24±5.14)年。2組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予常規(guī)西醫(yī)治療，主要藥物為：(1)聚乙二醇干擾素α-2a〔生產(chǎn)商：RochePharma(Schweiz)Ltd.國藥準(zhǔn)字：S20120047〕，180μg/次，每周1次皮下注射；(2)甘草酸二銨(生產(chǎn)商：正大天晴藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940191)，用法為：150mg/次，日3次口服。

1.2.2 觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上給予健脾疏肝方，基本方為：黨參15g，白術(shù)12g，黃芪30g，砂仁9g，茯苓12g，薏苡仁15g，柴胡12g，枳殼9g，陳皮12g，郁金9g，當(dāng)歸12g，黃連6g，白芍12g，炙甘草6g。隨癥加減：肝區(qū)疼痛加延胡索9g；有血瘀表現(xiàn)加三七12g。每日1劑，水煎200mL分2次溫服。

2組均連續(xù)治療3個月。治療期間囑保持心情舒暢、合理飲食與作息規(guī)律，不使用其他治療CHB的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 主要為：⑴一般癥狀與體征，包括腹脹、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適等與CHB有關(guān)的癥狀、體征。⑵免疫學(xué)指標(biāo)，T細(xì)胞亞群指標(biāo)CD3、CD4、CD8，并計算CD4/CD8。采用FACSCantoII流式細(xì)胞儀測定。⑶肝纖維化指標(biāo)，透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)。均采用放射免疫法檢測，試劑盒產(chǎn)自上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)有限公司。⑵～⑶指標(biāo)于治療前后留取空腹靜脈血各檢測1次。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[4]制定以下療效評價標(biāo)準(zhǔn)，具體為：顯效，CHB相關(guān)臨床癥狀、體征消失或明顯改善，ALT、AST等恢復(fù)正常；有效，CHB相關(guān)癥狀、體征改善，ALT、AST等改善；無效，CHB相關(guān)癥狀、體征無改善甚至加重，ALT、AST無改善甚至加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料用t檢驗，等級資料采用Ridit分析。P<0.05 認(rèn)為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 2組療效詳見表1。經(jīng)Ridit分析，2組療效比較差異有顯著性(P<0.05)。

表 1 2組療效比較 例(%)

注：2組比較，P<0.05

2.2 2組治療前后免疫功能比較 治療前，2組CD3、CD4、CD8及CD4/CD8水平比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，2組CD3、CD4、CD4/CD8較本組治療前明顯上升而CD8明顯下降P<0.05，且觀察組CD3、CD4、CD4/CD8高于對照組而CD8低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時間CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8 觀察組60治療前61.46±4.42 28.56±4.68 28.73±3.46 1.06±0.21 治療后67.24±6.01△▲35.60±5.37△▲23.82±3.15△▲1.49±0.26△▲對照組57治療前61.72±4.53 29.07±4.46 28.86±4.03 1.04±0.23 治療后63.71±5.20△ 32.27±5.03△ 26.23±3.87△ 1.21±0.29△

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

2.3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP水平比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組與對照組的LN、HA、、Ⅳ-C、PⅢP水平較本組治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù)時間 LN HA Ⅳ-C PⅢP觀察組60治療前233.56±53.46 325.72±57.56 178.21±37.78 177.48±37.48 治療后102.05±26.57△▲121.64±42.74△▲112.44±42.42△▲101.59±40.13△▲對照組57治療前228.65±49.53 328.16±48.89 175.56±40.95 173.23±39.54 治療后175.33±42.38△ 240.14±45.72△ 151.16±35.18△ 145.42±42.20△

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

3 討論

CHB病情進(jìn)展與肌體免疫功能異常有關(guān)，肝功能損傷、肝纖維化均與之有密切關(guān)系。[1]肌體免疫功能包含體液免疫、細(xì)胞免疫，而CHB患者這兩方面均存在不同程度的異常，而與它們關(guān)系密切的T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2細(xì)胞紊亂對CHB病情進(jìn)展影響的研究最為透徹。Th1細(xì)胞參與細(xì)胞免疫，CD3、CD4即屬于此類；Th2細(xì)胞調(diào)節(jié)體液免疫，CD8為該類的細(xì)胞代表，CD4/CD8比值則代表了Th1/Th2細(xì)胞失衡程度。[5]本研究中觀察組和對照組治療前CD3、CD4較低而CD8較高，顯示CD4/CD8比值較低，意味著CHB患者存在明顯的Th1細(xì)胞功能低下而Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)，肌體免疫功能處于較低水平，結(jié)論與文獻(xiàn)[6]一致。Th1/Th2細(xì)胞紊亂是導(dǎo)致乙肝病毒反復(fù)、持續(xù)感染的重要原因，嚴(yán)重影響CHB的預(yù)后、轉(zhuǎn)歸，這也是該類指標(biāo)常作為CHB療效評價指標(biāo)的原因。抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化是CHB治療中另一個重要目的，肝細(xì)胞外基質(zhì)異常增生、沉積是肝纖維化的主要成因，[7]是肝硬化、肝癌發(fā)病過程中不可或缺一步，本研究觀察的LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP均參與肝纖維化的發(fā)生、進(jìn)展，[8-9]常作為抗肝纖維化療效的評價指標(biāo)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHB除保肝藥物外主要藥物為核苷(酸)類似物和干擾素，由于現(xiàn)有方案治療周期長、停藥后易反彈，[10]保持較高的治療依從性不易，醫(yī)者對此不得不認(rèn)真對待，故相對較短的治療周期內(nèi)獲得好的療效十分重要，選擇中醫(yī)藥配合應(yīng)用是可行的選擇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乙肝病毒屬于外邪的范疇，其侵犯肝臟則致肝疏泄功能失常而常有肝郁之候；肝失調(diào)達(dá)，則易橫逆犯脾，而成肝強(qiáng)脾弱之候，故肝郁脾虛是CHB最常見的證型之一，[11]這也從中醫(yī)角度解釋了為何在CHB患者抑郁癥高發(fā)且常伴有消化不良表現(xiàn)。邪氣內(nèi)犯久不可除則耗傷正氣，肝郁脾虛則正氣生成不足，故該類患者必然正氣虛弱，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)為的免疫功能低下即與此有關(guān)。[7]肝郁脾虛日久影響氣機(jī)、水濕、血液正常代謝，則易氣滯血瘀、水濕內(nèi)停，這顯然就是肝硬化的主要中醫(yī)病機(jī)。[12]由此可見此時有效治療肝郁脾虛型CHB的重要性，一者疏肝健脾恢復(fù)后天之氣正常生成可助抗邪，二者疏肝健脾可恢復(fù)氣機(jī)、水濕、血液正常運(yùn)行，可抑制疾病向肝硬化方向發(fā)展。本研究在觀察組中采用辨證論治立法治療患者，所擬健脾疏肝方中以黃芪、黨參、白術(shù)健脾益氣，茯苓、砂仁、薏苡仁、陳皮健脾助運(yùn)；以柴胡、枳殼、郁金理氣疏肝解郁，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝以助疏肝解郁；以少量黃連調(diào)和肝脾，兼有清郁熱之效；炙甘草調(diào)和諸藥，且健脾益氣。諸藥合用正合肝郁脾虛證之疏肝健脾之效。

研究結(jié)果顯示，治療后應(yīng)用健脾疏肝方的觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，提示該方有改善CHB臨床癥狀及保護(hù)肝功能的作用；觀察組免疫功能指標(biāo)CD3、CD4、CD4/CD8大幅上升以及CD8大幅下降，結(jié)果優(yōu)于對照組，提示該方可糾正Th1/Th2細(xì)胞失衡，有改善CHB患者免疫功能的作用；觀察組LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP水平低于對照組，提示肝纖維化進(jìn)程得到了更好地抑制。這些指標(biāo)的好轉(zhuǎn)對改善CHB患者預(yù)后有積極意義?，F(xiàn)代中藥藥理學(xué)顯示，柴胡能提高Th1細(xì)胞的增殖能力；[13]黨參、黃芪可提高CD4/CD8比值，有促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞恢復(fù)平衡的作用；[14]當(dāng)歸、黃芪、甘草有抑制LN、Ⅳ-C合成與沉積的作用。[15]可見健脾疏肝方治療CHB有多靶點共同作用的特點，結(jié)果也體現(xiàn)了中醫(yī)藥在CHB治療中的重要價值。

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(2016-07-07 收稿)

Curative Effect and Action of Spleen-invigorating Liver-soothing Formula on Immune Function and Hepatic Fibrosis Indexes in Chronic Hepatitis B Patients of Liver-qi Stagnation and Spleen Deficiency Type Pharmacy Department of the Armed Police Corps Hospital in Hangzhou,Zhejiang

ZHUZheng-zhiFANGQiongFUShu-ningMACong-ling

(Hangzhou 310051)

Objective: to study and analyze the curative effect and action of Spleen-invigorating Liver-soothing Formula on the immune function and hepatic fibrosis indexes in CHB patients of liver-qi stagnation and spleen deficiency type. Methods: 117 CHB patients of liver-qi stagnation and spleen deficiency type were randomly divided into observation group (60 cases) and control group (57 cases), the latter were treated with routine modern medicine while the former were added with Spleen-invigorating Liver-soothing Formula. Three months later, observe the curative effects and the changes of immune function (CD3, CD4, CD8 and CD4/CD8) and hepatic fibrosis (LN, HA, IV-C and PIIIP). Results: of observation group, the excellent rate was 41.67%, effective rate 91.67%, and ineffective rate 8.33%, while of control group, they were 28.07%, 75.44% and 24.56%. There was significant difference (P<0.05);aftertreatment,CD3,CD4andCD4/CD8wereobviouslyincreasedwhileCD8decreasedsignificantly(P<0.05),andCD3,CD4andCD4/CD8werehigherandCD8lowerthanthoseofcontrolgroup;LN,HA,IV-CandPIIIPofbothgroupwereobviouslydecreased(P<0.05),observationgroupwerelowerthancontrolgroup(P<0.05).Conclusion:Spleen-invigoratingLiver-soothingFormulacanimprovethecurativeeffectonliver-qistagnationandspleendeficiencytypeCHB,regulateimmunityandinhibithepaticfibrosiseffectively.

CHB (Chronic Hepatitis B); liver-qi stagnation and spleen deficiency type; Spleen-invigorating Liver-soothing Formula; immune function; hepatic fibrosis indexes

R

A

1007-5615(2017)01-0009-04