朱偉英 鐘少平

二甲雙胍對婦科腫瘤預(yù)后影響的meta分析

朱偉英 鐘少平

目的 探討二甲雙胍對婦科腫瘤（卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌）預(yù)后的影響。方法 檢索2015年7月1日前PubMed 和EMbase數(shù)據(jù)庫中二甲雙胍影響婦科腫瘤預(yù)后的文獻，預(yù)后指標(biāo)包括：總體生存率、腫瘤無進展/無復(fù)發(fā)生存率及腫瘤特異性生存率，使用隨機效應(yīng)模型來合并效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果 二甲雙胍能改善子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的總體生存率（OS）（HR 0.49，95% CI 0.39～0.61），無進展生存率（PFS）（HR 0.56，95% CI 0.36～0.87），無復(fù)發(fā)生存率（RFS）（HR 0.59，95% CI 0.42～0.83）及卵巢癌的OS（HR 0.48，95% CI 0.32～0.73），PFS（HR 0.38，95% CI 0.16～0.90），CS（HR 0.37，95% CI 0.19～0.72）。結(jié)論 二甲雙胍可能改善合并糖尿病的卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，尤其是子宮內(nèi)膜樣癌及上皮性卵巢癌，但尚需進一步的臨床試驗對其進行研究論證。

二甲雙胍 子宮內(nèi)膜癌 卵巢癌 總體生存率 腫瘤無進展/無復(fù)發(fā)生存率 腫瘤特異性生存率

近年來，越來越多的研究表明二甲雙胍可以改善腫瘤患者的預(yù)后，但二甲雙胍影響婦科腫瘤患者預(yù)后的文獻尚少，Zhang［1］研究表明二甲雙胍可以改善合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者的預(yù)后，與化療等其他輔助治療相比較，二甲雙胍具有更好的耐受性和廉價等優(yōu)點。這篇meta分析的目的是為了總結(jié)二甲雙胍對改善婦科腫瘤預(yù)后影響的文獻，旨在為二甲雙胍應(yīng)用于改善婦科腫瘤患者的預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源和檢索策略 檢索2015年7月1日之前在PubMed、EMbase、維普、萬方及知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的二甲雙胍影響婦科腫瘤預(yù)后的文獻，中文檢索詞包括：二甲雙胍，子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、輸卵管癌，總體生存率、腫瘤無進展/無復(fù)發(fā)生存率、腫瘤特異性生存率，英文檢索詞包括：metformin /dimethyldiguanid/glucophag，endometrial/ endometrium，ootheca/ovarium/germarium/ovarian/ovaries/ ovary，cervical/cervix，fallopian/oviduct，neoplasm*/ carcinoma*/cancer*/tumor*/tumour*/malign，survival/ recurren*/mortality/predict*/outcome*/prognosis，先分別檢索二甲雙胍對四個腫瘤預(yù)后的影響，然后將各個檢索結(jié)果合并、去重，所有檢索策略均通過多次預(yù)檢索后確定，數(shù)據(jù)庫中未檢索到二甲雙胍影響宮頸癌和輸卵管癌預(yù)后的文獻，手工檢索相關(guān)會議論文集及所有檢索文獻的參考文獻，但未納入未發(fā)表文獻。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：合并2型糖尿?。ɑ驘o糖尿?。┟鞔_診斷為卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌患者，均行相關(guān)手術(shù)后使用（或不使用）二甲雙胍的觀察性研究（包括前瞻性、回顧性隊列研究和病例對照研究），本文納入的均為病例對照研究。（2）干預(yù)措施：觀察組使用二甲雙胍作為術(shù)后的輔助治療，對照組為合并糖尿病但未使用二甲雙胍的卵巢癌/子宮內(nèi)膜癌患者和無糖尿病的卵巢癌/子宮內(nèi)膜癌患者。（3）結(jié)局指標(biāo)：使用總體生存率（OS）、無進展/無復(fù)發(fā)生存率（PFS/RFS）和癌癥特異性生存率（CS）作為觀察二甲雙胍對卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后影響的指標(biāo)。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：以非二甲雙胍（磺脲類降糖藥、胰島素等）作為觀察組的研究，從文獻中或通過作者無法獲得完整有效數(shù)據(jù)的研究，失訪率＞20%的臨床研究，質(zhì)量評價差，信息不準(zhǔn)確的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取 從納入的文獻中提取如下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、出版日期、出版類型、國家、研究時間、腫瘤類型、研究設(shè)計類型、樣本量、平均年齡、腫瘤分期、治療類型、生存分析、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)及多因素指標(biāo)，多因素指標(biāo)主要包括：年齡、BMI、組織學(xué)類型、化療及子宮肌層的浸潤等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies進行文獻質(zhì)量評價，滿分為9顆星，總分＞5分提示文獻質(zhì)量較好，包括（1）研究對象選擇：包括暴露隊列的代表性（真正或在一定程度上代表了人群中暴露組的特征均可得1顆星）、非暴露隊列的代表性（與暴露組來自同一人群得1顆星）、暴露因素的確定（有固定的檔案記錄或采用結(jié)構(gòu)式訪談均可得1顆星）及確定研究起始時尚無觀察的結(jié)局指標(biāo)（“是”得1顆星）。（2）研究對象的可比性：暴露組和非暴露組研究中隊列設(shè)計偏倚或分析偏倚的可比性（研究控制最重要的混雜因素或控制了任何其他的混雜因素均可得1顆星）。（3）結(jié)果評價：結(jié)果評估（盲法獨立評價或有檔案記錄均可得1顆星）、足夠的隨訪時間（隨訪時間為2年或患者全部死亡或患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)均可得1顆星）和隨訪的完整性（所有患者均隨訪完整或失訪量＞20% 但不至于引入偏倚均可得1顆星）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA12.0軟件。計算HR值相應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）評估二甲雙胍對婦科腫瘤預(yù)后的影響。使用隨機效應(yīng)模型的森林圖進行異質(zhì)性評價，定義I2值＞50%認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響

圖2 二甲雙胍對卵巢癌患者預(yù)后的影響

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢PubMed 306篇、EMbase239篇、中文數(shù)據(jù)庫0篇，刪除重復(fù)文獻及剔除不合適文獻后共23篇，手工檢索到1篇，刪除無相關(guān)結(jié)局及數(shù)據(jù)不充分的文獻后，最后納入研究為8篇文獻。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies評價結(jié)果顯示文獻質(zhì)量均較好。

2.3 Meta分析結(jié)果 二甲雙胍可改善子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌患者的預(yù)后（見圖1、2），其中子宮內(nèi)膜樣癌總體生存率高于非子宮內(nèi)膜樣癌（平均生存時間4.54年vs2.24年），上皮性卵巢癌較其他類型卵巢癌預(yù)后更好。

3 討論

關(guān)于二甲雙胍的抗癌作用最初是由兩個流行病學(xué)研究報道的，Evans等［2］報道糖尿病患者服用二甲雙胍能降低癌癥風(fēng)險，二甲雙胍能夠改善子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌患者的預(yù)后［1］。本資料結(jié)果亦顯示二甲雙胍能改善子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的預(yù)后，包括：總體生存率、癌癥特異性生存率及腫瘤無進展/無復(fù)發(fā)生存率，尤其是子宮內(nèi)膜樣癌及上皮性卵巢癌。

關(guān)于二甲雙胍的抗腫瘤機制目前存在較多假說，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與直接激活A(yù)MPK、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、抑制原癌基因HER2等因素相關(guān)［3］：（1）Wang W［4］和Hardie DG等［5］的研究表明，二甲雙胍的降糖效應(yīng)主要是通過激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實現(xiàn)。AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是組織細(xì)胞中最重要的能量代謝調(diào)節(jié)通路，其激活是由LKB1酶介導(dǎo)，抑制合成代謝途徑，激活分解代謝途徑。而某些癌基因能通過乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶等的激活和表達，促進脂肪酸從頭合成，而腫瘤細(xì)胞的存活需要高水平的脂肪酸從頭合成。二甲雙胍能激活A(yù)MPK，抑制惡性病變的脂肪合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。抑癌基因LKB1是肺癌、胰腺癌和黑色素瘤中最常見的突變基因之一，也是AMPK的一種上游激酶，介導(dǎo)二甲雙胍AMPK的活化。二甲雙胍通過LKB1激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。（2）二甲雙胍能誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞的增殖周期通常分為Ⅳ期，即DNA復(fù)制前的G1期、DNA合成期（S期）、DNA復(fù)制后的G2期及有絲分裂期（M期）。研究表明，二甲雙胍能阻滯細(xì)胞周期的G0（非增殖期）/G1期、S期或G2/M期，使細(xì)胞的增殖停滯，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［6］。（3）二甲雙胍能抑制原癌基因HER2，人類表皮生長因子受體2（HER2）基因，定位于染色體17q12～21.32上，具有酪氨酸激酶活性。HER2基因過表達或擴增，會刺激癌細(xì)胞增殖，侵襲性增加，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相對較快，因此，HER2基因是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子。（4）其他作用機制：胰島素和IGF-1是促進腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵因素，胰島素可通過激活血管內(nèi)皮生長因子，增加腫瘤的血供而促進腫瘤的生長，還可以激活I(lǐng)GF-1受體而促進腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。二甲雙胍能增加胰島素受體對胰島素的親和力，降低高胰島素血癥并改善胰島素抵抗。此外，二甲雙胍還可以抑制慢性炎癥，從而達到抗癌作用。以上作用機制在多篇國內(nèi)文獻［7-8］中也有報道。

［1］ Zhang ZJ,S Li. The prognostic value of metformin for cancer patients with concurrent diabetes：a systematic review and metaanalysis. Diabetes Obes Metab,2014,16：707-710.

［2］ Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ, 2005, 330(7503)：1304-1305.

［3］ 沈潔,李章芳.二甲雙胍的抗腫瘤作用.藥品評價,2012, 9(10)：28-32.

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［6］ Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, et al. Phosphorylation of ULK1(hATG1)by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy. Science, 2011, 331(6016)： 456-461.

［7］ 顧俊菲,葉山東. 二甲雙胍對糖尿病相關(guān)腫瘤的作用. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014,49(4)： 557-560.

［8］ 王榮,羊曉勤,呂青,等.二甲雙胍抗腫瘤作用機制的探討.中國腫瘤臨床與康復(fù), 2012,19(4)： 379-381.

Objective This study aims to make a meta-analysis for the prognosis value of metformin on gynecological tumors（ovarian cancer and endometrial cancer）. Methods We performed systematic searches using electronic databases including PubMed and EMbase until July 20，2014，all human studies assessing metformin for effecting the prognosis of patients with gynecological tumors were eligible for inclusion，metformin use on prognosis related outcomes（OS：overall survival；PFS/RFS：progression/recurrence free survival；CS：cancer specific survival）were merged using random effects model. Results Overall，metformin use was also associated with an improved OS（HR 0.49，95% CI 0.39-0.61），PFS（HR 0.56，95% CI 0.36-0.87），RFS（HR 0.59，95% CI 0.42-0.83）of endometrial cancer cases and OS（HR 0.48，95% CI 0.32-0.73），PFS（HR 0.38，95% CI 0.16-0.90），CS（HR 0.37，95% CI 0.19-0.72）of ovarian cancer. Conclusions Metformin may improves the survival for ovarian cancer and endometrial cancer patients with concurrent diabetes，especially for endometrioid endometrial cancer and epithelial ovarian cancer，further well-conducted controlled clinical trials is warranted.

Metformin Endometrial cancer Ovarian cancer Overall survival Progression/recurrence free survival Cancer specific survival

314000 浙江省嘉興市婦幼保健院