彭夢姿，姚 濱，黃志勇

（1.南華大學，湖南衡陽421000；2.深圳孫逸仙心血管醫(yī)院麻醉科，廣東深圳518020）

·綜 述·

遠隔缺血預處理器官保護作用的研究進展△

彭夢姿1，姚 濱2，黃志勇2

（1.南華大學，湖南衡陽421000；2.深圳孫逸仙心血管醫(yī)院麻醉科，廣東深圳518020）

遠隔缺血預處理（remote ischermic preconditioning，RIPC）指一個器官或組織的短暫缺血再灌注可以在循環(huán)中通過釋放內源性保護物質，而使遠隔器官對后續(xù)的損傷產生耐受作用。RIPC對受保護的靶器官不產生直接的損傷作用，且操作方便簡單。RIPC的這些特點在臨床中可行性很高，也能達到器官及組織保護作用，而且RIPC對器官缺血再灌注損傷的保護作用已經被一系列的動物實驗和有限的臨床實驗證實。

缺血再灌注；遠隔缺血再灌注；器官保護

預處理的研究方法經歷了一系列的發(fā)展，從最初的缺血預處理開始，隨后發(fā)展到缺血后處理、缺氧預處理及藥物預處理等。在預處理的研究當中，發(fā)現(xiàn)預處理對心臟、腦、肺等重要臟器和組織都有一定的保護作用。缺血預處理是降低圍術期缺血再灌注損傷的方法之一，包括直接和遠隔缺血預處理（remote ischermic preconditioning，RIPC），但是相比之下，RIPC 對受保護的靶器官無創(chuàng)傷且不產生直接應激，可行性及安全性更高。因此，本文對RIPC在器官保護方面的研究進展作一綜述。

1 遠隔缺血預處理的概念

1986年Murry等［1］發(fā)現(xiàn)反復短暫的心肌缺血使心肌對后續(xù)更長時間的缺血損傷，能夠產生更強的耐受作用而產生心機保護作用，由此提出缺血預處理（ischemic pre?conditioning，IPC）的概念。1993年，Mcclanahan等［2）第一次提出RIPC的概念，他們在家兔模型上對腎臟實施短暫的缺血再灌注發(fā)現(xiàn)可以減輕心臟的損傷而產生心臟保護作用。IPC也從原位預處理發(fā)展到遠隔無創(chuàng)IPC。RIPC即肢體或其他器官短周期反復缺血再灌注（icchemia-reper?fusion，IR）可以使多種器官為后續(xù)再缺血產生耐受性［3］。目前，RIPC的研究也得到了不斷的深入，其涉及的領域也包括不同的器官和組織，因其具有簡單、經濟、安全、對受保護的靶器官不產生直接應激的特點，越來越受到器官保護研究領域的廣泛關注。

2 應用進展

2.1 對心臟的保護作用

圍術期心肌IR損傷表現(xiàn)為心功能減退、心肌酶漏出增加、心律失常等，是心臟手術患者和心臟患者非心臟手術嚴重的并發(fā)癥。心肌保護在圍術期是非常重要的，很多動物及臨床實驗均證明RIPC能減輕心臟IR損傷，減少心肌梗死面積，改善左心室功能，減少再灌注時心律失常的發(fā)生［4］。有學者將大鼠分為雙下肢IPC組及對照組研究RIPC對心臟的保護作用，結果發(fā)現(xiàn)對照組再灌注后1 h心肌梗死面積約為35%，預處理組心肌梗死面積比對照組少11%；楊鐵男等［5］研究大白兔下肢IPC對未成熟心肌的影響，比較了下肢IPC對IR損傷未成熟心肌的效應，結果顯示，與IR組相比，雙下肢IPC組（雙下肢實施3個循環(huán)的5 min缺血5 min再灌注）在恢復血流后左心室的舒縮功能明顯改善，乳酸脫氫酶、肌酸激酶、丙二醛濃度降低，三磷酸腺苷濃度及超氧化物歧化酶活性增高；而在細胞超微結構的觀察中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞腫脹破壞的程度較IR組輕，證實下肢IPC可以改善未成熟心肌IR損傷情況。上述動物實驗研究均證實雙下肢反復短暫的IR都能對心肌產生一定的保護作用，在臨床上遠隔預處理對IR損傷的保護作用也有一定的研究。Dow［6］在心肌缺血前30 min內予雙下肢缺血預適應，結果顯示急性RIPC可降低心肌缺血誘發(fā)的心律失常，但是在心肌缺血前1～2 d予雙下肢IPC，并不能明顯減少心肌缺血誘發(fā)的心律失常，可能RIPC的心肌保護作用與其實施的時間有密切關系；Cheung等［7］將行心臟手術的先天性心臟缺損患兒隨機分為RIPC組（下肢實施4個循環(huán)的5 min缺血5 min再灌注）和對照組，依據(jù)不同時段的血清肌鈣蛋白I濃度變化來評估RIPC的效果，發(fā)現(xiàn)RIPC組中的肌鈣蛋白I濃度比對照組低，從而表明RIPC可以對心肌產生保護作用。Btker等［8］的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，在首次經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療之前實施RIPC能有效減少心肌梗死面積，首次急性心肌梗死患者的心肌搶救指數(shù)［心肌搶救指數(shù)=（危險心肌—最終梗死面積）/危險心?。葺^對照組增高，從而得知急性心肌梗死行PCI治療之前予RIPC可以產生心肌保護作用；2013年在Lancet上的一項研究結果顯示，在冠狀動脈旁路移植術患者中RIPC（左上肢3個循環(huán)的5 min缺血5 min再灌注）不僅能減少術后6 h心肌肌鈣蛋白I的釋放，而且能降低患者術后病死率和心臟不良事件發(fā)生率，進一步說明RIPC可以對心肌有保護作用［9］。從動物實驗和臨床實驗都可以看出RIPC對心肌保護作用是有效的。

2.2 對腦的保護作用

圍術期腦缺氧、腦灌注不足腦栓死等都可造成嚴重的腦損傷，RIPC在腦保護方面也有一定的研究。有學者分析RIPC誘導大鼠缺血腦保護的基因表達譜芯片，結果發(fā)現(xiàn)RIPC后谷氨酸突觸信號通路出現(xiàn)差異調節(jié)，提示RIPC發(fā)揮腦保護作用可能是通過影響谷氨酸代謝途徑來減輕谷氨酸興奮毒［10］。鼠雙側股動脈實施RIPC，可明顯改善再灌注的腦梗死程度，而且能夠改善神經功能的恢復［11］。Rrhni等［12］發(fā)現(xiàn)，對腸系膜動脈實施 15 min 缺血15 min再灌注，再灌注后24 h所致的腦梗死容積相應會得到減少，能改善術后記憶功能及運動功能。由此可以看出RIPC的途徑也有多種，除了上、下肢，還有股動脈、腸系膜等。李如娟等［13］通過將缺血性腦血管患者分為RIPC組（雙上肢5個循環(huán)的5 min×5 min IR，1次/d，共6個月）和對照組，結果顯示IPC組較對照組腦梗死發(fā)生率明顯下降，提示缺血預適應可以減少有腦卒中風險患者腦卒中的再發(fā)生率；計算機斷層掃描結果顯示，患側腦血流量較治療前明顯增加，患側偏癱肢體臨床神經功能的改善，從影像學上證實了RIPC的腦保護作用與增加缺血區(qū)腦灌注有關。有學者探討肢體RIPC對胸腔鏡體外循環(huán)心臟手術的腦保護作用，對行胸腔鏡體外循環(huán)手術患者分成RIPC組和對照組，觀察到RIPC組S100B、神經元特異性烯醇化酶（NSE）濃度低于對照組，提示肢體RIPC有一定的腦保護作用［14］。動物和臨床試驗證實RIPC有腦保護作用和減輕腦缺血損傷。

2.3 對腎的保護作用

在RIPC的研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)腎臟也是獲益器官之一。Ate等［15］研究顯示，RIPC組小鼠的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、硫代巴比妥酸反應物質的濃度較參照組低，證實RIPC可以減輕小鼠腎臟IR損傷。Song等［16］也通過一項實驗證實小鼠短暫的小腸IR使血清肌酐、尿素氮、丙二醛、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的濃度較對照組下降，從而發(fā)揮腎保護作用。Wever等［17］發(fā)現(xiàn)大鼠短暫肢體缺血后也能產生腎保護作用，而且多次短暫實施RIPC相對于單次RIPC有效。隨后有學者將RIPC應用到臨床實驗中，他們把腎移植的患者隨機分為對照組和RIPC組，RIPC組予髂外動脈3個5 min缺血/5 min再灌注的循環(huán)，術后RIPC組受者尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的濃度顯著降低，術后腎功能得到改善［18］。

2.4 對肺的保護作用

圍術期的肺損傷十分常見，體外循環(huán)炎癥因子的釋放、機械通氣的損傷、手術的損傷等等都可以造成圍術期的肺損傷。有學者探討RIPC對心臟瓣膜置換者肺功能的保護作用，將行擇期心臟瓣膜置換術的患者隨機分為RIPC組和對照組，RIPC組在麻醉誘導后給予加壓RIPC（左上肢4個5 min缺血5 min再灌注循環(huán)），觀察肺泡氣-動脈血氧分壓差［D（A-a）O2］、呼吸指數(shù)（RI）、氧合指數(shù)的變化。肺泡氣-動脈血氧分壓是反映肺換氣與彌散功能的指標，也是鑒別低氧血癥的重要依據(jù)，當肺泡氣-動脈血氧分壓增高時表明肺臟存在通氣或血流失調，呼吸指數(shù)的升高和氧合指數(shù)的降低提示了術中、術后肺組織存在的損傷，而RIPC呼吸指數(shù)降低、氧合指數(shù)升高，同時肺泡氣-動脈血氧分壓值較對照組小，由此得出RIPC改善了肺功能［19］。雷遷等［20］將胸腔鏡體外循環(huán)心臟手術患者隨機分為RIPC組和對照組，結果顯示兩組患者術后機械通氣時間RIPC組小于對照組，術后試驗組6、24 h血漿腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL）-6、丙二醇濃度低于對照組；術后試驗組6、24 h氧合指數(shù)高于對照組，提示RIPC可能是通過減輕炎癥和氧化應激反應發(fā)揮肺保護作用。

2.5 對肝保護作用

臨床上肝切除手術非常常見，其中肝部分切除時肝門阻斷導致的肝臟IR損傷也給患者預后造成一定的影響，IR可以導致全身廣泛炎癥因子的釋放，嚴重者可以導致器官功能障礙甚至衰竭。探討肢體RIPC對肝臟手術中肝保護作用在臨床上有一定的意義。將擇期行肝部分切除手術的患者，隨機分成RIPC組接受右上肢IPC，對照組不進行預處理，RIPC組血清腫瘤壞死因子-α、高遷移率族蛋白1升高幅度低于對照組，RIPC組較對照組血清天門冬氨酸基轉移酶、谷丙氨酸氨基轉移酶濃度低，從而得出RIPC可以減少肝臟IR時腫瘤壞死因子-α、高遷移率族蛋白1等的釋放，減少肝臟IR時的炎癥，從而減輕肝臟IR損傷程度［21］。

2.6 對脊髓的保護作用

隨著近年來胸腹主動脈手術大大增加，深低溫停循環(huán)下引起的脊髓缺血性損傷是術后一大并發(fā)癥，脊髓減壓手術術后也可發(fā)生脊髓損傷。目前RIPC對脊髓IR損傷的保護作用已有一定的研究。Selimoglu等［22］在大鼠脊髓IR損傷模型中，預處理組在阻斷腹主動脈前對鼠的右后肢實施3次10 min缺血10 min再灌注，發(fā)現(xiàn)可提高術后的神經功能評分，其中熱休克蛋白（HSP70）濃度也增加，得出預處理的腦保護機制有可能通過增加熱休克蛋白的表達來實現(xiàn)。2010年Hu等［23］將行脊髓型頸椎病前路減壓術患者隨機分為RIPC組及對照組，RIPC組右上肢實施3次5 min缺血5 min再灌注處理，發(fā)現(xiàn)RIPC組術后的血清S-100B值及神經元特異性的烯醇化酶濃度明顯減少，術后恢復好。蒙革等［24］實驗研究預處理可以改善微循環(huán)，增加血流量來減少缺血性損傷，通過減少炎癥因子的釋放而減輕脊髓的損傷。肢體IPC能有效防止脊髓急性IR損傷，是預防脊髓損傷和阻止脊髓繼發(fā)性損傷的有效途徑。

3 局限性及展望

預處理對IR損傷器官的保護作用已得到大量實驗支持，研究顯示預處理在對大腦、心臟、肝臟、腎臟、脊髓等重要臟器的IR損傷過程中均有保護作用。RIPC相關的動物實驗已有很多，但是有關RIPC對IR損傷器官的保護作用的機制尚未完全明確，而且在臨床上研究熱度、臨床接受度及知曉度不如藥物預處理、直接IPC高，造成RIPC在臨床上的運用有一定的困難。但是，不可否認的是RIPC為組織器官缺血性疾病提供了診療新思路，并且這種無創(chuàng)傷性的處理具有易操作、高安全性及患者易于接受，對受保護的靶器官無直接應激等優(yōu)點，對臨床實踐具有重要的指導意義，相信將其應用于臨床以減輕器官IR損傷是將來的研究趨勢。

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R542.2

A

1007-9688（2017）05-0625-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.35

深圳市科技創(chuàng)新委員會重點項目［項目編號：深科技創(chuàng)新（2013）171］。

彭夢姿（1992-），女，住院醫(yī)師，研究方向為心血管麻醉。

姚濱，E-mail：yaobin2005@126.com

2017-01-13）