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(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.干部病房； c.信息中心， 長春 130021)

甲苯磺酸多納非尼治療原發(fā)性肝癌長期緩解2例報告

胡 月a， 婁金鳳b， 劉景瑞a， 丁艷華a， 馬 云c， ?？∑鎍

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.干部病房； c.信息中心， 長春 130021)

肝腫瘤； 靶向治療； 病例報告

原發(fā)性肝癌在腫瘤相關(guān)性死亡中排第3位[1]，由于起病隱匿、進(jìn)展迅速，臨床上僅有不足30%的患者就診時可獲得手術(shù)治療的機(jī)會，因此，非手術(shù)療法是中晚期肝癌的主要治療方式[2]。目前以索拉非尼為代表的激酶抑制劑成為第一個治療原發(fā)性肝癌的靶向治療藥物[3-5]。甲苯磺酸多納非尼將索拉非尼分子上的一個甲基取代為三氘代甲基后形成全新結(jié)構(gòu)的新藥，與索拉非尼具有相似的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。筆者在多納非尼的ⅠB期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)2例肝癌患者獲得較長期的部分緩解(PR)或疾病穩(wěn)定(SD)，且生活狀況良好，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者1，男性，44歲，因“腹部不適5個月”于2014年8月入本院。患者既往有乙型肝炎病史20余年。入院檢查：AFP>800 ng/ml，GGT 87 U/L。CT示：肝右葉占位性病變。入院診斷為“原發(fā)性肝癌(肝右葉單發(fā)病灶)”。1個月后行肝右葉切除術(shù)，病理示：肝細(xì)胞癌(粗梁型為主)中-低分化，伴壞死。給予恩替卡韋口服抗病毒治療。

患者持續(xù)抗病毒治療并定期復(fù)查。2015年1月19日再次來本院就診，查體一般狀況良好(ECOG評分0)，AFP>1210 ng/ml，Child-Pugh A級。CT示：肝左葉外側(cè)段見低密度影，大小3.3 cm×3.4 cm，邊界欠清，環(huán)形強(qiáng)化，動脈期肝內(nèi)見多個結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化影，門脈期及平衡期強(qiáng)化程度減低；脾臟體積略大，雙肺下葉見多個結(jié)節(jié)影。肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)影，考慮小肝癌可能；脾略大，腹腔內(nèi)側(cè)支循環(huán)開放，不除外門靜脈高壓所致；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。根據(jù)肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為晚期肝癌，肝臟2個靶病灶，肺部多發(fā)非靶病灶，靶病灶最長徑總和為8.4 cm，BCLC分期C期。

2015年1月28日，患者開始口服甲苯磺酸多納非尼靶向治療，起始劑量0.3 g，2次/d。10 d后，患者出現(xiàn)嚴(yán)重陰囊皮膚破潰，停藥6 d，后調(diào)整劑量為0.3 g，1次/d。癥狀逐漸緩解。以4周為1個治療周期，每個周期無間隔，檢測肝功能、凝血常規(guī)、血常規(guī)、尿常規(guī)，每8周復(fù)查CT及AFP。

隨訪結(jié)果：治療第8周，AFP下降至489.90 ng/ml，靶病灶最長徑之和下降至6.2 cm。治療第16周(PR)，AFP水平接近正常，總靶病灶最長徑之和下降至4.3 cm。治療第24周，AFP水平恢復(fù)正常(3.60 ng/ml)，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在4.4 cm。目前，患者接受甲苯磺酸多納非尼靶向治療已92周，PR時間>52周，隨訪期間未見影像學(xué)進(jìn)展證據(jù)，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在4.4 cm，且AFP水平持續(xù)正常(<7.0 ng/ml)。根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版判定療效，隨訪至72周，該患者腫瘤學(xué)應(yīng)答均為PR，第76周至今腫瘤學(xué)應(yīng)答處于SD期。用藥期間，患者間斷出現(xiàn)手足綜合征、腹瀉、乏力、中性粒細(xì)胞下降等不良事件，除手足綜合征經(jīng)過對癥治療后逐漸緩解外，其他不良事件均自行緩解。

患者2，女性，61歲，因“右上腹不適1個月”于2015年1月20日在外院就診。患者既往有乙型肝炎病史10余年，CT示：肝占位性病變。臨床診斷為“原發(fā)性肝癌(肝內(nèi)多發(fā)病灶)”。2015年3月26日來本院就診，查體：一般狀況可(ECOG評分1)，雙下肢輕度水腫。肝生化指標(biāo)：AST 44.6 U/L，ALT 44.2 U/L，血常規(guī)、凝血常規(guī)均正常，AFP 13.12 ng/ml。CT示：肝實質(zhì)密度不均勻，呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀改變，肝內(nèi)多發(fā)類圓形及結(jié)節(jié)狀異常強(qiáng)化影，約1.5～2.7 cm，動脈期呈明顯不均勻強(qiáng)化，靜脈期及平衡期強(qiáng)化程度減低。診斷為肝硬化，門靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開放；肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化影，考慮肝硬化結(jié)節(jié)癌變；腹腔及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)；Child-Pugh A級。根據(jù)肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為中晚期肝癌，肝臟2個靶病灶，靶病灶最長徑之和為5.4 cm，BCLC分期B期。

2015年4月1日，患者開始口服甲苯磺酸多納非尼靶向治療，起始劑量0.3 g，2次/d。第40周，調(diào)整劑量為0.3 g，1次/d。治療第52周，患者出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞下降，停藥2 d，調(diào)整劑量為0.3 g，隔日1次。加用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，中性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常水平。以4周為1個治療周期，每個周期無間隔，檢測肝功能、凝血常規(guī)、血常規(guī)、尿常規(guī)，每8周復(fù)查CT及AFP。

隨訪結(jié)果：治療第8周，AFP 8.30 ng/ml，靶病灶最長徑之和下降至5.2 cm。治療第16周，AFP水平穩(wěn)定，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在 5.3 cm。治療第56周，AFP水平穩(wěn)定，靶病灶最長徑之和穩(wěn)定在4.4 cm。治療第64周，靶病灶最長徑之和下降至3.9 cm，患者靶向治療至今已84周，隨訪期間未見影像學(xué)進(jìn)展證據(jù)，AFP處于正常范圍內(nèi)(<7.0 ng/ml)。根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版判定療效，該患者腫瘤學(xué)應(yīng)答均處于SD。用藥期間，患者間斷出現(xiàn)手足綜合征、腹瀉、乏力、中性粒細(xì)胞下降等不良事件，除手足綜合征經(jīng)過對癥治療后逐漸緩解外，其他不良事件均自行緩解。

2 討論

目前，僅有部分肝細(xì)胞癌患者有機(jī)會接受手術(shù)治療，且根治性切除率較低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。此外，系統(tǒng)化療尚無證據(jù)表明具有生存獲益[5-6]，索拉非尼在治療晚期肝癌方面也無實質(zhì)性突破進(jìn)展[3]，且由于價格昂貴，索拉非尼未能在臨床廣泛應(yīng)用，因此積極開展新的靶向藥物研究勢在必行。

本院于2014年7月開展了甲苯磺酸多納非尼片治療晚期肝癌的開放、隨機(jī)、平行對照ⅠB期臨床試驗，甲苯磺酸多納非尼片是口服多靶點多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶以及下游的Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。在臨床前研究中，多納非尼的藥效學(xué)與索拉非尼相當(dāng)或略優(yōu)于索拉非尼，且它的一般藥理、急性毒性、長期毒性、生殖毒性和致突變性的毒理學(xué)表現(xiàn)及程度和靶器官，均與索拉非尼類似，未表現(xiàn)出有別于索拉非尼的新的毒性靶器官。本報道中的2例患者取得了滿意的療效，生存期已分別長達(dá)84周和92周，且仍在隨訪中。2例患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與索拉非尼相似，對該藥物耐受性良好。有報道[7]稱AFP的水平變化可作為預(yù)測索拉非尼的抗腫瘤活性及治療效果的指標(biāo)，本臨床試驗通過AFP水平評價治療效果。本研究中的2例患者治療后AFP水平均明顯下降，第1例患者治療后AFP下降幅度已達(dá)70%，24周內(nèi)即恢復(fù)至正常水平，因此可進(jìn)一步確定甲磺酸多納非尼與索拉非尼具有相似的抗腫瘤機(jī)制及療效，其作為新的分子靶向藥可以收獲相對較好的治療效果，為晚期肝癌患者在療效和經(jīng)濟(jì)方面的更多獲益帶來了新的希望。

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引證本文：HU Y, LOU JF, LIU JR, et al. Long-term relief in patients with hepatocellular carcinoma treated with donafenib tosylate: a report of two cases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 730-731. (in Chinese) 胡月， 婁金鳳， 劉景瑞， 等. 甲苯磺酸多納非尼治療原發(fā)性肝癌長期緩解2例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 730-731.

(本文編輯：邢翔宇)

Long-term relief in patients with hepatocellular carcinoma treated with donafenib tosylate: a report of two cases

HUYue,LOUJinfeng,LIUJingrui,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

liver neoplasms; targeted therapy; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.028

2016-11-30；

2017-03-02。

胡月(1990-)，女，主要從事肝臟相關(guān)疾病方面的研究。

?？∑?，電子信箱：junqiniu@aliyun.com；
馬云，電子信箱：83679320@qq.com。

R735.7

B

1001-5256(2017)04-0730-02