熊筱璐,楊海龍

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抗抑郁藥對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響

熊筱璐,楊海龍

綜述抗抑郁藥對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響。

抗抑郁藥； 葡萄糖穩(wěn)態(tài)； 糖代謝

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一組精神障礙，其具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)以及高致殘的特點(diǎn)，為社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。到2020年抑郁癥將成為繼冠心病之后的第二大疾病負(fù)擔(dān)源。近年來的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在糖代謝紊亂，而抗抑郁藥對(duì)機(jī)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響。本文就抗抑郁藥對(duì)機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響進(jìn)行綜述。

1 抗抑郁藥對(duì)非糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響

目前抗抑郁藥主要有單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)、三環(huán)類 (TCAs) 及新型抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(NRIs)、5-HT平衡抗抑郁藥(SMAs)、選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)、NE及特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSAs)等。不同種類的抗抑郁藥藥理作用機(jī)制不同，對(duì)血糖的影響不盡一致。

1.1 抗抑郁藥對(duì)非糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的短時(shí)效應(yīng) Chen等[1]發(fā)現(xiàn)服用抗抑郁藥4周后，非糖尿病的抑郁癥患者葡萄糖耐量、胰島素敏感性、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNFα)以及脂聯(lián)素水平與安慰劑組無顯著差異，但白介素6 (IL-6)的水平從0.77 pg/ml升高至1.30 pg/ml(P=0.001)；提示短期抗抑郁藥治療會(huì)增加炎癥因子IL-6水平。Ghaeli等(2004)研究發(fā)現(xiàn)，將抑郁癥患者分為氟西汀組(40 mg/d)和丙咪嗪組(200 mg/d)，治療8周后空腹血糖氟西汀組由治療前88.5 mg/dl降至79.8 mg/dl(P<0.001)，丙咪嗪組由治療前86.96 mg/dl升至96.90 mg/dl(P<0.001)。有研究發(fā)現(xiàn)，短期(6周)應(yīng)用米氮平治療，患者的體質(zhì)量、體脂含量以及瘦素水平顯著升高，但與其他第2代抗抑郁藥相比，并不影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。短期(8周)應(yīng)用SSRIs類藥物(西酞普蘭)對(duì)患者血液皮質(zhì)醇、瘦素水平和胰島素敏感性的影響與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pinar等(2008)認(rèn)為，短期(4周)服用麥普替林可升高腦腸肽、降低脂聯(lián)素水平，進(jìn)而降低機(jī)體胰島素敏感性。McIntyre(2006)系統(tǒng)性分析了1966～2005年有關(guān)抗抑郁藥與血糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)得出，SSRIs類如氟西汀能夠起到穩(wěn)定血糖、增加胰島素敏感性的作用，TCAs類如地昔帕明升高血糖、降低胰島素敏感性，SNRIs類如度洛西汀和文拉法辛等不干擾葡萄糖穩(wěn)態(tài)，MAOIs如苯乙肼等明顯增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

概言之，短期服用5-HT抗抑郁藥有利于穩(wěn)定血糖水平，增加胰島素敏感性，而TCAs會(huì)破壞血糖穩(wěn)態(tài)，MAOIs則與血糖降低有關(guān)。

1.2 抗抑郁藥對(duì)非糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的長時(shí)效應(yīng) 糖尿病預(yù)防計(jì)劃的縱向研究表明，長期服用抗抑郁藥，而非抑郁癥本身，與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)(OR：2.3～3.5)。10年的隨訪結(jié)果[2]顯示，校正各項(xiàng)影響因素后，與服用安慰劑的對(duì)照組和單純生活方式干預(yù)組相比,持續(xù)性使用抗抑郁藥物會(huì)顯著增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。與上述研究結(jié)論相一致的是一項(xiàng)基于151 347例社區(qū)公共衛(wèi)生人群的研究[3]，其中納入了9 167例服用抗抑郁藥的患者，對(duì)其平均隨訪4.8年后發(fā)現(xiàn)，長期抗抑郁藥物治療將使患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)提升2倍。

長期服用抗抑郁藥增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，與其增加體質(zhì)量密切相關(guān)。目前的研究大多數(shù)集中于TCAs和SSRIs這兩類藥物的長期效應(yīng)。最新的一項(xiàng)薈萃分析[4]表明，米氮平、帕羅西汀和阿米替林增加體質(zhì)量；氟西汀和安非他酮短期應(yīng)用則會(huì)降低體質(zhì)量。van Reedt Dortland等[5]納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的氟西汀對(duì)成人糖代謝影響的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，短期氟西汀治療可以使糖尿病患者體質(zhì)量平均減輕4.27 kg(95%CI：2.58～5.97,P<0.00001)，空腹血糖平均降低1.41 mmol/L (95%CI：0.19～2.64,P=0.02)，下調(diào)三酰甘油(TG)平均0.54 mmol/L(95%CI：0.35～0.73,P<0.00001)；此外糖化血紅蛋白(HbA1c)水平平均下降0.78%，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI：0.23～1.78，P=0.13)。Brown等2008年對(duì)加拿大地區(qū)應(yīng)用TCAs及SSRIs抗抑郁治療與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究結(jié)果顯示，與單用TCAs相比， TCA 和SSRI聯(lián)合應(yīng)用的患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR：1.89，95%CI：1.35～2.65)。還有研究表明，不同種類的抗抑郁藥對(duì)糖脂代謝的影響不同，如舍曲林、氟西汀或氟伏沙明可能會(huì)誘發(fā)高脂血癥和腹型肥胖，西酞普蘭基本上對(duì)糖脂代謝無影響。

Weber-Hamann(2005)對(duì)4 419例長期服用抗抑郁藥患者的臨床病歷進(jìn)行回顧性研究，使用空腹和餐后30 min血清胰島素聯(lián)合胰島素抵抗指數(shù)來評(píng)估葡萄糖穩(wěn)態(tài)，發(fā)現(xiàn)清晨血皮質(zhì)醇濃度與糖耐量密切相關(guān)，而抗抑郁藥治療本身似乎并不增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。英國一項(xiàng)基于165 958名服用不同劑量的抗抑郁藥受試者的大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)研究顯示，長期(>24個(gè)月)服用中/高劑量的抗抑郁藥與2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(OR：1.84，95%CI:1.762～1.897)；這種相關(guān)性僅同服藥時(shí)間和服用劑量相關(guān)，與服用的抗抑郁藥種類無關(guān)[2]。也有部分流行病學(xué)研究認(rèn)為，長期抗抑郁藥治療有可能會(huì)增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但這種風(fēng)險(xiǎn)增加的意義似乎并不大。

概言之，大多數(shù)研究結(jié)論支持長期抗抑郁藥治療將增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但目前的研究結(jié)論尚不夠充分。

2 抗抑郁藥對(duì)糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響

糖尿病與抑郁癥存在雙向聯(lián)系。Knold等在2006年進(jìn)行了薈萃分析顯示抑郁癥患者糖尿病的發(fā)病率比安慰劑組高出37%，相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)為1.37。Pan等[6]對(duì)65 381例50～75歲明確診斷為抑郁癥的女性患者在隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者并發(fā)糖尿病以及糖尿病患者并發(fā)抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均顯著提高。因此，糖尿病可繼發(fā)抑郁，抑郁本身又影響著糖尿病的病情控制和生活質(zhì)量，進(jìn)而加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

目前，抗抑郁藥對(duì)糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)影響的研究較少。Goodnick等抗抑郁藥與糖尿病的研究結(jié)果顯示，服用舍曲林10周后增加血小板5-HT含量的同時(shí)能改善非胰島素依賴的糖尿病合并抑郁患者的飲食習(xí)慣，降低體內(nèi)的HbA1c水平。Paile等(2007)研究發(fā)現(xiàn)，服用帕羅西汀6個(gè)月并不能影響合并2型糖尿病的輕度抑郁患者體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)?；?項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，2型糖尿病患者在服用氟西汀后體質(zhì)量下降(4.3 kg)、伴空腹血糖和TG水平的改善；氟西汀增加胰島素敏感性的這一效應(yīng)是獨(dú)立于體質(zhì)量降低的。一項(xiàng)開放的研究中,安非他酮可降低2型糖尿病患者的體質(zhì)量指數(shù)和HbA1c水平。

3 抗抑郁藥對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響

抑郁癥會(huì)顯著增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥。抑郁會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者悲觀面對(duì)預(yù)期治療，治療效果評(píng)價(jià)過低，使得治療依從性差，最終影響血糖控制，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管、神經(jīng)性病變等一系列并發(fā)癥的產(chǎn)生。藥物流行病學(xué)研究表明，抗抑郁藥對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響較小，甚至某些SSRIs，如氟西汀還能降低糖尿病患者胰島素的用量，但一定程度上也增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。來自荷蘭的一項(xiàng)臨床研究也得出了類似結(jié)果：多數(shù)抗抑郁藥治療雖然并不顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(OR：1.36，95%CI：0.84～2.20)，長期服用SSRIs3年以上，合并嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)將明顯升高(OR：2.75)。

研究表明，性功能障礙也是糖尿病患者常見并發(fā)癥。長期血糖升高會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及周圍動(dòng)脈血管的系列病變；當(dāng)影響到周圍神經(jīng)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致性功能障礙的產(chǎn)生。Sayuk等[7]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病伴抑郁癥患者服用安非他酮后平均性功能指數(shù)顯著提高；提示安非他酮治療重度抑郁癥無明顯不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上能顯著改善性功能。度洛西汀是目前FDA惟一批準(zhǔn)用于緩解糖尿病性周圍神經(jīng)痛的藥物，而文拉法辛能夠緩解動(dòng)物疼痛模型的病理性痛覺過敏。多項(xiàng)臨床研究和薈萃分析表明，度洛西汀和文拉法辛雖對(duì)糖尿病多發(fā)神經(jīng)性病變有效，但目前對(duì)血糖的影響尚不明確。Hardy等(2007)發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用度洛西汀治療多發(fā)神經(jīng)性病變同時(shí)，可能會(huì)輕度升高空腹血糖。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照的大樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，長期或短期服用度洛西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛會(huì)增加患者空腹血糖水平，其血脂(高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇)也有輕微升高，但這些代謝改變并不影響度洛西汀對(duì)糖尿病性神經(jīng)痛患者疼痛的療效。在3項(xiàng)治療糖尿病性神經(jīng)痛的臨床研究[8]中，平均糖尿病持續(xù)時(shí)間為12年，平均空腹血糖基線值為176 mg/dl，在52周時(shí)，度洛西汀治療組和安慰劑組均出現(xiàn)HbA1c升高，度洛西汀治療平均增高值比安慰組高0.3%，且空腹血糖和總膽固醇輕度增高。

另外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床研究[9]表明，文法拉辛有確切的止痛作用，呈量-效關(guān)系，但由于其可能會(huì)導(dǎo)致心律失常，患者使用時(shí)需要心電監(jiān)測(cè)。

4 總結(jié)和展望

抑郁癥是一種常見的精神障礙，多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作甚至是持續(xù)性或慢性的病程，抗抑郁藥維持治療是預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)的有效措施。因此，評(píng)估抗抑郁藥對(duì)抑郁癥患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響至關(guān)重要。抗抑郁藥因其藥理作用機(jī)制不同，對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響不盡相同。某些抗抑郁藥，如氟西汀可以改善體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)平衡；而另外一些抗抑郁藥如去甲替林可能會(huì)加劇血糖的惡化。對(duì)于SSRIs和一些新型抗抑郁藥，目前研究證據(jù)暫時(shí)缺乏。臨床研究的樣本異質(zhì)性、基礎(chǔ)研究的缺乏使得抗抑郁藥對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)影響的結(jié)論不盡一致。但值得肯定的一點(diǎn)，目前多種抗抑郁藥的臨床使用中，醫(yī)師應(yīng)將其對(duì)血糖的影響考慮到治療方案中，對(duì)治療與血糖控制進(jìn)行綜合分析評(píng)估，對(duì)可能產(chǎn)生影響的不同因素向患者提出警示或制定相應(yīng)的監(jiān)測(cè)方案，以減少該影響導(dǎo)致的不良后果。就目前的證據(jù)而言，當(dāng)首選SSRIs來規(guī)避相應(yīng)的代謝風(fēng)險(xiǎn)。

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南京市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)藥衛(wèi)生科研課題(YKK15055)

210000 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

楊海龍,E-Mail：psydoctoryhl@163.com

R749.05

A

1005-3220(2017)03-0213-02

2015-06-07

2015-12-29)