石中永，竺映波，帥瑜，申遠

·綜述·

阿爾茨海默病視網(wǎng)膜相關(guān)生物標記的研究進展

石中永，竺映波，帥瑜，申遠

對阿爾茨海默病(AD)視網(wǎng)膜相關(guān)的新型生物標記的研究進行綜述。

阿爾茨海默病； 視網(wǎng)膜； 生物標記

阿爾茨海默病(AD)是老年期癡呆最常見的類型，其引起的神經(jīng)、精神以及行為障礙給社會和家庭帶來巨大負擔[1]。然而，AD起病隱匿且早期診斷困難，一旦進入臨床期癡呆后缺乏有效的針對性治療[2]。因此，建立敏感高效的早期生物標記，對于延緩或逆轉(zhuǎn)AD至關(guān)重要。眾所周知，視網(wǎng)膜與中樞神經(jīng)系統(tǒng)在胚胎發(fā)育和解剖生理上具有同源性，也是唯一可通過肉眼觀察到的部位[3]?；诖耍揪C述對AD患者視網(wǎng)膜相關(guān)異常進行總結(jié)，以探索更為無創(chuàng)、經(jīng)濟、快捷的新型生物標記。

1 經(jīng)典AD生物學標記

AD的主要神經(jīng)病理特征表現(xiàn)為β淀粉樣斑塊(Aβ)異常沉積、神經(jīng)元胞體內(nèi)tau蛋白過度磷酸化及其神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)形成，協(xié)同誘發(fā)了神經(jīng)膠質(zhì)炎性反應(yīng)、突觸功能異常和神經(jīng)細胞消失，最終造成大腦萎縮、神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞。美國國家老化研究所和AD學會于2011年對AD診斷標準進行了修訂[4]，認為AD生物標記主要分為兩類：一類是腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的生物標記，如腦脊液中Aβ42水平下降以及正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)顯示的淀粉樣斑塊沉積；另一類是下游神經(jīng)元變性或受損相關(guān)的生物標記，如tau蛋白過度磷酸化及NFTs形成；PET顯示顳頂葉皮質(zhì)F18-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描攝取下降；磁共振成像(MRI)顯示海馬等結(jié)構(gòu)萎縮。然而，上述經(jīng)典AD生物標記均不滿足“適用于常規(guī)臨床檢驗”(可重復、無創(chuàng)、經(jīng)濟)的要求，妨礙其在常規(guī)臨床中的推廣和應(yīng)用。

2 AD視網(wǎng)膜相關(guān)的新型生物標記

AD患者在疾病早期常主訴視覺功能障礙。研究表明，AD患者視覺異常與視皮質(zhì)神經(jīng)元變性有關(guān)，并且視皮質(zhì)在疾病早期即出現(xiàn)老年斑(SPs)和NFTs，甚至早于海馬[5]。同時，AD患者的視網(wǎng)膜也出現(xiàn)相應(yīng)的組織病理改變，如Aβ和磷酸化tau蛋白沉積，并伴隨視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失、軸突損傷，及其引起的視網(wǎng)膜、視神經(jīng)纖維層(RNFL)結(jié)構(gòu)退變、以及視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)異常等[6]。AD患者視覺功能障礙不僅歸咎于初級視覺皮質(zhì)的病理改變，也可能與視覺通路如視網(wǎng)膜、視神經(jīng)等組織的異常有關(guān)。

2.1 視網(wǎng)膜分子生物學的變化

AD視網(wǎng)膜異常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變在分子水平密切相關(guān)。AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜SPs和NFTs顯著沉積[7]。近年來一系列動物實驗也提示AD轉(zhuǎn)基因小鼠視網(wǎng)膜也發(fā)生類似的病理改變：淀粉樣前體蛋白和纖維化Aβ水平在AD轉(zhuǎn)基因小鼠6層神經(jīng)視網(wǎng)膜中均有一定程度的變化[8]；含P301 S tau突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，tau蛋白過度磷酸化并在RNFL沉積，干擾軸突轉(zhuǎn)運并導致神經(jīng)節(jié)細胞變性[9]。由于Aβ和tau在視覺皮質(zhì)和神經(jīng)視網(wǎng)膜均存在，很難區(qū)分AD患者視覺功能障礙究竟是癡呆早期階段的一個原發(fā)性癥狀，還是疾病進展到一定程度所致的繼發(fā)性結(jié)果。Koronyo-Hamaoui等[7]開展了一項較為全面的研究，不僅對AD患者進行尸檢以證實視網(wǎng)膜存在Aβ沉積，同時也建立AD動物模型進行驗證:以姜黃素標記AD小鼠眼底Aβ淀粉樣斑塊并采用活體成像手段定量分析，發(fā)現(xiàn)Aβ在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的沉積要早于顱內(nèi)。這一發(fā)現(xiàn)具有重大意義，提示檢測視網(wǎng)膜Aβ沉積是AD早期診斷的有效手段。

然而，視網(wǎng)膜分子生物學檢測受以下兩方面限制：一方面，目前癡呆在分子水平研究多局限于尸檢調(diào)查和動物實驗，視網(wǎng)膜PET成像或視網(wǎng)膜組織學檢查較大腦PET成像或腦脊液檢測更加難以在臨床開展；另一方面，視網(wǎng)膜Aβ或tau蛋白沉積并非AD患者的特異性病理標志，有研究[10]提示青光眼患者也可在視網(wǎng)膜檢測到SPs和NFTs，并以類似于AD的方式觸發(fā)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡，導致相應(yīng)的臨床癥狀。因此，探索更方便、經(jīng)濟的分子檢測技術(shù)，以及有效辨別AD和其他伴有類似病理改變的視覺相關(guān)疾病，仍是視網(wǎng)膜分子生物學改變作為AD生物標記所面臨的重大挑戰(zhàn)。

2.2 視網(wǎng)膜組織形態(tài)異常

早在1986年，Hinton等首次報道了AD視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)的異常，主要表現(xiàn)為視神經(jīng)乳頭變薄、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失等。此后，各種活體光學成像手段如眼底攝影技術(shù)、掃描激光偏振儀，以及光學相干斷層掃描儀(OCT)等被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的研究領(lǐng)域。其中，OCT作為一種無創(chuàng)、高效的眼部活組織檢查手段，可清晰識別視網(wǎng)膜、RNFL、黃斑及視盤等結(jié)構(gòu)，不失為探索和監(jiān)測早期AD生物標記一種有效、經(jīng)濟的手段。

2.2.1 RNFL RNFL是反映視網(wǎng)膜病理生理特征的重要結(jié)構(gòu)，由視神經(jīng)節(jié)細胞的軸突匯聚而成，從視盤開始依次形成視神經(jīng)、視交叉和視束，最終經(jīng)視神經(jīng)管進入顱內(nèi)。因此，RNFL變薄可在一定程度上反映視神經(jīng)軸突的丟失，從而為臨床提供一個洞察中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“窗口”。

國外采用OCT測量RNFL厚度對AD進行早期診斷已有20多年歷史，但各個象限RNFL厚度的變化規(guī)律，目前研究結(jié)果還不一致。Kirbas等[11]研究提示AD患者上象限RNFL厚度變薄，國內(nèi)一系列研究也支持上述觀點[12-13]；Lu等[14]研究則表明AD患者RNFL厚度在上象限和下象限均變薄，失去“雙峰分布特征”。2015年兩項Meta分析[15-16]結(jié)果均表明，AD或輕度認知功能障礙(MCI)患者平均RNFL厚度與正常老人相比均顯示變薄的趨勢?？紤]到各研究納入的受試者癡呆嚴重程度可能不同，一項橫斷面研究[17]同時納入了MCI患者以及輕、中、重度AD患者，并分別與認知功能正常者各象限RNFL厚度進行對比，發(fā)現(xiàn)MCI和輕度AD患者上象限RNFL均比對照組薄，只有重度AD患者下象限RNFL變薄明顯。由此說明，AD患者在早期可能選擇性損害上象限RNFL，然后逐漸累及下象限RNFL，隨病情進一步加重則損害所有象限視神經(jīng)纖維層。

盡管大量研究都發(fā)現(xiàn)AD患者視網(wǎng)膜發(fā)生退行性改變，但仍有研究并不支持該結(jié)論。Kergoat等[18]采用掃描激光偏振儀測量RNFL厚度，發(fā)現(xiàn)輕中度AD患者與正常對照組相比，RNFL厚度沒有明顯差異，并認為AD患者RNFL厚度至少在疾病早期并沒有受到影響。這可能是由于檢查者之間一致性差或儀器的精確度不同所致的偏倚。相比之下，OCT這一檢測方式便于重復操作，且精確、便捷，有望成為早期診斷AD的輔助工具。

2.2.2 黃斑 AD患者黃斑的相關(guān)研究近年來受到越來越多的關(guān)注。黃斑區(qū)是人眼視力最敏銳的地方，由大量神經(jīng)元的胞體和膠質(zhì)細胞構(gòu)成，對于黃斑厚度或容積的量化能夠反映視網(wǎng)膜神經(jīng)元的丟失。早期的組織病理學研究[19]表明，AD患者中心視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞較正常人減少25%，在黃斑中央凹處則達到了43%。臨床研究[20]也發(fā)現(xiàn)AD患者黃斑厚度及容積較正常對照組均有減小的趨勢，并且能夠有效預(yù)測早期AD，其敏感性和特異性分別為85%和80%。而另有一項研究[21]卻表明MCI患者黃斑容積比正常者大；可能是由于在視網(wǎng)膜退變的早期階段，中央凹膠質(zhì)細胞過度激活、神經(jīng)元水腫即氣球樣神經(jīng)元；這恰好也是AD等神經(jīng)退行性疾病在早期階段典型的病理標志[22]。因此，黃斑厚度或容積的變化對于AD的早期診斷具有一定的參考價值。

2.2.3 視盤參數(shù) 視盤即視神經(jīng)乳頭，是視網(wǎng)膜上視神經(jīng)纖維匯集穿出眼球的部位，也是視神經(jīng)的始端。既往研究[23]發(fā)現(xiàn)，AD患者視神經(jīng)節(jié)細胞的軸突數(shù)量減少，杯盤面積比增加，幾乎是正常人群的3倍。近幾年，關(guān)于AD患者基視盤參數(shù)的研究[24]有較為一致的觀點：AD患者在疾病早期即表現(xiàn)杯盤面積比增大、盤沿面積變窄等特征，與視神經(jīng)纖維變薄相對應(yīng)，且與癡呆患者的病情進展相關(guān)聯(lián)。目前，國內(nèi)外關(guān)于AD視盤參數(shù)的研究并不多，且缺乏MCI患者視盤參數(shù)的臨床研究。因此，基于OCT的視盤參數(shù)檢測是否能夠輔助AD的早期診斷，還有待進一步探索。

2.2.4 視網(wǎng)膜、視神經(jīng)退變與癡呆的關(guān)系 AD患者視網(wǎng)膜和視神經(jīng)與癡呆的嚴重程度及認知功能損害的關(guān)系仍不明確。臨床研究中常采用簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)或臨床癡呆評定量表等工具來評價癡呆嚴重程度。研究顯示RNFL厚度、黃斑容積與癡呆嚴重程度正相關(guān)，并隨病情的進展而變薄[25]；但也有研究發(fā)現(xiàn)RNFL厚度與癡呆嚴重程度無關(guān)[26]。可能的原因：RNFL厚度在疾病不同階段的退變規(guī)律不同；癡呆評估工具不同，如MMSE只是作為總體認知狀態(tài)的篩查手段，難以精確反映AD特征性的認知域損害。

近年來，申遠課題組首次在社區(qū)人群開展了前瞻性隊列研究，采用重復成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗作為認知功能評估工具，縱向觀察RNFL隨時間變化的規(guī)律，并探索其與多項認知域的相關(guān)性。經(jīng)過25個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，下象限RNFL厚度變薄更為明顯，認知功能下降以情節(jié)記憶更為突出[27]；聯(lián)合下象限RNFL厚度和情節(jié)記憶可有效預(yù)測認知功能的變化[28]。因此，縱向觀察視神經(jīng)纖維、黃斑等結(jié)構(gòu)的變化，對探索視網(wǎng)膜組織形態(tài)改變與AD認知功能轉(zhuǎn)化的關(guān)系至關(guān)重要。

綜上可知，AD患者確實存在一系列視網(wǎng)膜相關(guān)的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，但隨著OCT等先進的光學成像技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用，視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常改變并非AD所特有的生物標記，比如不同類型癡呆[25]、青光眼[29]等也存在類似于AD的視網(wǎng)膜退變。所以，建立一個同時具有良好的敏感性和特異性的AD視網(wǎng)膜生物標記依然是眾多學者研究的焦點問題。

2.3 視網(wǎng)膜血管改變

近年來，AD微血管病因?qū)W說逐漸引起眾多學者的關(guān)注。AD早期階段即出現(xiàn)大腦微循環(huán)障礙，動態(tài)監(jiān)測MCI患者腦血流量的改變可預(yù)測其是否進展為AD[30]。視網(wǎng)膜與大腦的微血管系統(tǒng)在解剖和生理方面存在很多共性，比如眼底和大腦都存在相應(yīng)的血-組織屏障、自動調(diào)節(jié)能力等，視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)異常可能在一定程度上反映腦血管循環(huán)系統(tǒng)的病理生理改變。

AD視網(wǎng)膜血管形態(tài)異常，具體表現(xiàn)為靜脈管徑狹窄、微血管密度減少、動靜脈分形維度減少、動靜脈曲度增加。Feke等[31]研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者視網(wǎng)膜血流量減少較血管結(jié)構(gòu)改變更為敏感，甚至早于RNFL退變。因此，視網(wǎng)膜血流量異常為探索AD早期生物標記提供了線索，未來研究需開展基于人群的大樣本隊列研究，以進一步探索視網(wǎng)膜血流量異常與AD病情進展的關(guān)系。

2.4 視覺功能異常 近年來，一系列以無創(chuàng)為理念的心理物理測試被廣泛用于AD的早期篩查和輔助診斷，其中針對視覺功能的檢查主要包括神經(jīng)心理測驗和電生理檢測。

2.4.1 神經(jīng)心理測驗 視覺功能障礙是AD患者常見的早期癥狀，具體表現(xiàn)為視敏度、對比敏感度、顏色識別、以及深度和運動知覺等缺損[32]，每一項視覺功能異常都可以通過相應(yīng)的神經(jīng)心理測驗進行量化評估。但是，針對視覺功能的測驗在臨床應(yīng)用方面存在以下局限：測試結(jié)果的信效度很大程度上依賴于患者對指導語的理解與遵從；難以排除白內(nèi)障、青光眼、近視等眼部本身疾病的干擾；測試過程中潛在的混雜因素較多。

2.4.2 電生理檢測 AD患者對視覺刺激的生物電反應(yīng)出現(xiàn)異常，可通過電生理技術(shù)進行相對客觀的檢測。臨床常用的方法有視網(wǎng)膜電圖(ERG)，如全視野ERG、圖形ERG和多聚焦ERG；視覺誘發(fā)電位(VEPs)，如閃光-VEP、圖形-VEP、運動-VEP；以及眼動描記法(EOG)。目前較為一致的發(fā)現(xiàn)[33]為AD患者在閃光VEP檢測中，P2峰值時間延遲。但電生理相關(guān)的檢測手段常需要患者具有良好的配合度，如固定姿勢、集中注意等，同樣也受到其他眼部疾病的干擾。因此，針對AD患者視覺功能異常，開發(fā)有效的神經(jīng)心理或電生理檢測指標，提高評估過程的客觀性、敏感性和特異性，是視覺功能異常作為AD早期生物標記亟待解決的問題。

3 總結(jié)

本文從分子生物學水平，到組織形態(tài)改變、微循環(huán)系統(tǒng)異常及其所致的視覺損害方面，對AD相關(guān)的視網(wǎng)膜病變進行了綜述。監(jiān)測AD患者視網(wǎng)膜分子、解剖、生理以及功能方面的改變，對開發(fā)無創(chuàng)、快捷、高效的新型AD生物標記具有重大的臨床價值。

AD患者視網(wǎng)膜分子水平的變化為其視覺通路異常提供了病理依據(jù)；基于OCT的RNFL、黃斑、視盤相關(guān)參數(shù)，以及激光多普勒血流儀檢測的視網(wǎng)膜血流量、微循環(huán)脈管系統(tǒng)異常是一個探索AD新型生物標記的窗口；對AD患者視覺功能障礙的神經(jīng)心理測試和電生理檢測手段也進一步為“以眼觀腦”的設(shè)想提供了可能性。然而，通過上述手段早期識別AD仍面臨以下挑戰(zhàn)：①既往研究多為橫斷面的病例-對照研究，且樣本含量較少，缺乏統(tǒng)一的方法學標準，故仍需大樣本隊列研究以動態(tài)監(jiān)測視網(wǎng)膜標記物的變化規(guī)律及其與癡呆進展的關(guān)系；②各種可能的視網(wǎng)膜生物標記是否與經(jīng)典生物標記(腦脊液Aβ、tau水平或MRI海馬體積)等效還是一個未知數(shù)，未來研究需進一步在臨床病例和AD動物模型中驗證其相關(guān)性以及行相應(yīng)的神經(jīng)病理改變機制，并探索不同生物標記出現(xiàn)的時間窗，最終聯(lián)合多項指標建立一個多模態(tài)的AD早期診斷模型；③在應(yīng)用視網(wǎng)膜相關(guān)的生物標記篩查或早期診斷AD時，如何有效鑒別是AD病理所致還是眼部疾病導致的視覺通路異常，并提高視網(wǎng)膜相關(guān)生物標記的敏感性和特異性，仍然是最關(guān)鍵的問題。

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國家自然基金項目(81571034)；上海市科委國際合作項目(16410724500)

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R749.1

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1005-3220(2017)03-0206-04

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2017-01-18)