王美仙，張揚(yáng)，談海英，沈驁，王磊，邵小光

(大連市婦女兒童醫(yī)療中心，大連市生殖與遺傳醫(yī)學(xué)中心，大連 116000)

地屈孕酮在促排卵周期宮腔內(nèi)人工授精黃體支持中的應(yīng)用

王美仙，張揚(yáng)，談海英，沈驁，王磊，邵小光*

(大連市婦女兒童醫(yī)療中心，大連市生殖與遺傳醫(yī)學(xué)中心，大連 116000)

目的 探討促排卵周期宮腔內(nèi)人工授精(IUI)中使用地屈孕酮行黃體支持對妊娠結(jié)局的影響。 方法 2013～2014年617例患者于大連市婦女兒童醫(yī)療中心行促排卵IUI助孕，實(shí)施IUI 1 594個(gè)周期。367例患者進(jìn)入IUI周期前完成367個(gè)自然周期監(jiān)測排卵，列為自然周期組，記錄黃體期天數(shù)；28個(gè)促排卵未行黃體支持的周期取消IUI列為取消IUI未行支持組；根據(jù)不同的黃體支持方法將患者分為兩組：用達(dá)芙通行黃體支持者為A組(1 076個(gè)周期)，用琪寧行黃體支持者為B組(518周期)。比較各組的黃體期天數(shù)和黃體功能不足發(fā)生率；比較A、B兩組的一般情況及臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、活產(chǎn)率及新生兒情況等。 結(jié)果 A、B兩組的黃體期天數(shù)相似[分別為(13.80±0.80) d和(13.83±0.90) d]，均顯著高于取消IUI未行支持組[(12.00±1.12) d](P<0.05)。A、B組黃體功能不足的發(fā)生率[分別為0.86%和0.78%]顯著低于自然周期組(4.36%)和取消IUI未行支持組(32.14%)(P<0.05)。A、B兩組的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、活產(chǎn)率、新生兒出生體重、Apgar評分和畸形率等比較均無顯著性差異(P>0.05)。 結(jié)論 促排卵周期IUI中使用地屈孕酮行黃體支持是安全有效的，可以作為促排卵周期IUI黃體支持的方法之一。

地屈孕酮； 促排卵； 宮腔內(nèi)人工授精； 黃體支持

(JReprodMed2017，26(2)：143-147)

宮腔內(nèi)人工授精(IUI)是生殖領(lǐng)域輔助助孕的常用手段之一，夫精I(xiàn)UI適用于男方性功能障礙、男方精液輕度異常、女方宮頸因素不孕、原因不明性不育及免疫性不育患者。對于女方排卵功能正常者可以選用自然周期IUI或促排卵周期IUI，對于女方排卵功能異常者選用促排卵周期IUI。促排卵周期IUI后一般常規(guī)行黃體支持[1]。常用的黃體支持方案有口服、肌肉注射或陰道外用孕激素、肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)、皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a，達(dá)必佳)等，但目前尚無統(tǒng)一的黃體支持方案。黃體酮膠丸常用于促排卵IUI中的黃體支持[2]，地屈孕酮之前常用于治療先兆流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[3-5]，近年來也用于體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的黃體支持[6]。由于琪寧有較明顯的頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)，故我中心選擇達(dá)芙通用于促排卵IUI后黃體支持，并就其臨床效果和安全性與琪寧進(jìn)行比較分析。本研究回顧性分析2013～2014年在大連市婦女兒童醫(yī)療中心行促排卵周期IUI患者的臨床資料，比較兩種不同口服藥物黃體支持的效果及對妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

選擇2013～2014年于本醫(yī)療中心行促排卵IUI助孕的患者617例為研究對象，促排卵有優(yōu)勢卵泡后用HCG扳機(jī)1 622個(gè)周期，成功實(shí)施IUI 1 594個(gè)周期，有28個(gè)周期在IUI當(dāng)日因子宮內(nèi)膜薄、陰道炎、精液指標(biāo)不合格、急性尿道炎等原因取消。所有患者均行基礎(chǔ)內(nèi)分泌檢查、有排卵者行自然周期監(jiān)測卵泡(月經(jīng)第8～10天開始)直至排卵。IUI前行常規(guī)子宮輸卵管造影檢查(明確至少一側(cè)輸卵管通暢)和男方精液常規(guī)檢查。未促排卵周期IUI、促排卵后使用達(dá)必佳扳機(jī)者均不在本次研究范圍。

二、研究方法

1.分組情況：367例患者進(jìn)入IUI周期前完成367個(gè)自然周期監(jiān)測排卵，列為自然周期組，并記錄排卵日到月經(jīng)來潮日的天數(shù)即黃體期天數(shù)。取消IUI的28個(gè)促排卵周期未行黃體支持，列為取消IUI未行支持組。IUI后根據(jù)不同的黃體支持方法分為A、B組，用達(dá)芙通行黃體支持者為A組(1 076個(gè)周期)，用琪寧行黃體支持者為B組(518周期)。

2.促排卵及IUI方法：促排卵藥物選擇克羅米芬(CC，高特制藥，塞浦路斯)、來曲唑(LE，江蘇恒瑞醫(yī)藥)及人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG，寧波人健制藥)。從月經(jīng)第5天開始，口服5 d CC或LE后觀察卵泡大小，如果卵泡未啟動(dòng)，加用HMG繼續(xù)促排卵，如果子宮內(nèi)膜薄，加用雌激素改善內(nèi)膜厚度；或者從月經(jīng)第5天開始直接用HMG促排卵，定期B超監(jiān)測卵泡大小和子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)18～20 mm時(shí)檢測尿LH水平，LH陽性者當(dāng)日上午予HCG(珠海麗珠)10 000 U肌肉注射，24 h后行IUI；LH陰性者，當(dāng)日晚上20點(diǎn)肌肉注射HCG 10 000 U，36 h后行IUI。如果卵泡直徑18～20 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，則取消IUI。

精液處理及IUI：精液處理采用密度梯度離心方法，留取0.5 ml精液，處理后重新計(jì)數(shù)，向前運(yùn)動(dòng)精子不少于2 000萬條。女性患者取截石位，內(nèi)診探查其子宮位置，鋪巾，暴露宮頸，濕紗球清除陰道分泌物并擦拭宮頸口3次。常規(guī)雙人核對患者夫妻雙方姓名及精液信息無誤后抽出人工授精管管芯，1 ml注射器連接導(dǎo)管，抽吸0.2 ml空氣，再將處理后的精液抽入導(dǎo)管內(nèi)，將連接注射器的導(dǎo)管緩慢送入宮頸，并通過宮頸內(nèi)口約2 cm；緩慢推注精液入宮腔(不低于30 s)，緩慢退出導(dǎo)管，取下窺器，患者平臥休息20～30 min后離院。

IUI后黃體支持及隨訪：IUI后第2天常規(guī)B超監(jiān)測確認(rèn)排卵，并于排卵后第2天開始行黃體支持，達(dá)芙通(雅培，荷蘭)10 mg口服，bid；或者琪寧(浙江愛生藥業(yè))100 mg口服，bid。14 d后檢測血HCG水平確認(rèn)是否妊娠，未妊娠則停用黃體支持藥物；未到14 d月經(jīng)來潮者提前檢測血HCG，確認(rèn)未妊娠即停用黃體支持藥物，并記錄黃體期天數(shù)，黃體期<12 d認(rèn)為黃體功能不足。確認(rèn)妊娠后繼續(xù)黃體支持，2周后B超檢查確認(rèn)宮腔內(nèi)有妊娠囊為臨床妊娠，妊娠 8～10周停黃體支持藥物。隨訪至分娩，計(jì)算活產(chǎn)率(分娩周期/妊娠周期)、新生兒出生體重、Apgar評分及畸形率(畸形例數(shù)/活產(chǎn)例數(shù))。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

617例患者平均年齡(31.34±3.58)歲，平均不育年限(3.12±1.98)年，共完成1 594個(gè)周期促排卵IUI。

一、4組患者黃體期天數(shù)及黃體功能不足發(fā)生率比較

自然周期組平均黃體期天數(shù)為(13.91±1.08)d。A組有231個(gè)未妊娠周期記錄黃體期天數(shù)，平均(13.80±0.80)d，B組有128個(gè)未妊娠周期記錄黃體期天數(shù)，平均(13.83±0.90)d，3組間比較無顯著性差異(P>0.05)。取消IUI未行支持組黃體期天數(shù)為(12.00±1.12)d，顯著低于自然周期組和A、B組(P<0.05)；且其黃體期<12 d比例(黃體功能不足發(fā)生率)顯著高于自然周期組和A、B組(P<0.05)，A、B組黃體功能不足發(fā)生率顯著低于自然周期組(P<0.05)(表1)。

二、不同黃體支持方案患者一般情況及妊娠早期結(jié)局比較

A組和B組的平均年齡、體重指數(shù)(BMI)、不育年限比較，沒有顯著性差異(P>0.05)；A組和B組的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率比較，亦無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、不同黃體支持方案患者活產(chǎn)率及新生兒情況比較

A組和B組的活產(chǎn)率、新生兒出生體重、新生兒平均Apgar評分及畸形率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。A組中有1例患者因21三體引產(chǎn)，B組中有1例因胎兒多發(fā)畸形引產(chǎn)。

組 別周期數(shù)黃體期天數(shù)(d)黃體功能不足發(fā)生率自然周期組36713.91±1.084.36A組23113.80±0.800.86#B組12813.83±0.900.78#取消IUI未行支持組2812.00±1.12*32.14*

注：與其他3組比較，*P<0.05；與自然周期組比較，#P<0.05

組別周期數(shù)平均年齡(歲)BMI(kg/m2)不育年限(年)臨床妊娠率早期流產(chǎn)率異位妊娠率A組107631.78±3.1522.36±3.613.09±1.99174(16.17)27/174(15.52)3/174(1.72)B組51831.23±3.5722.67±2.943.13±1.5483(16.02)13/83(15.66)2/83(2.41)

組別妊娠周期數(shù)活產(chǎn)率出生體重(g)Apgar評分(分)畸形率A組174140(80.46)3384.3±284.189.97±0.211/140(0.71)B組8365(78.31)3343.1±327.869.96±0.171/65(1.21)

討 論

促排卵后的高雌激素水平可以通過負(fù)反饋機(jī)制，影響黃體生成素(LH)的分泌導(dǎo)致黃體功能不足。生理周期中的黃體期一般為12～16 d，<12 d可以認(rèn)為是黃體功能不足。本研究結(jié)果顯示促排卵后取消IUI未行黃體支持患者的黃體期天數(shù)為(12.00±1.12)d，黃體功能不足的發(fā)生率為32.14%，與自然周期組的(13.91±1.08)d及4.36%有顯著性差異(P<0.05)，提示促排卵周期IUI治療中行黃體支持是有益的。Güven等[1]的研究也證實(shí)IUI中行黃體支持患者的妊娠率顯著高于未行黃體支持者(24.3% vs.14.96%)；其結(jié)論與其他文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]一致。

輔助生殖治療中常用的孕激素類黃體支持藥物包括：黃體酮針劑、地屈孕酮片劑(如：達(dá)芙通)、黃體酮膠丸(如：琪寧)、黃體酮膠囊(如：益瑪欣)、黃體酮軟膠囊(如：安琪坦)、黃體酮陰道緩釋凝膠(如：雪諾同)等。IUI黃體支持與IVF-ET有所不同，IUI周期并不抑制內(nèi)源性LH釋放，所以不需要大劑量孕酮進(jìn)行黃體支持。黃體酮針劑和黃體酮膠丸是IUI黃體支持中應(yīng)用最久的藥物。肌肉注射黃體酮雖然經(jīng)濟(jì)、效果好，但是肌肉注射畢竟屬于有創(chuàng)操作，長時(shí)間注射容易引起局部紅腫、硬結(jié)，且針劑患者自主使用相對不便，導(dǎo)致患者依從性較差。琪寧屬于微?；S體酮，其生物利用度相對較低，僅有10%產(chǎn)生孕激素活性，口服后1～3 h血藥濃度達(dá)到峰值，之后逐漸下降，血藥濃度不穩(wěn)定，半衰期約為16～18 h，約72 h代謝完全；且其肝臟負(fù)擔(dān)大，經(jīng)肝臟代謝分解后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物較多，部分代謝產(chǎn)物可與神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸(GABAa)受體作用，增強(qiáng)GABAa活性，產(chǎn)生明顯的頭暈、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，增加了患者不適。近年來，一些新型孕酮制劑的出現(xiàn)，使得促排卵后黃體支持的藥物選擇變得多樣化[10]。安琪坦和雪諾同可以經(jīng)陰道外用，但其價(jià)格相對昂貴，限制了其在IUI黃體支持中應(yīng)用。因此臨床工作中傾向于選擇經(jīng)濟(jì)方便的口服黃體酮制劑進(jìn)行黃體支持。我們中心IUI周期排卵后2 d常規(guī)給予口服黃體酮制劑行黃體支持，給予達(dá)芙通10 mg口服，bid或琪寧100 mg口服，bid。達(dá)芙通因其接近天然孕激素，不改變血清孕酮的數(shù)值，不利于檢測其血藥濃度，因此其在黃體支持中的應(yīng)用尚不明確。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)芙通行黃體支持后黃體期天數(shù)顯著增加，顯著高于未行黃體支持組，與自然周期組相近；且應(yīng)用達(dá)芙通后黃體功能不足的發(fā)生率顯著降低，甚至低于自然周期組(P<0.05)，提示達(dá)芙通能在IUI黃體支持中達(dá)到較為理想的臨床效果。使用達(dá)芙通行黃體支持組的妊娠率、活產(chǎn)率和胎兒出生體重及Apgar評分等與琪寧組相似，而早期流產(chǎn)率、異位妊娠率及新生兒畸形率與琪寧組相比并未增加，說明孕早期使用達(dá)芙通應(yīng)該是安全有效的。Mirza等[11]也證實(shí)了早孕期使用達(dá)芙通的安全性。還有研究提出達(dá)芙通可以降低妊娠子癇的發(fā)生率[12]。因此，認(rèn)為促排卵IUI周期中使用達(dá)芙通行黃體支持是安全有效的。而且達(dá)芙通生物利用度高、不良反應(yīng)小，其口服后0.5～2.5 h達(dá)到血藥濃度峰值，服藥3 d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，5～20 mg/d的給藥劑量范圍內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，肝臟負(fù)荷較小，主要代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出，患者依從性好。達(dá)芙通屬逆轉(zhuǎn)黃體酮，在C6和C7之間多了一個(gè)雙鍵，9、10位碳原子上的氫原子和甲基與天然孕激素反向，使得地屈孕酮分子擁有彎曲的立體結(jié)構(gòu)，稱為“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)。該“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)使它對孕激素受體具有高度選擇性，全部作用均由孕酮受體介導(dǎo)，與其他受體結(jié)合少，平均生物利用度可達(dá)28%，高于微?；S體酮膠囊10～20倍[6]。因此與琪寧相比，認(rèn)為達(dá)芙通更適于IUI后黃體支持。

此外，達(dá)芙通還可以用于IVF-ET中黃體支持。Nadarajah等[13]隨訪了1 050例IVF患者的妊娠結(jié)局，使用達(dá)芙通行黃體支持并不增加患者的流產(chǎn)率和胎兒異常發(fā)生率，研究認(rèn)為對于IVF-ET中不適合用黃體酮肌肉注射和黃體酮陰道給藥的患者選用達(dá)芙通行黃體支持是可行的，與Barbosa等[14]的報(bào)道一致。IUI黃體支持中達(dá)芙通的劑量一般為10 mg口服bid，IVF中因?yàn)榻嫡{(diào)節(jié)后垂體功能被抑制，卵泡顆粒細(xì)胞被抽吸，所以需要相對大劑量的孕酮進(jìn)行黃體支持，大多中心以肌肉注射黃體酮為主，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)芙通或其它孕酮制劑，然而黃體酮針劑的副反應(yīng)越來越引起大家關(guān)注，有人開始嘗試使用增大達(dá)芙通劑量的黃體支持方法，在柳雪琴等[15]的報(bào)道中，達(dá)芙通10 mg tid口服的黃體支持方法取得了和雪諾同一樣的妊娠率、種植率和流產(chǎn)率。Tomic等[16]的研究也證實(shí)達(dá)芙通20 mg bid的用法可達(dá)到和雪諾同一致的黃體支持效果。Saharkhiz等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)該用法與安琪坦400 mg bid陰道外用的效果一致，因此認(rèn)為達(dá)芙通30～40 mg口服可以作為IVF黃體支持的方法之一，但仍需多中心、大樣本的研究來證實(shí)。

綜上所述，在促排卵周期IUI黃體支持中，地屈孕酮和黃體酮膠丸的療效相當(dāng)；且地屈孕酮的生物利用度較高，不良反應(yīng)小，患者治療的依從性更好，認(rèn)為其可以作為促排卵周期IUI黃體支持的方法之一。

[2] 盧娜，潘蕊，王云濤，等.黃體酮膠丸在促排卵周期人工授精術(shù)后黃體支持的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20：2495-2496.

[3] 馬麗，趙桂鳳，郭永，等.地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：146-148.

[4] 張峰，張國英，徐秀華，等.主動(dòng)免疫聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：320-323.

[5] 張揚(yáng)，俞美娟.地屈孕酮與黃體酮用于治療先兆流產(chǎn)的臨床效果比較[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：880-883.

[6] 孫赟，劉平，葉虹，等.黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識[J].生殖與避孕，2015，35：1-8.

[7] Miralpeix E，González-Comadran M，Solà I，et al.Efficacy of luteal phase support with vaginal progesterone in intrauterine insemination： a systematic review and meta-analysis[J].J Assist Reprod Genet，2014，31：89-100.

[8] Elguero S，Wyman A，Hurd WW，et al.Does progesterone supplementation improve pregnancy rates in clomiphene citrate and intrauterine insemination treatment cycles?[J].Gynecol Endocrinol，2015，31：229-232.

[9] Yazici G，Savas A，Tasdelen B，et al.Role of luteal phase support on gonadotropin ovulation induction cycles in patients with polycystic ovary syndrome[J].J Reprod Med，2014，59：25-30.

[10] 劉冬娥.促排卵周期中的黃體支持[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，31：35-38.

[11] Mirza FG，Patki A，Pexman-Fieth C.Dydrogesterone use in early pregnancy[J].Gynecol Endocrinol，2016，32：97-106.

[12] Ali AB，Ahmad MF，Kwang NB，et al.Dydrogesterone support following assisted reproductive technique(ART) reduces the risk of pre-eclampsia[J].Horm Mol Biol Clin Investig，2016，27：93-96.

[13] Nadarajah R，Rajesh H，Wong KY，et al.Live birth rates and safety profile using dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques[J].Singapore Med J，2016，19： doi： 10.11622/smedj.2016080.

[14] Barbosa MW，Silva LR，Navarro PA，et al.Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support： systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2016，48：161-170.

[15] 柳雪琴，黃卡立，李艷梅，等.地屈孕酮在體外受精中黃體支持作用的效果分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2010，32：1183-1185.

[16] Tomic V，Tomic J，Klaic DZ，et al.Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support： randomized controlled trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2015，186：49-53.

[17] Saharkhiz N，Zamaniyan M，Salehpour S，et al.A comparative study of dydrogesterone and micronized progesterone for luteal phase support during in vitro fertilization(IVF) cycles[J].Gynecol Endocrinol，2016，32：213-217.

[編輯：肖曉輝]

Application of dydrogesteron to luteal support in hyperstimulation cycle for artificial insemination

WANGMei-xian，ZHANGYang，TANHai-ying，SHENAo，WANGLei，SHAOXiao-guang*

DalianMunicipalWomenandChildren’sMedicalCenter，DalianReproductiveandGeneticMedicineCenter，Dalian116000

Objective：To explore the effect of dydrogesterone for luteal support in the hyperstimulation cycle on the outcome of artificial insemination.Methods：A total of 617 patients(1 594 cycles) underwent to our center for intrauterine insemination from 2013 to 2014.Three hundred and sixty seven patients completed 367 natural cycles for monitoring ovulation before IUI cycle as the natural cycle group.Twenty eight hyperstimulation cycles without luteal support were canceled IUI as canceled IUI without luteal support group.According to the luteal support method after IUI，the patients were divided into two groups： the patients were given dydrogesterone in group A(1 076 cycles)，and the patients were administrated progesterone capsules in group B(518 cycles).The luteal phase days and the incidence of corpus luteum insufficiency were compared among the groups.The rates of pregnancy，abortion，ectopic pregnancy，live birth and the incidence of fetal abnormalities were compared between group A and group B.Results：The luteal phase days were not significantly different between groups A and group B [(13.80±0.80) vs.(13.83±0.90) days]，but which were significantly higher than those in the group without luteal support [(12.00±1.12) days](P<0.05).The incidence of corpus luteum insufficiency in group A and group B [0.86% and 0.78%，respectively] was significantly lower than that in the natural cycle group(4.36%) and the group without luteal support(32.14%)(P<0.05).There were no differences in rates of pregnancy，miscarriage，ectopic pregnancy，live birth，neonatal birth weight，Apgar score，and fetal abnormalities between the group A and B(P>0.05).Conclusions：Application of dydrogesterone for luteal support is effective and safe in the hyperstimulation cycle of artificial insemination.

Dydrogesterone； Hyperstimulation； Artificial insemination； Luteal support

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.008

2016-08-15；

2016-11-14

王美仙，女，山西太谷人，碩士，副主任醫(yī)師，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*

)