陳小東，何馥倩，陳 密

(1.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心胃腸外科，成都 610041；2.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；3.四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心，成都 610041)

替吉奧與氟尿嘧啶治療中國晚期胃癌患者的Meta分析*

陳小東1，2，何馥倩3，陳 密1

(1.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心胃腸外科，成都 610041；2.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；3.四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心，成都 610041)

目的 比較替吉奧(S-1)與氟尿嘧啶(5-FU)在中國晚期胃癌患者中的有效性及安全性。方法 檢索中國知網、萬方數據及PubMed，查找在中國晚期胃癌患者中應用S-1與5-FU的多中心隨機對照試驗(mcRCTs)，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果 納入4個mcRCTs。Meta分析顯示S-1可以顯著提高客觀緩解率[OR=1.90,95%CI(1.36～2.65),P<0.01]和疾病控制率[OR=2.08(1.43～3.03),P<0.01]，但未顯示出總生存優(yōu)勢[HR=0.76(0.39～1.50)，P=0.82]。S-1組的白細胞減少[1～4級：OR=2.40(1.41～4.07),P<0.01；3～4級：OR=3.09(1.94～4.93),P<0.01]、中性粒細胞減少[1～4級：OR=2.23(1.60～3.10),P<0.01；3～4級：OR=2.90(1.40～6.02),P<0.01]、血小板減少[1～4級：OR=2.40(1.56～3.69),P<0.01]、貧血[3～4級：OR=1.78(1.11～2.87),P=0.02]及腹瀉[3～4級：OR=2.51(1.13～5.58),P=0.02]的發(fā)生率均高于5-FU組，而其他的消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率相對低于5-FU組，但僅1～4級惡心的發(fā)生率顯著低于5-FU組[OR=0.59(0.42～0.81),P<0.01]。結論 對于中國晚期胃癌患者，S-1可以顯著提高客觀緩解率及疾病控制率，但增加血液系統(tǒng)不良事件及腹瀉的發(fā)生率；而在生存時間方面雖不劣于5-FU。

胃腫瘤；氟尿嘧啶；Meta分析；替吉奧；有效性

胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤第3位[1]。由于尚未開展廣泛的人群篩查，因此大部分患者確診時已屬于進展期，而且相當一部分屬晚期，包括不能手術切除的局部晚期、遠處轉移及根治性術后復發(fā)者。姑息化療可以延長晚期胃癌患者的總生存期和改善生活質量。目前，5-氟尿嘧啶(5-FU)依然是治療晚期胃癌的基礎用藥，但其有效率較低，且存在較明顯的消化道及血液系統(tǒng)不良反應。替吉奧(S-1)是20世紀90年代由日本大鵬藥品研發(fā)的口服5-FU前體藥物，已成為日本胃癌治療的一線用藥[2]。近年來，S-1在我國晚期胃癌患者中亦得到廣泛使用，但其有效性及安全性尚待評價。本文采用Meta分析的方法就上述問題進行探討。

1 資料與方法

1.1 資料 計算機檢索網絡數據庫中國知網(CNKI)、萬方數據(WANFANG DATA)及PubMed。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索式根據具體數據庫適當調整。中文數據庫檢索詞為：“胃癌”“替吉奧”“s-1”“氟尿嘧啶”“5-fu”“隨機”；英文檢索詞為：“gastric/stomach/esophagogastric junction/gastroesophageal junction cancer/carcinoma/adenocarcinoma”“fluorouracil”“S-1”,“TS-1”“random*” “China” “Chinese”。所有數據庫檢索時間截止到2015年12月31日。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入 通過閱讀標題與摘要去除重復文獻及非隨機對照試驗，對剩余文獻檢索全文并仔細閱讀，按如下標準納入文獻：(1)研究類型，多中心隨機對照試驗(mcRCTs)，無論是否采用盲法；(2)研究對象，經病理確診為胃癌而臨床上屬于不能手術切除或根治術后復發(fā)或遠處轉移的患者，且卡氏功能狀態(tài)評分(KPS評分)大于或等于60分或者東部腫瘤協(xié)作組織體力狀態(tài)評分(ECOG PS評分)小于或等于2分，年齡大于或等于18歲、心肝腎功能及血液學檢查基本正常；(3)干預措施，試驗組S-1單藥或S-1+其他細胞毒藥物，對照組5-FU單藥或5-FU+同種細胞毒藥物，即兩組的干預措施除S-1和5-FU外保持一致；(4)結局指標，包含如下指標之一，客觀療效、生存數據或不良事件；(5)排除標準，非多中心隨機對照試驗，對重復發(fā)表的研究選取方法學報道更嚴謹及內容更翔實者。

1.2.2 文獻評價 按照如下7項標準對納入研究進行質量評價[3]：(1)是否為真正隨機分配；(2)是否正確進行分配方案隱藏；(3)是否描述納入標準；(4)兩組基線特征是否一致；(5)結果評價是否采用盲法；(6)是否描述失訪；(7)是否采用意向性治療分析(intention to treat analysis，ITT)。 評價為6～7個“是”的文獻被認為質量“高”，4～5個為“一般”，而3個或更少為“低”。 質量評價由2位研究者獨立進行，并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

1.2.3 資料提取 由2位研究者獨立地對納入的文獻進行資料提取，填寫資料提取表，再交叉核對，如遇分歧通過協(xié)商或由第3位研究者協(xié)助解決。內容主要包括：(1)一般資料，即文題、作者、發(fā)表日期和文獻來源；(2)研究特征，即研究對象的一般情況和干預措施；(3)研究的隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪/退出情況；(4)測量指標，包括客觀療效：客觀緩解率(objective response rate，ORR)=完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，其判斷標準為實體瘤治療療效評價標準(RECIST 1.0)；生存數據為總生存期(overall survival，OS，即從隨機化開始到因各種原因導致患者死亡之間的時間)，無進展生存期(progression-free survival，PFS，即從隨機分組開始至出現腫瘤客觀進展或死亡之間的時間)，疾病進展時間(time to progression，TTP，即從隨機分組開始至出現腫瘤客觀進展之間的時間)和治療失敗時間[(treatment failure time，TTF，即從隨機化開始到無論何種原因(包括疾病進展、治療毒性和死亡)導致治療終止之間的時間)]；不良事件包括血液系統(tǒng)(白細胞、中性粒細胞、血小板、貧血/血紅蛋白減少)，消化道(惡心/嘔吐、厭食、腹瀉、脫水、口腔黏膜炎)，肝腎功能的影響，疲勞，手足和神經癥狀等，按美國國立腫瘤研究所 “不良反應常用術語標準”(NCI-CTCAE)評定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗及I2判斷統(tǒng)計學異質性，計數資料采用比值比(OR)作為效應量，生存數據采用風險比(HR)作為效應量，各效應量均給出其95%置信區(qū)間(CI)。當各研究結果不存在統(tǒng)計學異質性時(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進行分析；如各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.10，I2>50%)，首先分析異質性產生的原因，若無臨床異質性，采用隨機效應模型進行分析，若有臨床異質性可根據其來源做亞組分析或是敏感性分析，若異質性過大，則行描述性分析。無法合并的指標采用描述性方法。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢出相關文獻253篇，去除重復文獻85篇，通過閱讀標題及摘要排除163篇，5篇文獻檢索全文，排除報告同一組患者文獻2篇[4-5]，通過手工檢索納入參考文獻1篇[8]，最終納入4 篇mcRCT[6-9]。

2.2 納入研究的基本特征 4篇文獻均涉及10個以上研究中心，共計納入789例患者(755例患者進行了療效評價)，其中S-1組435例，5-FU組354例，平均(中位)年齡53.3～58.0歲。3篇文獻比較了S-1聯合順鉑(SP)與5-FU聯合順鉑(FP)[6-8]，1篇文獻比較了S-1聯合紫杉醇(SPtx)與5-FU聯合紫杉醇(FPtx)[9]，見表1。

2.3 納入研究的質量評價 納入的4篇文獻均為組織實施良好的全國性多中心隨機對照試驗，3篇文獻質量評價為“高”[6,8-9]，1篇為“一般”[7]，均采用中心動態(tài)隨機法，均有明確的入組排除標準，兩組的基線特征一致性良好，但僅有1篇文獻說明在結果評價時采用了盲法，均描述了失訪并采用意向性治療分析，見表2。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質量評價

a：同時采用意向性治療分析(ITT)及符合方案集分析(PP)。

2.4 客觀緩解率的Meta分析 4篇文獻均采用實體瘤療效評價標準(RECIST)評估客觀療效，均報告了ORR，S-1組為22.5%～42.0%，合計為33.7%，而5-FU組為15.9%～24.8%，合計為21.3%，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.17，I2=41%)，采用固定效應模型進行Meta分析顯示S-1組顯著高于5-FU組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.90(1.36～2.65),P<0.01]，見圖1。

2.5 疾病控制率的Meta分析 3篇文獻[7-9]報告了DCR，S-1組為68.9%～79.7%，合計為74.0%，而5-FU組為52.3%～60.6%，合計為57.7%，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.22，I2=33%)，采用固定效應模型進行Meta分析顯示S-1組顯著高于5-FU組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.08(1.43～3.03),P<0.01]，見圖2。

2.6 生存分析 4篇文獻報告的生存數據包括OS[6,8]、PFS[9]、TTP[6-7]、TTF[8-9]，盡管S-1組顯示出一定的生存優(yōu)勢，但報告每一指標的研究數少，且存在較明顯的統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析顯示兩組OS、TTF差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

圖1 S-1與5-FU在中國晚期胃癌患者中的客觀緩解率(ORR)比較的森林圖

2.7 不良事件 安全性的Meta分析 4篇文獻報告的不良事件主要包括血液系統(tǒng)(白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血)及消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘、口腔黏膜炎)兩方面，其他如乏力、脫發(fā)、周圍神經炎及肝功能損傷等發(fā)生率低且輕微；僅有2篇文獻報告了治療相關性死亡的數據，發(fā)生率低，兩組間沒有顯著性差異，見表4。

S-1組血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率顯著高于5-FU組，主要表現為白細胞減少[1～4級：OR=2.40(1.41～4.07),P<0.01；3～4級：OR=3.09(1.94～4.93),P<0.01]、中性粒細胞減少[1～4級：OR=2.23(1.60～3.10),P<0.01；3～4級：OR=2.90(1.40～6.02),P<0.01]、血小板減少[1～4級：OR=2.40(1.56～3.69),P<0.01]及貧血[3～4級：OR=1.78(1.11～2.87),P=0.02]的發(fā)生率均高于5-FU組。

S-1組腹瀉的發(fā)生率高于5-FU組[1～4級：21.9%和16.7%,OR=1.48(0.99～2.24),P=0.06；3～4級：5.5%vs. 2.3%,OR=2.51(1.13～5.58),P=0.02]，而其他的消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率相對低于5-FU組，但僅1～4級惡心的發(fā)生率顯著低于5-FU組[OR=0.59(0.42～0.81),P<0.01]。

圖2 S-1與5-FU在中國晚期胃癌患者中的疾病控制率(DCR)比較的森林圖

研究患者數(n)S-15-FUOS(月)S-15-FUPFS(月)S-15-FUTTP(月)S-15-FUTTF(月)S-15-FULi等2015[6]12011610.00(8.59～14.52)10.46(8.92～13.84)NRNR5.51(4.59～6.26)4.62(4.00～6.33)NRNRHR=1.05(0.71～1.54)aHR=1.03(0.76～1.39)a劉鵬等2012[7]9944NRNRNRNR4.832.07NRNRJin等2008[8]747314.2(12.0～)c10.2(7.8～)cNRNRNRNR5.2(4.8～7.2)2.8(2.2～3.5)HR=0.52(0.30～0.92)bHR=0.374(0.246～0.570)bHuang等2013[9]119110NRNR5.034.24NRNRNRNRHR=0.641(0.473～0.868)bHR=1.449(0.705～2.980)aMeta分析結果412343PH=0.05,I2=75%IV,RandomHR=0.76(0.39～1.50)Z=0.78,P=0.82NANAPH=0.001,I2=90%IV,RandomHR=0.71(0.19～2.68)Z=0.50,P=0.62

PH:異質性P值；IV:逆方差；NR:未報道；NA:不可合并；a:P>0.05;b:P<0.05，c:原文未提供范圍最大值。

表4 S-1與5-FU在中國晚期胃癌患者中的治療相關性死亡、血液及消化系統(tǒng)不良反應的meta分析

續(xù)表4 S-1與5-FU在中國晚期胃癌患者中的治療相關性死亡、血液及消化系統(tǒng)不良反應的meta分析

M-H：Mantel-Haenszel法;F：固定效應模型;R：隨機效應模型;NA：不可合并;a：危險差.

3 討 論

盡管世界范圍內胃癌的發(fā)病率及病死率均在逐漸下降，但是我國最新的腫瘤登記年報數據顯示：2009年，胃癌發(fā)病率為36.21/10萬人(男49.61/10萬人，女22.50/10萬人)，居惡性腫瘤發(fā)病率第2位(構成比為12.67%)；病死率為25.88/10萬人(男34.64/10萬人，女16.91/10萬人)，居惡性腫瘤第3位(構成比為14.33%)[1]。 由此可見，在我國胃癌仍然呈現高發(fā)病率及高病死率的特征，是嚴重威脅人民生命健康的主要惡性腫瘤之一。

更重要的是，由于沒有開展廣泛的人群篩查，我國早期胃癌的診斷率很低，多數患者發(fā)現晚，就診時已是中晚期，甚至喪失最佳治療時機。因此，如何治療這些患者是臨床工作中十分艱巨的任務[10]。系統(tǒng)評價及Meta分析顯示：與最佳支持治療相比，姑息化療確實可以延長晚期胃癌患者的生存期并改善生活質量[11-12]。 然而，至今卻無標準的一線化療方案。

S-1是由日本Taiho藥業(yè)研發(fā)的口服氟尿嘧啶類抗癌新藥，小規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗顯示S-1單藥治療進展期胃癌可達到30%左右的客觀有效率。因此1999年率先在日本被批準用來治療晚期胃癌，隨后在世界范圍內開展了多項大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗。 在日本開展的JCOG 9912試驗表明：S-1單獨給藥(1年及2年生存率：48%及21%)與5-FU持續(xù)靜脈滴注(1年及2年生存率：44%及14%)相比，有明顯的生存優(yōu)勢；而且S-1單獨給藥的不良事件較輕，而ORR、TTF、PFS及非住院生存時間均優(yōu)于5-FU持續(xù)靜脈滴注療法；因此認為S-1單獨給藥可作為無法手術切除或復發(fā)胃癌患者的標準療法之一[13]。另一項在日本開展的SPIRITS試驗表明：與S-1單藥治療相比，S-1+順鉑聯合化療的OS明顯延長(13.0個月和11.0個月)，但3～4級不良事件發(fā)生率增加，提示可將SP作為晚期胃癌一線治療的標準方案[14]。然而，在歐美國家進行的FLAGS試驗則顯示：SP與靜脈FP相比，并沒有延長晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的OS(8.6個月和7.9個月)，但治療安全性有顯著的提高[15-16]。由此可見，S-1在不同人群中的有效性及安全性存在差異，其在中國胃癌患者中的有效性及安全性有待證實。

近年來，S-1在中國晚期胃癌患者中逐漸廣泛應用，學者們也開展了眾多的臨床研究，但大多為單中心、小樣本的RCT，而對RCT 進行系統(tǒng)評價及Meta分析可以為臨床提供更高級別的證據。有鑒于此，本研究對中國知網、萬方數據及PubMed等國內外多個數據庫進行檢索，嚴格按納入、排除標準進行篩選，最終有4篇文獻符合標準，涉及789例患者，主要對ORR、DCR、生存數據及不良事件進行Meta分析。

盡管Meta分析顯示S-1組的ORR及PCR顯著增高，但是基于腫瘤測量的其他終點指標(如PFS、TTP、TTF)是否優(yōu)于5-FU尚難做出肯定結論。分別有一項研究顯示S-1組TTP(4.83個月和2.07個月)[7]、TTF(5.23個月和2.79個月)[8]、PFS(5.03個月和4.24個月)[9]均顯著長于5-FU組，但另外兩項研究顯示兩組TTP[6]、TTF[9]差異無統(tǒng)計學意義。 更為重要的是，OS是最可靠的癌癥終點，常作為首選終點，但僅2項研究評價了OS。Jin等[8]報道S-1組OS顯著延長[S-1 14.23個月和5-FU 10.16個月，HR=0.52,95%CI(0.30～0.92),P=0.038]，但Li等[6]報道兩組OS沒有差異[S-1 10.00個月和5-FU 10.46個月，HR=1.05,95%CI(0.71～1.54),P=0.82]，由于存在顯著統(tǒng)計學異質性(PH=0.05,I2=75%)，采用隨機效應模型進行Meta分析顯示兩組OS差異無統(tǒng)計學意義[HR=0.76(0.39～1.50)，P=0.82]。此外，所有研究均未對患者生存質量進行評估，也未進行成本-效益分析。因此，基于現有研究證據雖可以認為S-1的有效性不劣于5-FU，但其是否優(yōu)于5-FU則尚待進一步探討，尤其是是否能延長OS,改善生活質量，降低成本等問題。

另一方面，S-1的血液系統(tǒng)安全性亦應當給予高度關注。JCOG 9912試驗[13]顯示：S-1單藥化療所致的3～4級不良事件的發(fā)生率較低(白細胞減少1.0%、中性粒細胞減少6.0%、貧血13.0%)，但中性粒細胞減少的發(fā)生率仍顯著高于5-FU單藥化療(1.0%)。SPIRITS試驗顯示：S-1聯合順鉑后3～4級不良事件發(fā)生率明顯增加(白細胞減少11.0%、中性粒細胞減少40.0%、貧血26.0%)[14]；而與之相比，FLAGS試驗報道的3～4級不良事件發(fā)生率(白細胞減少7.3%、中性粒細胞減少18.6%、貧血15.7%)則明顯低得多，也顯著低于5-FU聯合順鉑[15-16]。而本文納入的我國研究顯示S-1聯合化療組3-4級白細胞減少發(fā)生率為18.5%(7.4%～34.5%)、中性粒細胞減少為28.4%(12.3%～43.7%)、貧血為13.5%(0～25.8%)，均顯著高于5-FU聯合化療組，此結果與FLAGS試驗結果相反。值得注意的是，先前一項針對國內所有的27個RCT進行的Meta分析顯示，S-1組的3～4級白細胞減少發(fā)生率顯著低于5-FU組[17]。此外，納入的中國文獻報告的治療相關性病死率低于0.5%，但FLAGS試驗報告的治療相關性病死率達2.5%(13/521)，其中與骨髓抑制相關的病死率為0.8%(4/521)[15-16]。導致這些差異的原因尚待進一步研究，可能是不同人群對S-1的耐受性存在差異，也不排除聯合化療藥物(順鉑、紫杉醇)的干擾?？傊诜庍^程中要求患者嚴密監(jiān)測血液系統(tǒng)不良事件實屬必要。

基于現有證據，對于我國晚期胃癌患者，S-1可以顯著提高ORR及DCR，但增加血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率；而在OS、生活質量、降低成本等方面是否獲益尚需更多高質量、大樣本RCT 加以驗證。

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Meta-analysis of S-1 versus fluorouracil chemotherapy in Chinese patients with advanced gastric cancer*

ChenXiaodong1，2,HeFuqian3,ChenMi1

(1.DepartmentofGastrointestinalSurgery,SichuanCancerHospital·Institute/SichuanCancerControlandPreventionCenter,Chengdu,Sichuan610041,China;2.SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu,Sichuan610054,China;3.DepartmentofGeriatrics,theAffiliatedWestChinaHospitalSichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China)

Objective The aim of this study is to compare the efficacy and safety of S-1-based chemotherapy versus 5-fluorouracil- (5-FU-)based chemotherapy in Chinese patients with advanced gastric cancer (AGC).Methods Multicenter randomized controlled trials (mcRCTs),comparing S-1-based chemotherapy with 5-FU-based chemotherapy in Chinese patients with AGC,were searched in 3 online databases CNKI,Wanfang Data and PubMed.Two reviewers independently screened studies according to the inclusion and exclusion criteria,assessed quality of the included studies and extracted the data.Meta-analysis was performed using RevMan 5.2.Results Four mcRCTs were included in the analysis.Meta-analysis showed that S-1 could improve objective response rate [(OR=1.90,95%CI(1.36-2.65),P<0.01] and disease control rate [(OR=2.08,95%CI(1.43,3.03),P<0.01] compared with 5-FU,however,there was no significant difference in overall survival between the two groups [HR=0.76(0.39-1.50),P=0.82].With regard to safety,S-1 significantly increased the incidence of leukopenia[grade 1-4:OR=2.40(1.41,4.07),P<0.01;grade 3-4:OR=3.09(1.94,4.93),P<0.01],neutropenia[grade 1-4:OR=2.23(1.60-3.10),P<0.01;grade 3-4:OR=2.90(1.40-6.02),P<0.01],thrombocytopenia[grade 1-4:OR=2.40(1.56-3.69),P<0.01,anemia (grade 3-4:OR=1.78(1.11-2.87),P=0.02] and diarrhea[grade 3-4:OR=2.51(1.13-5.58),P=0.02];whereas,although the incidences of other gastrointestinal adverse events were relatively low in S-1 group,only the difference of grade 1-4 nausea was significant[OR=0.59(0.42-0.81),P<0.01].Conclusion For Chinese patients with AGC,S-1 can significantly improve the objective response rate and disease control rate,whereas increase the incidence of hematological toxicities.

stomach neoplasms;fluorouracil;Meta analysis;S-1;efficacy

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

?證醫(yī)學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.05.021

四川省科技計劃項目(2014FZ0089)；四川省衛(wèi)生廳科研課題(130226)。 作者簡介：陳小東(1982-)，副主任醫(yī)師，副研究員，博士，主要從事胃癌的基礎與臨床研究。

R735.2

A

1671-8348(2017)05-0642-05

2016-09-24

2016-11-22)