楊蕾 王繼峰 牛建昭 陶仕英

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二仙湯及其拆方治療卵巢早衰的實驗研究進展

楊蕾 王繼峰 牛建昭 陶仕英

近年來，卵巢早衰發(fā)病率呈逐年上升趨勢?，F(xiàn)代醫(yī)學主要是以激素替代療法加以治療，臨床效果一般且副作用大。傳統(tǒng)醫(yī)學認為此病主要是年未老，沖任已衰，天癸已竭，腎中精氣的衰少，從而誘發(fā)卵巢早衰。二仙湯主要有溫補腎陽、改善體內雌激素水平的作用。在臨床治療卵巢早衰中發(fā)揮著重要的作用。本文通過促性腺激素、下丘腦生殖調節(jié)激素、下丘腦—垂體—卵巢軸以及卵巢顆粒細胞水平綜述了近幾年來關于二仙湯及其拆方在治療卵巢早衰方面的實驗研究進展。

卵巢早衰； 二仙湯； 病因病機； 實驗研究進展

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是較為常見的婦科疾病，是指40歲之前的女性出現(xiàn)持續(xù)性閉經、性器官萎縮及伴有促性腺激素增高和雌激素水平降低的圍絕經期綜合征。臨床表現(xiàn)為月經不調，自主神經功能紊亂、嚴重者可出現(xiàn)不孕[1-3]。現(xiàn)代醫(yī)學認為卵巢早衰的發(fā)病涉及原始卵泡儲備過少、卵泡閉鎖或耗竭過快等[4]。而古代醫(yī)家認為腎虛才是本病的基本病機[5-8]。二仙湯是張伯訥教授創(chuàng)制，用于治療圍絕經綜合征等腎陽虛所致病癥的處方，其主要功效為溫補腎陽、改善體內雌激素水平[9]。而本方配伍呈現(xiàn)滋腎陰降相火、調沖任、平陰陽為所長，達陰陽調和之效，使臨床諸證自除[10]。二仙湯現(xiàn)代運用十分廣泛，無論是實驗研究還是臨床療效方面都獲得了相應的成果。筆者現(xiàn)就有關二仙湯及其拆方治療卵巢早衰的實驗研究綜述如下。

1 對促性腺激素的作用

腺垂體分泌與生殖調節(jié)密切相關的激素是促性腺激素。促性腺激素包括黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)。FSH是卵泡發(fā)育必備的激素。而LH的主要生理作用是合成雌激素，促進卵母細胞成熟及排出。卵巢早衰本身就是卵巢衰退過程中，卵巢的正常應答能力減退，卵巢上FSH受體不敏感或者減少，進而造成了卵泡發(fā)育不良，雌激素分泌減少，主要表現(xiàn)在性腺處于興奮活躍狀態(tài)，F(xiàn)SH和LH分泌過多。

觀察二仙湯加減中藥保留灌腸來治療卵巢早衰，探討治療前后雌激素及卵泡刺激素、黃體生成素表達影響，在實驗過程中主要是選取70例卵巢早衰患者，治療中進行二仙湯加減中藥保留灌腸。二仙湯加減中藥保留灌腸治療卵巢早衰，可降低FSH且優(yōu)于單純中藥湯劑口服，同時降低LH值[11]。對二仙湯進行拆方，研究二仙湯及其拆方對去卵巢大鼠的LH和FSH影響，比較各個拆方作用的不同。實驗應用Access全自動微粒子免疫化學發(fā)光儀免疫分析系統(tǒng)上測定LH和FSH表達水平。君藥在降低LH和FSH水平方面藥力最明顯，由君藥與佐藥組成的方子作用略緩和，表明佐藥可減緩君藥的烈性[12]。以往實驗研究用加味二仙湯治療POF患者32例，共治療2個療程。采用電化學發(fā)光法檢測LH和FSH水平，結果顯示：患者經治療，癥狀明顯緩解，同時血清LH和FSH水平較治療前后均有顯著差異，F(xiàn)SH、LH均較治療前明顯下降，E2、AMH水平明顯升高，說明加味二仙湯能夠改善卵巢的儲備功能，整體調節(jié)內分泌，起到治療卵巢早衰的作用[13]。

用中藥直接加入的方法，觀察了各實驗組對原代培養(yǎng)的垂體前葉細胞LH和FSH分泌的影響。原代培養(yǎng)的大鼠垂體前葉細胞中直接加入二仙湯全方或其拆方及部分提取物，用放射免疫法測定培養(yǎng)液中黃體生成素和卵泡刺激素的含量。各實驗組均能很好的促進大鼠垂體前葉細胞中LH和FSH的分泌。其中淫羊藿甙能夠促進垂體LH的分泌，滋陰瀉火方具有促進LH和FSH分泌的作用。而二仙湯全方對所檢測的指標的促進作用是最強的，這也從側面體現(xiàn)了中藥配伍后的協(xié)同作用[14]。相關實驗采用化療損傷性小鼠卵巢功能早衰模型，給予二仙湯周期灌胃，發(fā)現(xiàn)二仙湯可明顯改善小鼠的卵巢功能，降低FSH和LH水平，提高了雌二醇(estradiol，E2)和P水平，卵泡的閉鎖明顯減少，使卵巢功能得到改善。二仙湯可通過抑制氧化損傷，降低細胞外基質形成，加速細胞外基質降解，改善卵泡和顆粒細胞功能，提升卵巢功能。同時還能夠改善化療損傷性卵巢早衰中卵巢顆粒細胞和卵泡膜細胞的損傷作用，提高卵巢性激素的分泌，有利于顆粒細胞、卵泡膜內層細胞功能的改善，進而維持了卵巢組織內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[15]。

從二仙湯及其拆方對促性腺激素的影響可以看出作用主要集中在調節(jié)對LH和FSH的分泌。而二仙湯及其拆方通過有效的降低FSH和LH水平，提高了E2及P水平，進而保護了卵泡，完善卵巢功能，有效的治療了卵巢早衰。

2 對下丘腦生殖調節(jié)激素的作用

下丘腦生殖調節(jié)激素為促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)。GnRH是一種神經激素，為十肽結構，主要產生于下丘腦弓狀核神經細胞，通過垂體門脈系統(tǒng)輸送到腺垂體，其分泌特點呈脈沖式。此外，它以脈沖式分泌的方式選擇性刺激FSH和LH，對生殖功能的調控有重要意義，主要的生物學效應是：調節(jié)垂體促性腺激素的合成與分泌。研究表明，GnRH及其類似物能直接作用于卵巢，對卵巢的各個成分均能產生作用。GnRH可能通過刺激顆粒細胞產生孕酮、PG及纖維蛋白溶解酶原激活物，誘導大鼠排卵前卵泡排卵和卵子分裂成熟，最終達到促排卵的作用[16]。

以往實驗采用血清藥理學方法，研究了不同時相、不同濃度的二仙湯及其寒、溫兩個拆方藥物血清對GT1細胞GnRH分泌的影響。結果表明：給藥1、2小時后取血的全方藥物血清均能促進GnRH釋放而且1小時給藥血清作用最強。側面說明該方血藥濃度的高峰期可能出現(xiàn)在1小時左右。二仙湯全方及兩個拆方均能促進GnRH釋放，其中以全方作用最為突出[17]。相關實驗分為各個拆方組，各組給藥6天后取血清，檢測FSH、E2的含量，通過HE染色發(fā)現(xiàn)各實驗組卵泡數(shù)量明顯增多，免疫組織化學顯示，雌激素受體β主要表達于卵巢顆粒細胞的細胞核中。二仙湯及其拆方可促進卵泡發(fā)育成熟和排卵的機制主要是通過上調卵泡顆粒細胞ERβ的表達[18]。相關研究用激光掃描光密度儀定量分析，實驗中全方和溫腎組GnRH mRNA水平有降低趨勢，但明顯促進該激素分泌， 而滋陰組同時促進GnRH mRNA表達和激素分泌，說明溫腎組和滋陰組可能是通過不同的途徑調控GnRH mRNA的轉錄和表達，結果表明二仙湯及其拆方能有效提高雌、雄老年大鼠下丘腦GnRH基因的轉錄水平，提高腺垂體GnRH的單位含量，延緩下丘腦衰老。雌、雄老年大鼠下丘腦GnRH含量及基因表達水平均下降，腺垂體GnRH單位含量下降，而二仙湯及其兩個拆方均能提高下丘腦及腺垂體GnRH的含量及下丘腦GnRHmRNA的水平[19-20]。

由此可以看出，二仙湯及其拆方對下丘腦生殖調節(jié)激素的作用，主要集中在上調GnRH含量，GnRH的分泌受來自血流的刺激信號尤其是垂體促性腺激素和卵巢激素的反饋調節(jié)。主要的調節(jié)方式為正反饋和負反饋調節(jié)。正反饋調節(jié)起的是積極地促進作用，相反，負反饋則主要是抑制作用。當卵巢或者垂體受到某些因素影響GnRH的含量降低時，直接影響了垂體促性腺激素的合成與分泌。FSH和LH水平受到影響進而刺激卵巢影響優(yōu)勢卵泡的形成及非優(yōu)勢卵泡的閉鎖。二仙湯及其兩個拆方均能提高下丘腦及腺垂體GnRH的含量及下丘腦GnRH mRNA的水平。在卵巢早衰的治療中可以通過調節(jié)下丘腦及腺垂體GnRH的含量及下丘腦GnRH mRNA的水平，來影響FSH和LH的分泌，進而起到保護卵泡，改善卵巢的功能。

3 對下丘腦—垂體—卵巢軸的作用

下丘腦—垂體—卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA)是一個協(xié)調的神經內分泌系統(tǒng)，組成這一系統(tǒng)的每個環(huán)節(jié)都具有自己獨特的內分泌功能。各個環(huán)節(jié)相互聯(lián)結、相互作用，最終構成了一個完整的神經內分泌生殖調節(jié)體系，并在生殖活動中發(fā)揮著極其重要的調節(jié)作用。研究表明，GnRH及其類似物能直接作用于卵巢，對卵巢的各個成分均能產生作用。GnRH能夠調節(jié)性腺發(fā)育和性激素的分泌，主要是通過調節(jié)垂體LH和FSH的釋放得以實現(xiàn)。垂體功能異常主要表現(xiàn)在LH分泌過多，而FSH的分泌正?；蛏缘停瑥亩鳯H/FSH比值增加。而增加的LH可以直接作用在卵泡膜細胞，引發(fā)卵巢早衰。中醫(yī)認為卵巢早衰是七七未至，沖任已衰，天癸已竭，而腎為沖任之本，天癸的產生必賴腎精充足和腎陽溫化。這也與二仙湯最開始的治療原則相一致。而通過現(xiàn)在醫(yī)學檢測手段觀察到，二仙湯及其拆方對HPOA的作用主要通過卵巢性激素對下丘腦GnRH和FSH/LH的合成和分泌進行反饋調節(jié)，參與整個女性生殖周期。

二仙湯中的淫羊藿可作用于下丘腦—垂體—性腺軸/腎上腺軸上游，并可能是其影響性激素及促性腺激素分泌的重要途徑。淫羊藿甙能延緩卵巢卵母細胞巢破裂，抑制原始卵泡的發(fā)育啟動，減少卵泡的消耗，使處于靜止期的原始卵泡數(shù)增多。淫羊藿作為二仙湯的君藥，無論是在治療還是對HPOA中都發(fā)揮著重要的作用。淫羊藿甙干預的2天齡新生大鼠卵巢中，細胞凋亡的陽性率降低，陽性細胞主要為裸露的卵母細胞和原始卵泡的卵母細胞，提示淫羊藿甙能減少卵母細胞凋亡，增加原始卵泡池的儲備量[21-22]。以往研究采用定量的逆轉錄—聚合酶鏈式反應法觀察青春期大白鼠喂飼滋陰瀉火或益腎填精中藥后，下丘腦GnRH、腺垂體FSH、LH及成骨細胞BGP的信使核糖核酸表達水平的變化。補腎中藥可以在轉錄水平調節(jié)下丘腦GnRH、腺垂體FSH、LH基因的表達[23]。

用ELISA法檢測發(fā)現(xiàn)，二仙湯具有改善自身免疫性POF免疫功能的作用，其主要機制是可以有效抑制AzpAb，減少卵泡閉鎖，減緩卵泡耗竭速度[24]。相關實驗應用分子生物學和神經肽放免測定技術，觀察二仙湯可能增加EOP合成，促進下丘腦EOP基因表達且抑制下丘腦GnRH合成，故延緩老年前期大鼠性腺軸衰老。這很有可能是二仙湯及其拆方臨床治療婦女更年期綜合征和抗衰老主要作用機制之一[25]。

4 對卵巢顆粒細胞的影響

顆粒細胞(granulose cells，GC)是卵巢中十分重要的細胞，從原始卵泡生長啟動增殖、分化、閉鎖/排卵到黃體形成，整個過程中GC在形態(tài)功能等方面都發(fā)生各種變化。它是卵泡不斷發(fā)育成熟的基本條件。GC合成許多活性肽，如抑制素(inhibin)、激活素(activin)和卵泡抑素(follistatin)，inhibin和activin屬于TGFbs家族，是二聚化的蛋白。inhibin是一個a，b-異源二聚子，而activin是b，b-同源二聚子。這些蛋白除了參與調節(jié)垂體釋放FSH外，也可作為卵泡發(fā)育的局部調節(jié)因子發(fā)揮作用[26]。

用放射免疫分析法檢測大鼠卵泡顆粒細胞中E2含量，觀察二仙湯各拆方直接加藥法時顆粒細胞分泌E2的影響。結果表明，二仙湯中單味藥黃柏、仙茅刺激細胞分泌E2的作用大于其他各單味藥。全方去知母組E2的分泌作用強于全方組。淫羊藿與巴戟天的合煎液比其兩者分煎液再共同作用于顆粒細胞更能提高E2水平。證明二仙湯中黃柏和仙茅對顆粒細胞分泌E2有直接的促進作用。淫羊藿協(xié)同作用明顯，淫羊藿與巴戟天合煎促進顆粒細胞分泌E2的作用大于分煎。知母對顆粒細胞分泌E2有一定的抑制作用。當歸對性腺作用不明顯，而在垂體水平可以明顯促進LH和FSH的釋放，故二仙湯及其拆方對大鼠卵泡顆粒細胞分泌E2有促進作用[27]。以往實驗表明，直接加藥法觀察二仙湯及其溫腎、滋陰、調理沖任各拆方組、各單味藥以及溫腎藥淫羊藿、仙茅的主要成分淫羊藿苷和仙茅苷對原代培養(yǎng)卵泡顆粒細胞分泌E2的有促進作用。結果發(fā)現(xiàn)，二仙湯調節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸的作用可能與其促進卵泡顆粒細胞分泌有關，溫腎組拆方對促進卵泡顆粒細胞分泌的作用較好[28]。相關研究觀察，二仙湯對大鼠卵泡顆粒細胞的影響，結果發(fā)現(xiàn)，二仙湯可能通過促進卵泡顆粒細胞分泌，從而調節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸，而其君藥，淫羊藿中的淫羊藿苷可能通過延緩卵母細胞巢破裂，抑制原始卵泡的發(fā)育啟動，減少卵母細胞凋亡從而增加新生大鼠卵巢中卵母細胞的儲備量[29]。實驗通過提取小鼠組織器官細胞，給予藥物刺激，觀察二仙湯卵巢顆粒細胞的影響。結果顯示，二仙湯的水提液和醇提液均可直接提高卵巢顆粒細胞上清液中E2的水平，對小鼠卵巢顆粒細胞有較好的調節(jié)作用，實驗推斷二仙湯可能是通過促進卵巢顆粒細胞合成E2從而調節(jié)機體的免疫功能，發(fā)揮生殖內分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調控作用[30]。利用10%圍絕經期綜合征大鼠血清培養(yǎng)正常大鼠的卵巢顆粒細胞，復制圍絕經期綜合征的細胞模型，觀察二仙湯對該模型中卵巢顆粒細胞生長的影響。結果顯示，二仙湯能增加性激素的分泌，促進顆粒細胞的生長，表明二仙湯在治療圍絕經期綜合征時能發(fā)揮作用應該與其對顆粒細胞生長的促進作用有關[31]。

二仙湯及其拆方對卵巢顆粒細胞的影響，主要是在卵泡發(fā)生的起始階段，卵泡細胞沒有形成功能型FSH /LH受體，因此卵泡生長啟動是促性腺激素非依賴性的GC和OC之間的對話和相互作用。FSH可有效地誘導GC增殖和分化[32]。所以當卵巢早衰發(fā)生時，F(xiàn)SH /LH水平升高，雌激素水平降低。而二仙湯及其拆方主要是通過下調FSH /LH水平，上調雌激素水平來改善卵巢顆粒細胞的功能，促進顆粒細胞的生長。

5 結語

二仙湯雖不是傳統(tǒng)經方，但是卻有著經方的風范。二仙湯及其拆方無論從促性腺激素、下丘腦生殖調節(jié)激素、HPOA以及卵巢顆粒細胞水平都能對生殖內分泌進行調節(jié)，使生殖激素的水平發(fā)生變化，進而促進機體的內環(huán)境達到相對穩(wěn)定的狀態(tài)，同時可以使女性植物神經功能得到調節(jié)，增加免疫功能，改善女性由于促性腺激素水平升高，雌激素水平降低而引起的一系列圍絕經期綜合征。二仙湯及其拆方的主要治療原則是補腎疏肝、調沖任。通過觀察不同的拆方，發(fā)現(xiàn)二仙湯各個拆方藥物組成不同、配伍不同，作用的靶點也不同，這對于提高用藥物在臨床上的針對性治療起著至關重要的作用，可以為臨床上二仙湯用于卵巢早衰的治療提供指導意義。而如今，雖然在實驗研究和臨床應用中二仙湯都取得了很大的進展。但目前對于其治療中的治療機制還是缺乏系統(tǒng)性、標準化的研究。筆者認為今后可以從以下幾個方面進行進一步研究：(1)實驗研究可以開展二仙湯在治療卵巢早衰中對卵巢顆粒細胞凋亡調控蛋白的作用機制研究，明確其作用靶點；(2)實驗研究可以開展二仙湯在治療卵巢早衰，通過哪條信號通路發(fā)揮作用，具體的作用機制是什么？(3)實驗研究應結合中醫(yī)特色中的“辨證分型”理論，根據癥狀、癥型的不同，分不同的實驗組，進行指標測定。逐步實現(xiàn)科學化、客觀化的辨證分型思想。

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(本文編輯： 韓虹娟)

Experimental research progress ofErxiandecoction and its disassembled prescriptions in treatment of premature ovarian failure

YANGLei，WANGJifeng，NIUJianzhao，etal.

BeijingUniversityofChineseMedicinebasicmedicalcollege，Beijing100029，China

TAOShiying,Email:taoshiying1970@163.com

In recent years, the incidence of premature ovarian failure rate has increased. Modern medicine is mainly treated with hormone replacement therapy, the clinical effect is modest and the side effect is big. The traditional Chinese medicine considers the disease is mainly about age is not old, but theChong-Renhas been weak,Tianguihas dried up,Shenessence andqiis reduced, and premature ovarian failure is induced.Erxiandecoction is mainly Tonifying KidneyYang, improve the level of estrogen in vivo. Play an important role in the clinical treatment of premature ovarian failure. In this paper, hypothalamic gonadotropin, reproductive hormones regulation of the hypothalamic pituitary ovarian axis and granulosa cell level in recent years was reviewed onErxiandecoction and its disassembled prescriptions in the treatment of premature ovarian failure in experimental study.

Premature ovarian failure；Erxiandecoction； Pathogenesis； Experimental research

教育部國家外專局高等學校創(chuàng)新引智基地項目(B07007)；國家自然科學基金(81273887)；國家自然科學基金(30772849)

100029 北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院[楊蕾(碩士研究生)、王繼峰、牛建昭、陶仕英]

楊蕾(1990- )，女，2014級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥防治女性生殖內分泌疾病基礎研究。E-mail：1171935855@qq.com

陶仕英(1970- )，女，副教授。研究方向：中醫(yī)藥防治女性生殖內分泌疾病基礎研究。E-mail：taoshiying1970@163.com

R711.75

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.05.036

2016-05-24)