陳楊 徐光臨 徐德生 劉力

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一測(cè)多評(píng)法在中藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用及關(guān)鍵問題

陳楊 徐光臨 徐德生 劉力

中藥多成分、多靶點(diǎn)的特性決定了中藥質(zhì)量控制模式必須是多成分定量和多指標(biāo)監(jiān)控，但中藥對(duì)照品難以獲得阻礙了該模式的應(yīng)用，限制了中藥現(xiàn)代化的發(fā)展。一測(cè)多評(píng)法是運(yùn)用一種中藥對(duì)照品來實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)待測(cè)組分進(jìn)行分析的方法。本文就一測(cè)多評(píng)法的原理以及研究進(jìn)展進(jìn)行概述，并就其在研究過程中存在的關(guān)鍵問題進(jìn)行討論。

一測(cè)多評(píng)法； 中藥； 質(zhì)量控制

中藥成分的復(fù)雜多樣性決定了單一成分無法準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥的質(zhì)量控制[1]，將化學(xué)藥物單一活性成分的研究方式直接應(yīng)用于中藥，不僅完全背離了中醫(yī)“方—證—效”的治療理念，也忽視了中藥多靶點(diǎn)、多途徑的整體調(diào)節(jié)作用[2]，由此提出了中藥多成分的質(zhì)量控制模式。傳統(tǒng)多指標(biāo)同步質(zhì)量控制需要多種中藥對(duì)照品。中藥對(duì)照品分離難度大、貨源緊缺及價(jià)格高昂[3]，王智民等[4]提出了一種新的多成分定量方法，即“一測(cè)多評(píng)”法(quantitative analysis of multi-components by single-marker, QAMS)，該方法基于中藥各成分間存在對(duì)應(yīng)的函數(shù)關(guān)系，運(yùn)用一種價(jià)廉易得的對(duì)照品，實(shí)現(xiàn)對(duì)其他多個(gè)難以獲得對(duì)照品的成分的定量分析。

一測(cè)多評(píng)法相較于傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法，具有經(jīng)濟(jì)、高效、簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)。從2006年對(duì)單味藥中同一類化學(xué)成分的研究開始，到2016年出現(xiàn)對(duì)單味藥、中藥復(fù)方、中藥保健品中同一類或不同類化學(xué)成分的研究論文近1000篇。早在2010年版中國藥典一部[5]中，已經(jīng)收錄運(yùn)用QAMS法測(cè)定黃連中小檗堿、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等成分的含量。在2015年版中國藥典一部[6]中，新增了運(yùn)用QAMS法測(cè)定丹參中丹參酮Ⅱ A、丹參酮Ⅰ、隱丹參酮的含量以及生姜中6-姜辣素、8-姜酚、10-姜酚的含量。

本文在查閱總結(jié)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就一測(cè)多評(píng)法在單味中藥及中藥復(fù)方研究過程中的進(jìn)展、疑難點(diǎn)進(jìn)行概述，并展望了其應(yīng)用前景。

1 “一測(cè)多評(píng)”法基本原理

“一測(cè)多評(píng)”法借鑒內(nèi)標(biāo)法、校正因子法、主成分自身對(duì)照法等研究方法，依據(jù)在一定范圍內(nèi)檢測(cè)成分的量與檢測(cè)器響應(yīng)成正比的原理，引入相對(duì)校正因子(relative correction factor，RCF)的概念[4]。在多指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，以藥材中相對(duì)易得的公認(rèn)的有效成分為內(nèi)標(biāo)物，建立內(nèi)標(biāo)物與其他待測(cè)成分的RCF，通過RCF計(jì)算其他成分的含量。按下式計(jì)算[7]。

假設(shè)某樣品中含有i個(gè)組分：

式中Ai為組分峰面積；Wi為組分濃度；fi為組分i(i=1,2，...，k，...，m)的相對(duì)校正因子。

選取其中一組分k為內(nèi)標(biāo), 建立組分k與其他組分m之間的相對(duì)校正因子fkm。轉(zhuǎn)換得到定量計(jì)算公式:

式中Ak為內(nèi)標(biāo)物峰面積，Wk為內(nèi)標(biāo)物濃度。Am為其他組分m峰面積，Wm為其他組分m濃度。然后進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證、方法耐用性、系統(tǒng)適用性研究，并且運(yùn)用合理的方法評(píng)價(jià)實(shí)測(cè)值與計(jì)算值之間有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 “一測(cè)多評(píng)”法的研究進(jìn)展

自王智民等[4]提出一測(cè)多評(píng)法的概念以來，一測(cè)多評(píng)法在單味中藥及中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制研究工作中得到越來越多的應(yīng)用[8]。

2.1 一測(cè)多評(píng)法在單味中藥中的應(yīng)用

目前運(yùn)用QAMS進(jìn)行研究的單味藥或其炮制品已經(jīng)達(dá)到六十多種，涉及的化合物類型包括：木脂素類[9]、皂苷類[10-11]、生物堿類[12-13]、多酚類[14]、香豆素類[15-16]、單萜類[17-18]、黃銅醇類[19]、萘醌類[20]、蒽醌類[21-22]。由于同一類化合物的結(jié)構(gòu)相似，紫外吸收接近，因此目前大部分研究都是針對(duì)有相似母核的化合物，例如大黃蒽醌[21]、人參皂苷[11]等。也有一部分是針對(duì)母核不同的化合物，例如魚腥草中新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸屬于苯丙素類化合物，蘆丁、金絲桃苷、異槲皮苷、槲皮苷等屬于黃酮類化合物[23]。

在進(jìn)行成分分析時(shí)，高效液相色譜法以其靈敏度高、分離選擇性高、效率高的特點(diǎn)被廣泛使用。張文生等[18]采用內(nèi)標(biāo)法和外標(biāo)法同時(shí)測(cè)定白芍中5種成分的含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：以芍藥苷為內(nèi)標(biāo)物的一測(cè)多評(píng)法測(cè)得的5種成分的含量與外標(biāo)法實(shí)測(cè)值相對(duì)偏差在5%以內(nèi)，一測(cè)多評(píng)法可作為白芍藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。王曉燕等[24]采用高效液相色譜法，以馬錢苷為內(nèi)標(biāo)，建立酒山萸肉中5個(gè)環(huán)烯醚萜苷成分的含量測(cè)定方法，并以外標(biāo)法確定了在缺乏對(duì)照品的條件下該一測(cè)多評(píng)法的可行性。

基于有效成分的不同理化性質(zhì)，新技術(shù)如高效液相色譜—質(zhì)譜—電霧式檢測(cè)法也已被引入使用。趙鑫等[9]采用高效液相色譜—質(zhì)譜—電霧式檢測(cè)法測(cè)定辛夷提取物中4種木脂素成分的含量，此聯(lián)用技術(shù)相較于一般單純使用高效液相色譜儀的方法，在針對(duì)紫外吸收中吸光度較小的成分，準(zhǔn)確度更高。其原因可能在于該法的檢測(cè)信號(hào)不依賴于化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有通用性。鑒于各研究的研究方法與思路基本相同或相似，故將所涉及的研究品種、化學(xué)成分類別、內(nèi)標(biāo)物和待測(cè)成分歸納總結(jié)于表1。

目前發(fā)表的文獻(xiàn)中，運(yùn)用QAMS法進(jìn)行不同類別化學(xué)成分的研究仍然只占中藥品種的極少部分，大部分結(jié)構(gòu)差異懸殊、色譜保留性質(zhì)相差巨大的成分以及在單味藥中含量太少的有效成分，都達(dá)不到QAMS法的應(yīng)用條件。除了應(yīng)用條件的限定外，待測(cè)組分色譜峰的定位、對(duì)照品純度、檢測(cè)波長的選擇、色譜系統(tǒng)不同帶來的誤差都是目前QAMS法研究過程中的難點(diǎn)，需要進(jìn)一步思考。

2.2 一測(cè)多評(píng)法在中藥復(fù)方制劑中的應(yīng)用

目前，QAMS法在中藥制劑的質(zhì)量控制研究中已經(jīng)涉及到多種劑型，包括片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、滴丸、注射液等，其中片劑、顆粒劑較多，例如紫龍金片[28]、清清顆粒[29]、參芎養(yǎng)心顆粒[30]等。藥物組成從一味(例如銀杏葉膠囊)到十七味(例如大敗毒膠囊)不等。

QAMS法在中藥復(fù)方制劑中的應(yīng)用與在單味藥中的應(yīng)用相似，選擇復(fù)方中具有代表性的容易獲得的有效成分作為內(nèi)標(biāo)物，例如銀翹解毒系列制劑中選擇綠原酸作為內(nèi)標(biāo)物[31]，香連制劑中選擇小檗堿作為內(nèi)標(biāo)物[32]，建立起內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)組分之間的RCF，將此RCF作為常數(shù)來計(jì)算待測(cè)組分的含量。任德飛等[33]采用高效液相色譜法測(cè)定苦碟子注射液中4種有機(jī)酸類成分的含量，選擇菊苣酸為內(nèi)標(biāo)物，測(cè)定菊苣酸與咖啡酸、綠原酸、單咖啡?；剖岬南鄬?duì)較正因子，進(jìn)而計(jì)算注射液中有機(jī)酸的含量。并將測(cè)得的數(shù)值與外標(biāo)法測(cè)得的實(shí)測(cè)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，驗(yàn)證了一測(cè)多評(píng)法的準(zhǔn)確性。

為了更加完善地反應(yīng)中藥復(fù)方的內(nèi)在質(zhì)量，新技術(shù)如超高效液相色譜也已被引入。崔璐等[34]采用高效液相色法和超高效液相色譜法兩種色譜系統(tǒng)，以新橙皮苷為內(nèi)標(biāo)物，分別測(cè)定朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、虎杖苷、淫羊藿苷、橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷的含量。針對(duì)QAMS法研究中檢測(cè)波長的選擇難點(diǎn)，應(yīng)用了全時(shí)段多波長融合技術(shù)，以更全面的對(duì)前列癃閉通片進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果表明：相較于高效液相色法和超高效液相色譜法具有分離效果好、靈敏度高、流動(dòng)相用量少等優(yōu)勢(shì)，選擇超高效液相色譜法可以更方便、快速地完成前列癃閉通片的含量測(cè)定?；谘芯克悸返南嗨菩裕蕦⒁验_展QAMS研究的中藥復(fù)方的研究情況歸納總結(jié)于表2。

表1 已開展QAMS研究的單味中藥

表2 已開展QAMS研究的中藥復(fù)方

中藥復(fù)方制劑具有多成分、多靶點(diǎn)的特性，采用一測(cè)多評(píng)法可以更全面、科學(xué)地控制中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立適合的定量分析方法。然而該方法同樣有局限性，目前尚未有中藥制劑中多味藥材不同組分能夠同時(shí)進(jìn)行定量分析的研究報(bào)道，這也是目前QAMS研究中急需突破的瓶頸。

3 “一測(cè)多評(píng)”法研究過程中存在的關(guān)鍵問題

一測(cè)多評(píng)法是中藥多組分同步監(jiān)測(cè)的發(fā)展方向，也是2015年版中國藥典[6]修訂中重點(diǎn)推廣的技術(shù)。目前其研究范圍涉及了多種中藥材及飲片、中藥復(fù)方制劑、中藥提取物等，但是收錄于藥典得到認(rèn)同的仍局限于幾個(gè)品種，其研究過程中存在一些疑難點(diǎn)及關(guān)鍵問題需要引起關(guān)注。

3.1 待測(cè)組分色譜峰定位方式的選擇

目前對(duì)于待測(cè)組分色譜峰的定位方式大致分為兩類。第一類是比較普遍的相對(duì)保留時(shí)間差值定位和相對(duì)保留值定位。相對(duì)保留時(shí)間差值定位，即在參考紫外圖譜的同時(shí)，運(yùn)用待測(cè)組分與內(nèi)標(biāo)物保留時(shí)間之差進(jìn)行定位，此方法是王智民等[4]第一次提出QAMS方法時(shí)運(yùn)用的定位方式，后來的學(xué)者在此基礎(chǔ)上提出了相對(duì)保留值定位方法，即在參考紫外圖譜的同時(shí)，運(yùn)用待測(cè)組分與內(nèi)標(biāo)物的保留時(shí)間的比值進(jìn)行定位。在目前發(fā)表的文獻(xiàn)中，運(yùn)用相對(duì)保留值進(jìn)行定位的比重較大。

第二類是在不同色譜柱帶來的誤差較大的情況下，基于在相同的分析條件下，采用不同的色譜柱，組分的保留時(shí)間存在簡(jiǎn)單的線性關(guān)系的理論，運(yùn)用不同色譜柱下組分對(duì)應(yīng)的不同的保留時(shí)間推導(dǎo)出校正方程，從而得出理論出峰時(shí)間進(jìn)行定位。例如在魚腥草的質(zhì)量控制研究中[23]，采用綠原酸(內(nèi)標(biāo)物)和最后一個(gè)容易辨認(rèn)的色譜峰(槲皮苷)兩點(diǎn)校正，分別以不同色譜柱分離的綠原酸和槲皮素的保留時(shí)間為X、Y，推導(dǎo)出校正方程，將待測(cè)各組分的保留時(shí)間帶入，即可得到理論出峰時(shí)間，從而完成快速定位[19]。目前此方法的應(yīng)用較少，需要進(jìn)一步完善。

待測(cè)組分色譜峰定位方式的選擇直接影響檢測(cè)器響應(yīng)值的準(zhǔn)確性，也是一測(cè)多評(píng)法研究過程中一直存在的爭(zhēng)論點(diǎn)，研究者可以根據(jù)自身不同的實(shí)驗(yàn)條件，選擇一種或兩種定位方法進(jìn)行考察，選擇相對(duì)偏差較小的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以保證實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)密性。3.2 對(duì)照品純度的標(biāo)定問題

目前筆者未見國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于自制對(duì)照品純度的嚴(yán)格的標(biāo)定方法，需要引起重視。QAMS法的應(yīng)用中，待測(cè)組分的對(duì)照品大部分為缺乏供應(yīng)或者價(jià)格昂貴的產(chǎn)品。此類對(duì)照品大部分需要實(shí)驗(yàn)室自制，再經(jīng)過基于光譜數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)鑒定和高效液相面積歸一化法的純度檢查，然而由于檢測(cè)器適用范圍的限制，很有可能導(dǎo)致純度低于98%從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Wang CQ等[10]運(yùn)用三七藥材中六種成分(人參皂苷R1、Rg1、Rg2、Rb1、Rd、三七皂苷R4)作為內(nèi)標(biāo)來研究化合物的結(jié)構(gòu)、待測(cè)組分的濃度、對(duì)照品的純度對(duì)QAMS法準(zhǔn)確性的影響，結(jié)果顯示，待測(cè)組分的濃度是主要影響QAMS法準(zhǔn)確性的因素，其他因素對(duì)準(zhǔn)確性的影響很小。

針對(duì)此疑難點(diǎn)，筆者考慮可以采用兩種以上不同分離機(jī)理或者不同色譜條件進(jìn)行驗(yàn)證比較，同時(shí)盡量減少外界因素(實(shí)驗(yàn)室、操作人員、儀器等)的干擾，去除離群值后進(jìn)行可信限的計(jì)算。

3.3 檢測(cè)波長的選擇方式

目前QAMS法最常用的檢測(cè)器是紫外檢測(cè)器，大部分常見的有機(jī)物和部分無機(jī)物都具有紫外吸收，然而單一波長不能全面、客觀地反映藥材或制劑的內(nèi)在質(zhì)量，針對(duì)不同結(jié)構(gòu)的化合物，檢測(cè)波長的選擇方式也是不同的。

針對(duì)具有相同母核的化合物，為了得到高靈敏度，一般選擇待測(cè)物具有最大吸收峰處作為檢測(cè)波長，例如玳玳果黃酮滴丸中四種黃酮類成分柚皮苷、 新橙皮苷、 橙皮內(nèi)酯水合物、枳屬苷，選取最大吸收處284 nm[41]。

針對(duì)具有不同母核的化合物，有兩種檢測(cè)波長的選擇方式是目前常用的。第一種是分段變波長測(cè)定，例如清清顆粒中同時(shí)測(cè)定多種指標(biāo)成分時(shí)，在0分鐘～18分鐘時(shí)，選擇沒食子酸、白芍苷和芍藥苷的最大吸收237 nm；在18分鐘～ 24分鐘，選擇甘草苷的最大吸收237 nm；24分鐘～ 32分鐘，選擇黃芩苷的最大吸收280 nm；32分鐘～ 34分鐘，選擇小檗堿的最大吸收345 nm；34分鐘～ 40.4分鐘，選擇漢黃芩苷、黃芩素的最大吸收280 nm[29]。第二種是選擇待測(cè)物之間共有的吸收波長區(qū)。例如玄參飲片中肉桂酸是有機(jī)酸類化合物，最大吸收波長為268 nm；哈巴俄苷、哈巴苷屬于環(huán)烯醚萜類化合物，前者最大吸收波長為278 nm，后者最大吸收波長為202 nm，綜合三者共有的平坦吸收區(qū)，最終選擇290 nm作為檢測(cè)波長[39]。

這些常用的檢測(cè)波長選擇方式各有利弊，目前有研究者采用新技術(shù)，如全時(shí)段多波長融合技術(shù)運(yùn)用于檢測(cè)波長的選擇[34]，通過DAD全波長掃描，確定采樣波長，并利用Matlab編程軟件對(duì)各波長進(jìn)行融合，以全面反應(yīng)該藥中各類成分的信息。該方法較傳統(tǒng)方法更加全面、完善地反映所有化學(xué)成分的信息，但是對(duì)研究者的編程能力和實(shí)驗(yàn)條件提出了更高的要求。

3.4 色譜系統(tǒng)不同產(chǎn)生的誤差

在QAMS中，所有引起檢測(cè)器響應(yīng)值變化的因素都可能引發(fā)誤差，從而導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏移。因此在運(yùn)用QAMS法時(shí)，必須對(duì)該方法的耐用性和系統(tǒng)適應(yīng)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。Qiao Fx等[42]在用QAMS法對(duì)川芎進(jìn)行質(zhì)量控制的研究過程中，考察了不同儀器、不同色譜柱、不同流速和柱溫對(duì)RCF的影響，結(jié)果顯示，測(cè)定條件的微小改變對(duì)RCF影響不大，RCF重現(xiàn)性良好。目前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)中，待測(cè)成分RCF的耐用性考察普遍采用此類方法，如果不同條件下的RCF偏移較大，則應(yīng)增加限定，從而減少誤差。

4 結(jié)語

QAMS法實(shí)現(xiàn)了中藥多成分的定量，符合傳統(tǒng)中醫(yī)理論的整體觀，同時(shí)解決了中藥對(duì)照品缺乏所引起的質(zhì)量控制難題，彌補(bǔ)了中藥指紋圖譜技術(shù)模糊性的缺點(diǎn)，大幅降低了中藥質(zhì)量檢測(cè)的時(shí)間和成本。目前的中藥質(zhì)量控制方法主要有化學(xué)模式識(shí)別法、中藥指紋圖譜技術(shù)、有效成分與藥效相結(jié)合、QAMS法及其類似等方法，可以考慮將這些方法結(jié)合起來，綜合運(yùn)用，建立更加完善的中藥質(zhì)量控制模式。

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(本文編輯： 韓虹娟)

Application and key problems of QAMS for quality control of traditional Chinese medicine

CHENYang,XUGuanglin,XUDesheng,etal.

DepartmentofPharmacy,AffiliatedShuguangHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200021,China

LIULi,E-mail:liuli2750@163.com

The characters of traditional Chinese medicine(TCM) are multicomponent and multitargeted, which decide the mode of quality control of TCM must be multi component and multi index. However, it is difficult to obtain the reference substance of traditional Chinese medicine, which hinders the development of the mode, and also restricts the development of the modernization of TCM. QAMS is an analytical method to use one reference substance of TCM to calculate multi-components. In this article, the principle and the research progress of QAMS are summarized, and the key problems in the process of the research are also discussed.

Quantitative analysis of multi-components by single-marker； Traditional Chinese medicine； Quality control

2013年國家臨床重點(diǎn)?？?中醫(yī)專業(yè))臨床藥學(xué)建設(shè)項(xiàng)目(財(cái)社[2013]239號(hào))；上海市科技專項(xiàng)計(jì)劃項(xiàng)目(12401901401)

200021 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院藥劑科[陳楊(碩士研究生)、徐光臨(博士研究生)、徐德生、劉力]

陳楊(1992- )，女，2014級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：藥劑學(xué)。E-mail：chenyang4231@163.com

劉力(1961- )，女，碩士，教授。研究方向：新藥制劑研究。E-mail：liuli2750@163.com

R284.1

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.05.037

2016-08-21)