顧娟娟，楊 靜，袁維秀，傅 強(qiáng)，米衛(wèi)東

·綜述與講座·

丙泊酚中樞麻醉作用機(jī)制的研究進(jìn)展

顧娟娟，楊 靜，袁維秀，傅 強(qiáng)，米衛(wèi)東

丙泊酚；中樞麻醉；靜脈麻醉

丙泊酚是臨床常用的短效靜脈麻醉藥，因其起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善， 術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛用于臨床麻醉、重癥監(jiān)護(hù)患者的持續(xù)鎮(zhèn)靜以及臨床無(wú)痛檢查、治療等。然而，丙泊酚的中樞麻醉作用機(jī)制仍未完全明了，有研究[1]發(fā)現(xiàn)，丙泊酚作用的中心環(huán)節(jié)是突觸，但其在神經(jīng)中樞的作用靶點(diǎn)仍未達(dá)成共識(shí)，抑制局部腦區(qū)的活動(dòng)和擾亂各個(gè)腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系這兩種途徑還存在諸多爭(zhēng)議和未解之處。本文對(duì)丙泊酚現(xiàn)在肯定的中樞麻醉作用機(jī)制作一綜述。

1 丙泊酚的重要作用環(huán)節(jié)為突觸

谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺、組胺等是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，這些遞質(zhì)在參與麻醉的意識(shí)調(diào)控以及學(xué)習(xí)記憶、意識(shí)活動(dòng)等大腦高級(jí)功能中，發(fā)揮著不同程度的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[1]發(fā)現(xiàn)，隨著麻醉深度的逐步加深，6種神經(jīng)遞質(zhì)的效能逐漸下降，同時(shí)大腦功能也逐步降低。

丙泊酚在抑制突出前膜遞質(zhì)釋放的過(guò)程中發(fā)揮麻醉作用。Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)產(chǎn)生興奮性突觸后電位參與腦電活動(dòng)。丙泊酚麻醉作用過(guò)程中，突觸前膜釋放的Glu漸少，但是，相對(duì)于臨床麻醉濃度，丙泊酚對(duì)突觸體釋放Glu發(fā)揮抑制作用所需的濃度較高，因此丙泊酚對(duì)于突觸前膜釋放 Glu的抑制可能不具有決定性作用，而對(duì)于突觸后GABA受體的作用則更為突出[2]。NE在維持大腦覺(jué)醒狀態(tài)中發(fā)揮作用，尤其是中腦水平核團(tuán)，則通過(guò)上行傳達(dá)通路在大腦皮質(zhì)釋放NE而維持大腦覺(jué)醒狀態(tài)。前額皮質(zhì)是維持行為興奮的重要腦區(qū)，并且接受藍(lán)斑核的纖維投射，由于藍(lán)斑NE能神經(jīng)元與GABA能神經(jīng)元具有突觸聯(lián)系，因此可以推測(cè)丙泊酚可能作用于藍(lán)斑核的GABAa受體，進(jìn)而抑制NE能神經(jīng)元，使得前額皮質(zhì)的NE釋放減少。丙泊酚主要激活下丘腦視前區(qū)腹外側(cè)核 (VIPO)內(nèi)促睡眠的去甲腎上腺素抑制性神經(jīng)元的前突觸，減少釋放GABA的頻率[3]，從而導(dǎo)致意識(shí)消失，發(fā)揮麻醉作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布著大量膽堿能神經(jīng)元，具有多種功能。乙酰膽堿(Ach)具有調(diào)節(jié)意識(shí)的重要作用，丙泊酚抑制大鼠釋放Ach的作用具有腦區(qū)特異性。本身老年大鼠的Ach基礎(chǔ)釋放量較年輕大鼠少，同時(shí)，相對(duì)于年輕大鼠，丙泊酚對(duì)于老年大鼠海馬釋放Ach的抑制程度更高，這可能是丙泊酚麻醉后，老年患者更難蘇醒的原因[4]。

丙泊酚在臨床相關(guān)濃度范圍內(nèi)，能夠降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜多種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，同時(shí)增加突觸間隙內(nèi)抑制性遞質(zhì)的含量，而干擾興奮性、抑制性突觸傳遞效能，參與中樞抑制效應(yīng)的產(chǎn)生。此過(guò)程主要是通過(guò)激活GABAA受體阻滯及電壓依賴(lài)Na通道等不同的途徑實(shí)現(xiàn)。相反，也有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，經(jīng)丙泊酚麻醉的患者，蘇醒期躁動(dòng)的原因可能是其引起抑制性神經(jīng)受體和甘氨酸受體脫敏感阻滯，部分麻藥殘余作用致使大腦皮質(zhì)與上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(覺(jué)醒激活系統(tǒng))等高級(jí)中樞功能仍未完全恢復(fù)。在麻醉蘇醒期，當(dāng)患者意識(shí)尚未完全恢復(fù)但是感覺(jué)已完全恢復(fù)時(shí)，仍存在不適感，或任何疼痛刺激均可引起患者強(qiáng)烈的反應(yīng)， 甚至躁動(dòng)不安。

2 丙泊酚的中樞作用部位

全身麻醉藥物導(dǎo)致意識(shí)消失的過(guò)程需要大腦不同區(qū)域共同參與，研究顯示全身麻醉藥的重要靶點(diǎn)7-氨基丁酸A型(7-aminobutyric acid type A，7-GABAA)受體和N-甲基天冬氨酸(N-methyl-Daspartate，NMDA)受體廣泛分布于皮層、丘腦、腦干和紋狀體[6]。

2.1 大腦皮層 目前有假說(shuō)[7]認(rèn)為，全身麻醉藥通過(guò)干擾神經(jīng)突觸功能，影響皮層活動(dòng)的協(xié)調(diào)性，從而導(dǎo)致意識(shí)喪失。不同腦區(qū)之間的解剖結(jié)構(gòu)及功能連結(jié)共同維持皮層活動(dòng)的協(xié)調(diào)性，全麻藥可中斷或抑制這種功能的連結(jié)性，引發(fā)大腦對(duì)不同腦區(qū)間信息的整合和處理能力部分或完全喪失，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知、記憶以及意識(shí)等高級(jí)腦功能的下降乃至喪失[8]。在深度麻醉下，腦區(qū)的功能連結(jié)性也被打破，如同側(cè)腦區(qū)的島葉BAl 3區(qū)(注意功能)、顳中回(視知覺(jué)信息處理)、扣帶回(情感、學(xué)習(xí)和記憶)以及 Heschl橫回(聽(tīng)覺(jué)信息處理)正激活，提示其所支配的功能顯著降低，可以推斷出全身麻醉藥導(dǎo)致意識(shí)消失的途徑可能是通過(guò)打破這些處理高級(jí)功能腦區(qū)的信息整合完成的[9]。王之遙等[10]應(yīng)用功能性靜息態(tài)磁共振成像技術(shù)觀察深度麻醉下丙泊酚對(duì)大腦功能連結(jié)性的影響，研究結(jié)果顯示，在丙泊酚導(dǎo)致的意識(shí)消失過(guò)程中，同時(shí)伴隨著大腦各腦區(qū)功能連結(jié)減弱，提示大腦各腦區(qū)的功能連結(jié)可能與意識(shí)水平降低相關(guān)。丙泊酚麻醉中樞作用靶點(diǎn)可能是扣帶回、島葉以及內(nèi)側(cè)前額葉，當(dāng)患者意識(shí)消失后，較強(qiáng)的疼痛刺激可恢復(fù)部分腦區(qū)功能連結(jié)性，但是并不能恢復(fù)重要腦區(qū)的功能連結(jié)性，且連結(jié)性顯著下降。也有報(bào)道[11]發(fā)現(xiàn)，在腦損傷患者的研究中，意識(shí)喪失的水平與其大腦功能連結(jié)性下降程度成正相關(guān)。較小劑量的麻醉藥物首先抑制機(jī)體的思維，在劑量加大的過(guò)程中，意識(shí)、疼痛反射和自主活動(dòng)逐漸消失，在此水平進(jìn)一步加大麻醉藥物劑量，腦電呈現(xiàn)間斷性放電，最終成為爆發(fā)性抑制。正電子放射斷層造影術(shù)研究也發(fā)現(xiàn)，全身麻醉患者整個(gè)大腦的血流量減少，同時(shí)大腦皮層的新陳代謝率降低[12]。也有研究[13]認(rèn)為，丙泊酚引起的意識(shí)消失與人類(lèi)大腦的整體代謝和循環(huán)抑制密切相關(guān)，額頂區(qū)和丘腦皮層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的下降最為顯著。神經(jīng)影像學(xué)研究[14]顯示，丙泊酚導(dǎo)致意識(shí)消失后，大腦整合功能下降，同時(shí)，皮層-皮層下功能連結(jié)程度降低?？傊?，丙泊酚通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸功能，降低大腦新陳代謝，減少相應(yīng)區(qū)域的腦血流量，干擾皮層間的功能連結(jié)，這些因素共同導(dǎo)致意識(shí)喪失。

2.2 丘腦 丘腦是間腦的一個(gè)主要解剖結(jié)構(gòu)，并且是間腦中最大的卵圓形灰質(zhì)核團(tuán)，來(lái)自皮層額部的下行通路以及來(lái)自于腦干和基底前額的上行通路匯集于此，調(diào)節(jié)和維持覺(jué)醒狀態(tài)。有研究[15]顯示，在51～200 Hz范圍內(nèi)，相對(duì)于大腦皮層，丙泊酚麻醉引起的劑量依賴(lài)性的頻率衰減在丘腦更為顯著。Ching等[16]創(chuàng)立了丘腦皮質(zhì)模型，證實(shí)了丙泊酚麻醉通過(guò)作用于丘腦，部分改變丘腦皮質(zhì)環(huán)路，引起同步腦電活動(dòng)的變化?？傊?，丙泊酚麻醉導(dǎo)致的意識(shí)消失過(guò)程中，皮層-丘腦環(huán)路發(fā)揮著不可替代的作用，由于打斷了皮層-丘腦間的功能連結(jié)，從而抑制非特異性丘腦間的功能連結(jié)。

此外，丙泊酚麻醉并非單獨(dú)作用于大腦皮層和丘腦環(huán)路，而是同時(shí)作用于皮層及皮層下中樞。Andrada等[17]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚引發(fā)皮質(zhì)神經(jīng)元自發(fā)放電頻率降低37%～41%，同時(shí)也使丘腦和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元放電頻率減低30%～49%。丙泊酚麻醉導(dǎo)致意識(shí)消失的過(guò)程中，皮質(zhì)、丘腦及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腦電圖的改變表現(xiàn)大致相似，均從低幅高頻快波變?yōu)楦叻皖l慢波，這一研究發(fā)現(xiàn)證明，丙泊酚麻醉對(duì)大腦皮質(zhì)、丘腦及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的抑制作用相似，都可能是丙泊酚中樞作用的靶點(diǎn)。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中，皮層和丘腦的電生理改變是一致的。因此，丘腦同大腦皮層一樣，極有可能同為丙泊酚的作用位點(diǎn)。

3 丙泊酚中樞麻醉作用機(jī)制的監(jiān)測(cè)

在目前的研究中，丙泊酚麻醉的中樞作用機(jī)制主要是抑制突觸前膜遞質(zhì)的釋放，干擾興奮性、抑制性突觸傳遞效能，參與中樞抑制效應(yīng)的產(chǎn)生。丙泊酚麻醉的中樞作用靶點(diǎn)是大腦皮層、丘腦以及皮層-丘腦環(huán)路，并且擾亂各個(gè)腦區(qū)進(jìn)行相互聯(lián)系的信息傳遞機(jī)制，切斷大腦的功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，但是丙泊酚明確的麻醉機(jī)制仍不清楚。

在以人為觀察對(duì)象的麻醉機(jī)制研究中，最常用的手段為功能性磁共振等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)。雖然直觀無(wú)創(chuàng)，但是所有腦功能成像技術(shù)都有其局限性，比如時(shí)間分辨力均較差，只宜于比較不同穩(wěn)定狀態(tài)下的腦代謝情況(如清醒和意識(shí)消失)，必須在某一麻醉深度穩(wěn)定后的一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行連續(xù)的數(shù)據(jù)采集，而對(duì)麻醉逐漸加深的動(dòng)態(tài)過(guò)程無(wú)法進(jìn)行追蹤和觀察[19]。能夠填補(bǔ)此項(xiàng)缺陷的是神經(jīng)電生理法(如腦電圖)，它利用神經(jīng)系統(tǒng)自發(fā)或誘發(fā)電信號(hào)檢測(cè)技術(shù)，記錄腦皮層或腦深部神經(jīng)元群體的電興奮性變化，直接反應(yīng)該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。與腦功能成像技術(shù)相比，電生理法具有實(shí)時(shí)性強(qiáng)和高時(shí)間分辨率的優(yōu)勢(shì)(可達(dá)毫秒級(jí))，可以動(dòng)態(tài)觀察丙泊酚麻醉效應(yīng)從無(wú)到有的過(guò)程中各中樞結(jié)構(gòu)活動(dòng)的變化軌跡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，利用微電極記錄腦電活動(dòng)可以觀察到丙泊酚致意識(shí)消失過(guò)程中腦電活動(dòng)的改變，但并不能說(shuō)明此種變化與人類(lèi)完全相同[14]，且無(wú)法在健康人群的大腦各部位植入電極進(jìn)行觀察。因此，丙泊酚的中樞麻醉作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

近年來(lái)，丙泊酚的麻醉作用及其作用機(jī)制研究的越來(lái)越廣泛。隨著人們對(duì)術(shù)中知曉的不斷關(guān)注，了解丙泊酚與記憶的關(guān)系，相關(guān)文獻(xiàn)甚至明確丙泊酚麻醉的作用部位和機(jī)制，不僅能提高全身麻醉的安全性和可控性，促進(jìn)新的全麻藥物研發(fā)，還將有助于揭示全麻藥與術(shù)后認(rèn)知、記憶和睡眠的關(guān)系。

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(本文編輯：王映紅)

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2016-08-13)