胡婧楠 郭 薇 何 濤

(河北省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究院生殖中心實驗室，河北 石家莊 050017)

補腎益氣中藥在輔助生殖技術(shù)應(yīng)用中的研究進展※

胡婧楠 郭 薇 何 濤1

(河北省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究院生殖中心實驗室，河北 石家莊 050017)

目前輔助生殖技術(shù)發(fā)展迅速，體外受精—胚胎移植技術(shù)又稱為試管嬰兒技術(shù)，在臨床上的應(yīng)用有不斷擴展的趨勢。近些年，國內(nèi)輔助生殖技術(shù)已經(jīng)取得多種突破性研究成果，胚胎移植成功率保持在40.0%左右。中醫(yī)藥在不孕不育的治療應(yīng)用中已有悠久的歷史，近年研究顯示，在以往的中醫(yī)藥治療基礎(chǔ)上與輔助生殖技術(shù)相結(jié)合，能夠有效提高妊娠成功率。對近年補腎益氣中藥在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用進行綜述。

生殖技術(shù)；受精,體外；中醫(yī)藥療法；綜述文獻

目前，輔助生殖技術(shù)在臨床不孕不育領(lǐng)域發(fā)展迅速，以體外受精—胚胎移植為代表的輔助生殖治療技術(shù)為不孕癥的臨床治療開創(chuàng)新紀元，并提高了臨床妊娠率[1]。近年來，輔助生殖技術(shù)無論是在臨床應(yīng)用、診療還是操作技術(shù)等方面均有顯著提升，但對妊娠率的提高仍無法達到理想水平。根據(jù)相關(guān)資料記載，中國不

同省份生殖中心妊娠率僅達到40.0%～50.0%；即使移植優(yōu)質(zhì)胚胎進行反復(fù)助孕、花費大量精力和財力后，仍然存在大部分患者無法成功妊娠，進而面臨終身不孕的嚴重后果[2-3]。而且輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用會導(dǎo)致卵巢的高或低反應(yīng)、卵巢過度刺激綜合征、高取消率、子宮內(nèi)膜容受性降低、高流產(chǎn)率、多胎妊娠等的發(fā)生[4]。故反復(fù)輔助生殖技術(shù)失敗已經(jīng)是醫(yī)學(xué)界面臨和研究的重點和難點。如何保證患者妊娠率、降低并發(fā)癥的發(fā)生率、改善預(yù)后也是臨床備受關(guān)注的研究點。

中醫(yī)學(xué)對不孕癥的治療具有悠久歷史，且療效已經(jīng)得到臨床肯定。中醫(yī)學(xué)在婦產(chǎn)科的治療應(yīng)用中經(jīng)驗豐富，理論體系完善，其中“種子必先調(diào)經(jīng)”、“兩精相搏，故有子”等理論在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中仍具有指導(dǎo)性價值[5]。中醫(yī)學(xué)認為，“腎主生殖”“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”等，腎氣充足旺盛，腎精充實，任通沖盛，氣血調(diào)和，經(jīng)調(diào)而子嗣；若腎氣不充，腎精不足，氣血失調(diào)，則無法孕育，因此補腎調(diào)經(jīng)種子是中醫(yī)治療不孕癥的重要方法。目前，中醫(yī)針對不孕癥的治療方法多種多樣，包括保留灌腸、耳穴貼壓、中藥內(nèi)服、名方專治等?，F(xiàn)對補腎益氣中藥在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用情況綜述如下。

1 輔助生殖技術(shù)治療的中醫(yī)病因病機

腎藏精，主生殖。腎精氣充足旺盛則任脈、沖脈氣血旺盛，月經(jīng)依時而下，故能有子。《素問·上古天真論》中明確記載：“女子……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”故腎中精氣旺盛充足是生殖器官正常生長發(fā)育的基礎(chǔ)，能夠有效保證機體生殖功能。劉昱磊等[6]研究總結(jié)補腎中藥對子宮內(nèi)膜、卵巢功能等可產(chǎn)生類似于激素的作用，調(diào)節(jié)機體性激素和受體水平，進而實現(xiàn)調(diào)節(jié)生殖的目的。不孕癥的病程久，患者病程以年份計算，其發(fā)病機制涉及全身多個臟腑陰陽氣血失調(diào)，且大部分表現(xiàn)為兼夾發(fā)病。然而與女性生殖相關(guān)的首要臟腑為肝腎，因此大部分中醫(yī)學(xué)者認為肝郁、腎虛是發(fā)病的本質(zhì)，而血瘀和痰濕是為繼發(fā)病機。易望豐等[7]認為腎精虧虛，卵細胞無法正常發(fā)育成熟；腎陽虧虛，則無法正常排卵；肝氣郁結(jié)，無法疏泄則無法保證卵細胞排除；沖任氣血瘀滯使卵細胞排出受阻。楊二紅等[8]認為沖任虧虛和不調(diào)是排卵不暢的主證，腎氣虧虛、氣血兩虛導(dǎo)致沖任失養(yǎng)；而肝氣郁結(jié)、血瘀導(dǎo)致沖任失調(diào)，加重病情。中醫(yī)學(xué)認為，精卵無法正常發(fā)育和排出主要是因為患者肝、脾、腎等功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血運行不暢或虧虛，痰濕血瘀阻滯，導(dǎo)致沖任失調(diào)進而發(fā)病。

輔助生殖技術(shù)中常用的方法為垂體降調(diào)節(jié)，目的在于獲得滿足數(shù)量的卵子，保證卵子和胚胎質(zhì)量。相關(guān)研究認為，體外受精—胚胎移植治療患者采用垂體降調(diào)節(jié)后機體仍表現(xiàn)為以腎虛為主的生理狀態(tài)，以腎陰虛為主，并發(fā)腎陽虛；超排卵時，機體主要表現(xiàn)為腎陰虛，并發(fā)腎精虧虛[9]。因此臨床治療需以補腎為主，根據(jù)陰陽虛實完成治療。

2 中醫(yī)藥干預(yù)輔助生殖技術(shù)的機制

中醫(yī)藥在輔助生殖中的應(yīng)用目的在于改善卵巢反應(yīng)性并提高卵子質(zhì)量，改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高臨床妊娠率的同時降低藥物使用量，避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。

2.1 益腎調(diào)經(jīng) 根據(jù)中醫(yī)學(xué)辨證論治的原則，結(jié)合整體理論，以益腎治療為主，同時調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，配合使用超促排卵藥物，提高性腺功能，促進卵子成熟，提高成熟卵子質(zhì)量和數(shù)量。王錚等[10]對體外受精—胚胎移植治療的患者給予補腎益氣養(yǎng)血中藥進行治療，結(jié)果提示在超促排卵周期中，補腎益氣養(yǎng)血中藥的應(yīng)用協(xié)同外源性激素，可提高卵泡的數(shù)量和卵子質(zhì)量，并可顯著降低外源性激素的用量，從而保證優(yōu)質(zhì)卵子獲得率、受精率、卵裂率，提高胚胎質(zhì)量。

2.2 補腎填精 通過采用補腎益氣填精的方法滋養(yǎng)胞宮，從而使精血充沛，維持子宮內(nèi)膜處于良好環(huán)境中，提高其容受性和胚胎種植率。高琦等[11]對體外受精—胚胎移植患者取卵當(dāng)天加用滋腎育胎丸，結(jié)果數(shù)據(jù)表明加用中藥治療的患者與對照組患者相比，血清中孕酮含量、胚胎存活率顯著提高，表明滋腎育胎丸能夠通過改善子宮內(nèi)膜容受性來改善宮內(nèi)微環(huán)境，保證胚胎移植后的發(fā)育潛力，保證妊娠成功率。目前的臨床研究已經(jīng)證實補腎活血中藥能夠有效改善子宮動脈血流分布，改變血液供應(yīng)，增加分泌期子宮內(nèi)膜厚度，保證子宮內(nèi)膜發(fā)育，使得子宮容受性提高，為受精卵著床奠定基礎(chǔ)[12]。

2.3 補腎健脾 對體外受精—胚胎移植患者采用補腎健脾中藥完成治療，提高胚胎質(zhì)量。腎主生殖，其根本為貯藏精血，而脾統(tǒng)血，體內(nèi)氣血均由脾所化生，補腎健脾中藥能夠保證氣血充足，有利于提高優(yōu)質(zhì)卵母細胞的獲取率以及優(yōu)質(zhì)胚胎的發(fā)育潛能。李海仙等[13]對PCOS患者采用補腎健脾中藥進行治療，結(jié)果說明補腎健脾中藥在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用的有效性。

2.4 其他 輔助生殖技術(shù)中臨床上中醫(yī)藥的應(yīng)用還包括：活血利水、安胎固元、養(yǎng)血疏肝等，不同藥效中藥方劑在臨床的應(yīng)用均有文獻報道[14-16]。

3 補腎益氣中藥在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

中醫(yī)對輔助生殖技術(shù)治療的患者進行辨證分型治療，根據(jù)腎虛的基本病機，結(jié)合氣血、臟腑、經(jīng)絡(luò)等的虛、實、寒、熱進行治療[17]。臨床治療中將體外受精—胚胎移植患者分為腎陽虛證型、腎陰虛證型、肝郁氣滯證型、瘀滯胞宮證型等，采用不同中藥方劑治療是根據(jù)不同的證型來劃分，能夠增加人絨毛膜促性腺激素(HCG)日子宮內(nèi)膜厚度，提高優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)量，增加種植成功率、妊娠率。

不同辨證分型中腎陽虛和腎陰虛證型主要采用補腎益氣中藥治療。按照中醫(yī)學(xué)中陰陽平衡、五行學(xué)說等采用補腎益氣中藥治療，根據(jù)月經(jīng)不同周期分期完成治療。臨床中將女性經(jīng)期主要分為4個階段，即卵泡期、排卵期、黃體期、行經(jīng)期。在不同的生理階段按照陰陽消長、五行學(xué)說等采取對應(yīng)治療[18]。從中醫(yī)學(xué)整體理論出發(fā)，掌握月經(jīng)周期變化，根據(jù)女性生理特點進行調(diào)理與現(xiàn)代生理中生殖內(nèi)分泌理論相符。中醫(yī)藥治療原則為“卵泡期滋陰養(yǎng)血，排卵期補腎活血，黃體期養(yǎng)血助陽，行經(jīng)期補腎活血化瘀”。補腎益氣療法著重補充腎陰腎陽，同時注意健脾益氣、疏肝通絡(luò)，促進盆腔血液循環(huán)，疏通經(jīng)絡(luò)，促進新陳代謝，增強機體免疫，進而調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境，保證氣血充足，平衡陰陽和內(nèi)分泌，保證機體健康和胚胎的正常發(fā)育。

3.1 補腎益氣中藥對卵細胞質(zhì)量和胚胎早期發(fā)育的影響 輔助生殖技術(shù)治療的主要目的是獲取高質(zhì)量卵細胞。促排卵藥物的使用會對卵巢產(chǎn)生刺激，促進卵泡同步發(fā)育成熟，但超過生理劑量藥物的使用對卵細胞核成熟會產(chǎn)生影響，甚至?xí)斐扇旧w異常發(fā)生。另一方面，卵細胞胞漿缺陷也會直接造成精卵結(jié)合失敗。故提高卵子質(zhì)量是輔助生殖技術(shù)治療成功的第一步。常秀峰等[19]認為采用補腎益氣中藥治療，在不同月經(jīng)周期完成治療，能夠顯著改善卵巢儲備能力，提高卵巢敏感性，增加排卵，卵細胞質(zhì)量得到提升，獲得高種植率和妊娠率。郭佳等[20]將助孕丸配合超排卵控制方案應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)治療患者中，結(jié)果證實聯(lián)合中藥治療的患者卵子成熟程度、獲卵數(shù)目、胚胎形成數(shù)目、移植前卵泡評分等均優(yōu)于對照組。助孕丸具有補腎填精、溫陽行氣活血等功效，證實助孕丸對卵細胞和胚胎質(zhì)量的提高均具有促進作用，能夠幫助成功妊娠。孟艷岑等[21]采用補腎益天癸的方劑干預(yù)促排卵周期的小鼠，結(jié)果證實中藥組卵子受精率、胚胎早期分裂能力明顯高于對照組，且異常卵裂球所占比例小。證實補腎益天癸中藥能夠有效降低促排卵藥物對卵細胞發(fā)育、卵裂能力等的不良影響。同時臨床其他研究結(jié)果也得到類似結(jié)論，證實補腎益天癸中藥能夠有效提高卵細胞質(zhì)量和受精能力，保證優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)目，在提高成功妊娠率方面具有明顯的中藥特性，充分發(fā)揮復(fù)方中藥的整體調(diào)節(jié)特點，顯著改善腎虛癥狀[22-24]。

3.2 補腎益氣法改善子宮內(nèi)膜容受性 除胚胎質(zhì)量、卵細胞質(zhì)量外，子宮內(nèi)膜容受性是輔助生殖技術(shù)治療成功的另一個關(guān)鍵因素[25]。藥物促排卵對卵泡的誘導(dǎo)作用，能夠促進多個卵泡同時生長發(fā)育，但雌激素水平超過生理劑量，影響內(nèi)分泌環(huán)境，導(dǎo)致其組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、受體表達失調(diào)，進而引起子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩，容受性降低，最直接的結(jié)果為胚胎種植失敗。故改善子宮內(nèi)膜的容受性是臨床生殖領(lǐng)域關(guān)注的焦點。佟慶等[26]通過建立大鼠模型，采用補腎健脾復(fù)方助孕丸完成干預(yù)治療，數(shù)據(jù)表明中藥治療后大鼠內(nèi)膜胞飲突功能顯著提高，蛻膜組織CD56+自然殺傷(NK)細胞表達、CD56+CD16亞群水平、子宮內(nèi)膜白血病抑制因子(LIF)水平均與對照組相比，明顯升高，而外周血清雌二醇/孕酮(E2/P)比值與對照組相比降低(P<0.05)。表明復(fù)方助孕丸可使子宮內(nèi)膜胞飲突功能得到明顯提高，并且能夠調(diào)節(jié)NK細胞亞群功能，促進LIF表達，考慮可能是因為復(fù)方助孕丸改善子宮內(nèi)膜容受性的機制。韓霞等[27]通過建立著床障礙的小鼠模型，采用以補腎為核心的中藥治療，治療后中藥組小鼠子宮內(nèi)膜腺體數(shù)目升高，腺腔擴張，分泌物增多，接近正常組，表明以補腎為核心的中藥方劑能夠改善子宮內(nèi)膜組織形態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性。

3.3 補腎益氣法改善卵巢儲備及其反應(yīng)性 因為輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，讓全世界不孕不育家庭獲益，但仍無法達到理想療效水平。對輔助生殖技術(shù)成功率產(chǎn)生影響的眾多因素中，卵巢反應(yīng)不良是關(guān)鍵[28]，因此造成的獲取卵子數(shù)目少、卵細胞質(zhì)量低、妊娠率等均增加醫(yī)患的壓力。目前仍無法闡明卵巢反應(yīng)不良的確切機制，但卵巢儲備不足對其反應(yīng)性的影響已經(jīng)明確，因此采用中醫(yī)藥方法治療提高卵巢儲備，改善其反應(yīng)性值得臨床深入研究。

卵巢反應(yīng)不良對促排卵治療產(chǎn)生影響，臨床會建議這部分患者放棄周期性治療。錢敏等[29]采用補腎調(diào)周法治療這部分患者，結(jié)果與對照組比較，中藥治療患者血清基礎(chǔ)黃體生成激素(bLH)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)和黃體生成激素與卵泡刺激素的比值(FSH/LH)降低，因此認為補腎中藥對提高婦女卵巢儲備功能及其反應(yīng)性具有重要意義。鐘秀馳等[30]對高齡不孕患者采用西藥和中藥治療對比，結(jié)果補腎中藥組圍排卵期卵巢間質(zhì)血流搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)顯著低于對照組(P<0.05)，并且與對照組相比妊娠率有顯著的提高。表明補腎中藥對高齡不孕患者卵巢儲備功能具有顯著改善效果，為后期提高高齡不孕患者妊娠率提供治療新靶點。

3.4 補腎益氣法預(yù)防卵巢過度刺激綜合征 卵巢過度刺激綜合征是促排卵或輔助生殖技術(shù)助孕的并發(fā)癥，目前尚未完全闡明其發(fā)病機制，因此缺乏對應(yīng)的治療手段，僅采用對癥支持治療[31]，但效果無法達到理想水平，病情嚴重者甚至危及生命，故臨床安全有效的防治方法是生殖醫(yī)學(xué)的探索目標。中醫(yī)學(xué)認為，卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生是因為本虛標實，腎精氣血虧損為本，血脈不和、水飲氣滯為標。治療上嚴格按照上述病機，采用補腎益氣、滋陰養(yǎng)血活血的藥物，輔以化痰散結(jié)、行氣利水的藥物，從而達到治療疾病的目的。連方等[32]強調(diào)病之根本為腎精、腎陽虧虛，采用補腎調(diào)沖的方法治療。而陳萍等[33]認為卵巢過度刺激綜合征的發(fā)病與腎臟關(guān)系密切，以溫腎健脾、活血化瘀的方法治療，取得顯著療效。

4 總結(jié)與展望

腎為先天之本，生殖之源，腎虛則胎孕難成，因此輔助生殖技術(shù)治療中也從腎入手，是古往今來醫(yī)家公認的治療方法，眾多中醫(yī)學(xué)者認為腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸的機轉(zhuǎn)平衡是維持月經(jīng)周期的根本，腎是其中最為主要的臟器，腎虛是不孕各種癥狀的基礎(chǔ)病因，采用調(diào)補陰陽以固沖任的治療方法，獲得根本療效。以此為中心開展的中醫(yī)藥治療方法繁多，其中補腎療法為治療的根本，以辨證論治為基礎(chǔ)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段完成對癥治療，能夠顯著改善卵泡、子宮內(nèi)膜、輸卵管等內(nèi)環(huán)境，提高胚胎著床率，為其正常生長發(fā)育提供條件，預(yù)防并發(fā)癥。現(xiàn)代臨床應(yīng)用中證實補腎益氣中藥能夠促進血液循環(huán)，改善子宮血液供應(yīng)和子宮內(nèi)膜微環(huán)境，調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌軸，調(diào)節(jié)卵巢儲備功能及其反應(yīng)性，提高優(yōu)質(zhì)卵子數(shù)目及其質(zhì)量，為精卵結(jié)合和胚胎生長發(fā)育奠定基礎(chǔ)，降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，具有整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢，保證妊娠成功率。今后臨床研究重點仍為中醫(yī)藥在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用特色及優(yōu)勢的開發(fā)，開展大樣本、多中心臨床研究，尋求最佳治療方案，充分發(fā)揮多靶點作用，結(jié)合西醫(yī)治療，進一步提高妊娠率。

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(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.037

※ 項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局2016年科研計劃項目(編號：2016063)

胡婧楠(1986—)，女，實習(xí)研究員，碩士。研究方向:生殖藥理學(xué)。

R-05；R321.1

A

1002-2619(2017)03-0463-05

2016-12-02)

1 河北省石家莊市第五醫(yī)院手麻科，河北 石家莊 050021