梅益枝，劉超

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蚌埠233000)

特發(fā)性肺纖維化急性加重的研究進展

梅益枝，劉超

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蚌埠233000)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者病程中出現(xiàn)的突然的臨床惡化稱為特發(fā)性肺纖維化急性加重(AE-IPF)。IPF患者急性加重病情進展快、發(fā)病率逐年增高，其預后差，是IPF患者病死的主要原因。目前AE-IPF的病因及發(fā)病機制不明，臨床診斷困難，且目前無特效的治療方法，是臨床醫(yī)生面臨的診治難點之一。

特發(fā)性肺纖維化；急性加重；發(fā)病機制；治療

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一種原因不明的慢性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化疾病，主要發(fā)生于老年人[1]。IPF預后差，確診后中位生存時間僅2～3年[2]。IPF患者病情惡化有以下幾種表現(xiàn)形式：多數(shù)為生理指標逐漸惡化及呼吸困難的逐漸加重，一些為快速病情惡化甚至短期內(nèi)死亡，其他為相對穩(wěn)定時期突然出現(xiàn)呼吸衰竭[3]。特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，AE-IPF)為IPF患者在短期內(nèi)出現(xiàn)的癥狀、肺功能、影像學表現(xiàn)的快速惡化，要排除感染、肺栓塞、心力衰竭和其他有明確原因引起的急性肺損傷[4]。AE-IPF病情進展迅速、病死率高及臨床發(fā)病率逐漸增高已引起臨床醫(yī)師及研究者高度關注，本文就AE-IPF最新研究進展綜述如下：

1 診斷標準

Collard等[4]在前期研究基礎定義AE-IPF診斷標準為：①有IPF病史；②30 d內(nèi)出現(xiàn)的無法解釋的呼吸困難的急性加重；③高分辨率CT示雙肺在網(wǎng)狀或蜂窩狀影基礎上新出現(xiàn)的無法解釋的磨玻璃影和/或?qū)嵶冇?；④氣管?nèi)吸出物或肺泡灌洗液檢查無肺部感染證據(jù)；⑤排除其他原因包括左心衰竭、肺栓塞，其他有明確病因的急性肺損傷。2011年IPF國際診治指南中關于AE-IPF的診斷標準與Collard標準相似：①1個月內(nèi)出現(xiàn)的無法解釋的呼吸困難；②低氧血癥的加重或氣體交換的嚴重受損；③新出現(xiàn)的肺泡浸潤影；④無法用以下疾病解釋：如氣胸、感染、肺栓塞、心力衰竭等。2015年IPF國際診治指南關于AE-IPF的診斷標準繼續(xù)沿用了2011年的國際診治指南。

2 發(fā)病率、病死率

由于缺乏統(tǒng)一診斷標準、研究方法及人群不同造成各文獻對AE-IPF發(fā)病率的報道差異性大[5]。2011年IPF國際診治指南指出在IPF患者中AE-IPF每年發(fā)病率為5%～10%[1]。據(jù)Ryu等[6]報道AE-IPF每年病死率高達80%。

3 急性加重的危險因素

研究表明遺傳背景、空氣污染、肺相關指標惡化、有創(chuàng)檢查及手術、機械通氣、藥物等可能為IPF患者急性加重的危險因素。

3.1 遺傳背景一項研究表明日本人比其他遺傳背景的人發(fā)生AE-IPF的頻率更高[7]。既往有急性加重病史的IPF患者與未曾發(fā)生過急性加重的IPF患者相比有更高的風險再次發(fā)生急性加重。

3.2 空氣污染Johannson等[8]研究表明，臭氧、二氧化氮在6周前暴露的平均水平、最大水平、超標量可增加AE-IPF的發(fā)生風險。另外空氣暴露的頻次比空氣質(zhì)量水平與AE-IPF發(fā)生關系更大。多項研究表明AE-IPF的發(fā)生與季節(jié)有關[7-9]。冬春季節(jié)易發(fā)生急性加重，這可能與冬春季節(jié)易發(fā)生呼吸道病毒感染或此時空氣污染嚴重有關。

3.3 肺相關指標惡化肺總量、用力肺活量、一氧化碳彌散量下降均可增加AE-IPF發(fā)生風險[9-10]。其他的還有呼吸困難高評分、HRCT高纖維化程度也可增加AE-IPF發(fā)生風險。

3.4 有創(chuàng)檢查及手術支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗、肺活檢、肺葉切除、肺外手術均可能增加AE-IPF風險[11]。一項回顧性研究[12]顯示：1 763例非小細胞肺癌合并間質(zhì)性肺疾病手術后164例(9.3%)發(fā)生急性加重，死亡率達43.9%，30 d內(nèi)死亡率達71.1%[12]。

3.5 機械通氣外科手術中機械通氣可增加IPF患者急性加重的風險[13]。在手術過程中長期的機械通氣、高潮氣量、高濃度供氧可能為AE-IPF的潛在危險因子。

3.6 藥物一些藥物可能增加AE-IPF的風險[14]，包括生物制劑、非生物制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗腫瘤藥物。激素也可增加AE-IPF發(fā)生風險。藥物誘發(fā)的AE-IPF其預后差，死亡率高。

4 發(fā)病機制

AE-IPF發(fā)病機制尚不清楚，目前認為可能的發(fā)病機制有生物學機制、感染、胃食管反流等。

4.1 生物學機制膜聯(lián)蛋白-1是一種鈣離子介導的磷脂結合特異性蛋白，可作為一種抗原能引起AE-IPF患者中體液免疫和細胞免疫，起主要作用的為膜聯(lián)蛋白N末端部分[15]。熱休克蛋白(HSP)47是一種膠原特異分子伴侶，是膠原合成或分泌的關鍵物質(zhì)。熱休克蛋白表達減少可減少膠原蛋白的產(chǎn)生和減慢纖維化進展。血漿HSP47在AE-IPF比穩(wěn)定期IPF中表達明顯增加[16]。以上結果表明HSP47可能與AE-IPF的纖維化過程有關。Collard等[17]做了一項研究來比較AE-IPF、穩(wěn)定期IPF患者的血漿標記物。II型肺部上皮增殖/損傷標志物為II型肺泡表面抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)、肺泡表面活性物質(zhì)D (surfacant protein D，SP-D)，I型肺部上皮細胞損傷標志物為糖基化終末產(chǎn)物受體(the rexeptor advanced glycation end products,RAGE)，內(nèi)皮損傷標志物為血管性假性血友病因子，炎癥損傷標志物為白介素-6及凝血標志物為蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶原激活物抑制1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)，分析這些研究組在血漿中的含量。研究表明KL-6、SP-D在AE-IPF比穩(wěn)定期IPF患者血漿中明顯升高(P＜0.003及P＜0.01)，血管性假性血友病因子、白介素-6在AE-IPF比穩(wěn)定期IPF患者血漿中明顯升高(P＜0.003和0.004)。蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、PAI-1在AE-IPF比IPF患者血漿中高，血清RAGE水平在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。該研究表明AE-IPF主要表現(xiàn)為II型肺泡上皮細胞損傷，同時存在內(nèi)皮損傷及凝血/纖溶失衡，而與I型肺泡上皮損傷無關。

4.2 感染因素雖然AE-IPF的臨床定義排除感染，但是長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期的IPF患者常因呼吸道感染而誘發(fā)急性加重，部分患者肺部病變進展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡。在巴西的一項研究中表明10%AE-IPF患者存在感染風疹病毒或巨細胞病毒感染[18]。Wootton等[19]采用基因組學技術檢測發(fā)現(xiàn)43例AE-IPF患者中有19例存在感染，其中12例為扭矩特沃病毒感染，7例為其他病毒感染。以上兩項研究表明病毒感染可能是AE-IPF的病因。由于IPF患者本身存在免疫失調(diào)，加上既往可能有激素及免疫抑制劑應用史，易并發(fā)真菌、結核桿菌等其他條件易感致病菌的感染。雖然部分證據(jù)提示感染存在于AE-IPF患者中，然而大部分病例通過目前的檢測手段未提示有感染，這可能與早期病毒感染不存在于疾病癥狀出現(xiàn)時，或當前的檢測手段有限有關。最新研究表明感染可能通過引起免疫失調(diào)和促進纖維化而誘發(fā)急性加重[20]。

4.3 胃食管反流IPF患者合并胃食管反流發(fā)生率高達90%。胃內(nèi)容物的微吸入可引起肺泡上皮細胞損傷。Lee等[21]將胃蛋白酶作為吸入的標志，比較了24例AE-IPF和30例穩(wěn)定期IPF患者支氣管肺泡灌洗液中胃蛋白酶水平，結果發(fā)現(xiàn)AE-IPF胃蛋白酶中位水平為46.8 ng/mL，穩(wěn)定期IPF組為35.4 ng/mL，兩組結果比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.15)。該研究表明微吸入胃內(nèi)容物在IPF患者病程中有重要作用，可能是通過引起急性加重參與病情進展。如果診斷存在微吸入時，吸入成分可能包括幽門螺旋桿菌(helicobater pylori，HP)。Nakashima等[22]通過免疫組化檢測IPF患者中是否存在空泡毒素(vacuolating cytotoxin，VaCA)，VaCA為HP產(chǎn)生的一種外毒素。在21例IPF患者中有1例HPVaCA陽性，該研究表明HP感染可能存在于IPF患者中。HP是否為IPF的病因以及IPF急性加重的病因仍需進一步研究。

5 臨床特征、實驗室檢查、影像學表現(xiàn)和病理學表現(xiàn)

5.1 臨床特征AE-IPF臨床主要表現(xiàn)為在30 d內(nèi)新發(fā)生的呼吸困難或原有的呼吸困難加重[1]?？砂橛锌人浴l(fā)熱等流感樣癥狀。體檢發(fā)現(xiàn)患者表現(xiàn)為呼吸急促、發(fā)紺、雙肺可聞及爆裂音[4]。

5.2 實驗室檢查大部分AE-IPF患者可出現(xiàn)白細胞計數(shù)、C反應蛋白、乳酸脫氫酶升高。研究表明血清中白介素-8、α防御素、KL-6、中性白細胞彈性蛋白酶、乳酸脫氫酶均升高，而后三者可作為AE-IPF血清標志物[4]。

5.3 影像學表現(xiàn)UIP病變(兩下肺部胸膜下分布的網(wǎng)狀或蜂窩狀，伴或不伴牽拉性支氣管擴張基礎上新出現(xiàn)的肺泡浸潤影呈毛玻璃樣，伴或不伴實變影[4]。Akira等[23]分析了58例AE-IPF患者的HRCT表現(xiàn)形式，外周型(n=34)、彌散型(n=16)、多灶型(n=8)住院死亡人數(shù)分別為6例、3例、8例。該研究表明HRCT表現(xiàn)形式和病變累積程度與預后有關(OR=4.629；95%CI：1.900～11.278，P=0.001)。一項關于AE-IPF患者HRCT評分與預測死亡率相關性研究分析表明，HRCT評分可作為判斷AE-IPF患者預后的一個獨立預測因子(OR=1.13，95%CI：1.06～1.19,P=0.002)，HRCT評分＜245分比HRCT評分≥245分的生存率高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)[24]。

5.4 病理學表現(xiàn)AE-IPF最常見組織病理學表現(xiàn)形式為在普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)基礎上出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷(diffusea lveolar damage，DAD)[1，4，8]。一項回顧性研究分析了52例1993-2003年AE-IPF患者的尸檢病理，發(fā)現(xiàn)UIP存在于所有病例中，41例(78.8%)患者病理類型為DAD，其他表現(xiàn)有肺出血、肺栓塞、支氣管炎等，此研究發(fā)現(xiàn)并不是所有AE-IPF患者均表現(xiàn)為DAD，而且在AE-IPF臨床過程中患者可能同時合并感染或存在其他合并癥[25]。

6 AE-IPF的治療

AE-IPF的治療方法包括藥物治療和非藥物治療，但目前仍缺乏根治AE-IPF的循證醫(yī)學證據(jù)。

6.1 藥物治療

6.1.1 激素治療及免疫抑制劑IPF患者糖皮質(zhì)激素療效總體不理想雖然缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，然而臨床上大部分AE-IPF仍接受糖皮質(zhì)激素治療，可能基于糖皮質(zhì)激素抗炎、免疫抑制、抗纖維化、預防急性加重再次發(fā)作等作用。在臨床上發(fā)現(xiàn)部分IPF急性加重患者在使用糖皮質(zhì)激素后病情能緩解，順利度過急性加重期，故急性加重時可嘗試使用糖皮質(zhì)激素，不過需注意激素帶來的繼發(fā)感染等副作用。2011年IPF國際指南關于激素治療AE-IPF為弱推薦，且劑量、用藥途徑及激素應用持續(xù)時間未做推薦。過去免疫抑制劑是治療AE-IPF的重要部分，現(xiàn)在多數(shù)不推薦使用。2015年IPF國際指南與2011年相比，最值得注意的修改意見為強烈反對使用潑尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸[26]。2012年一項隨機、雙盲、對照試驗研究了上述三藥聯(lián)合的療效。三藥聯(lián)合與安慰組相比，可增加AE-IPF患者的死亡率(P=0.01)和住院率(P＜0.001)，并且無證據(jù)表明患者可獲益，促使該項研究提前終止[27]。

6.1.2 抗凝治療AE-IPF患者存在凝血/纖溶失衡，體內(nèi)處于高凝狀態(tài)。在一項IPF患者口服華法林的療效分析研究中顯示華法林組(n=72)比對照組(n=73)死亡率高(14/3，P=0.005)，急性加重在華法林組比對照組高(6/2，P=0.17)，但差異無統(tǒng)計學意義[28]。該研究表明華法林不能使AE-IPF患者獲益，并因其高死亡率而提前終止。2015年IPF國際指南對無明確抗凝指征的IPF患者不建議使用抗凝劑。

6.1.3 抗感染及抗酸治療在臨床上大部AE-IPF患者接受經(jīng)驗性針對呼吸道病原體的抗生素治療。AE-IPF患者應用抗生素，很大程度上基于許多患者出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀，肺泡灌洗液中中性粒細胞升高，或基于潛在致病菌不能被現(xiàn)在的微生物檢測技術檢測。不過，如果長療程應用高效、廣譜的抗生素治療可能會增加后續(xù)的真菌感染和耐藥產(chǎn)生。在一項IPF患者口服抗酸藥物療效分析的研究中發(fā)現(xiàn)，服用抗酸藥物(n=124)與未服用抗酸藥物者(n=118)，有較少的急性發(fā)作次數(shù)(0/9，P=0.001)[29]。故抗酸治療可減少AE-IPF的發(fā)生，2015年IPF國際指南建議在一定條件下IPF患者可以進行抗酸治療。

6.1.4 抗纖維化治療吡非尼酮是一種口服的抗纖維化、抗氧化、抗炎的合成分子。最早在日本進行的一項吡非尼酮臨床Ⅱ期實驗結果表明，在9個月內(nèi)，吡非尼酮組(n=72)與對照組(n=35)相比IPF患者發(fā)生急性發(fā)作次數(shù)明顯降低(0/5，P=0.0031)，該實驗支持吡非尼酮可減少IPF急性發(fā)作次數(shù)[30]。然而在隨后的歐洲和北美進行的Ⅲ期臨床實驗(004,006)不能證實吡非尼酮能降低AE-IPF的發(fā)作次數(shù)[31]。在另一個Ⅲ期(ASCEND實驗)中證實吡非尼酮是通過降低肺功能下降、提高運動耐力及增長無進展期生存時間來減緩急性進展[32]，在ASCEND實驗結果之后，吡非尼酮被FDA批準用來治療IPF患者。尼達尼布是一種口服三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑，有抗纖維化作用。在研究尼達尼布的Ⅱ期臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，口服尼達尼布150 mg 2次/d與對照組相比可降低急性加重的發(fā)作次數(shù)(每年2.4次/100例患者比每年15.7次/100例患者)[33]，該研究表明尼達尼布可降低急性加重的次數(shù)。在隨后的尼達尼布的Ⅲ期臨床實驗中(INPULSIS-1、INPULSIS-2)，該兩項實驗均證實尼達尼布能降低用力肺活量下降程度(P＜0.001)，僅有第二項實驗表明，尼達尼布能降低首要急性發(fā)作的風險(HR=0.38，95% CI=0.91～0.77，P=0.005)[34]，尼達尼布是否有助于防止急性加重或顯著延緩首次發(fā)作時間，目前尚不清楚，仍需進一步研究。

6.2 非藥物治療因AE-IPF患者存在不同程度的彌散功能障礙，機械通氣可能不能有效改善其缺氧癥狀。有一小部分終末期的AE-IPF患者可能有資格進行肺移植，體外膜肺氧合技術(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)為等待肺移植患者提供了一個有效的過渡。在一項回歸性研究中，ECMO用于待移植肺移植患者，9例肺移植患者中8例移植后存活1年[35]，這個經(jīng)驗為等待肺移植的AE-IPF患者帶來希望。

7 展望

綜上所述，AE-IPF病情進展迅速、病死率高，發(fā)病機制及病因尚不完全清楚，藥物治療方法有限，主要為激素、抗纖維化、抗感染等治療，且這些藥物療效不切確?？估w維化藥物能否預防急性加重次數(shù)，延緩首次發(fā)作時間，仍需大樣本臨床試驗進一步研究。研究者們需進一步研究AE-IPF的發(fā)病機制及病因，以尋找針對發(fā)病機制及病因的特效治療方法。IPF患者急性加重病死率高，如何通過有效的預防措施減少急性加重的發(fā)生將是未來研究方向。

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Research progress on acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.

MEI Yi-zhi,LIU Chao.Department of Respiration,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis(AE-IPF)is a sudden clinical deterioration in the disease course of IPF,whose incidence is increasing year by year.AE-IPF has rapid progression and poor prognosis, and becomes the main cause of death in patients with IPF.So far,the etiology and pathogenesis of AE-IPF is unclear. Difficulties in diagnosis and lack of effective treatments forAE-IPF are the problems faced by doctors.

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF);Acute exacerbation;Pathogenesis;Treatment

R563

A

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2016-06-18)

劉超。E-mail：LC3051789@163.com