黃紀(jì)亮，李馨，詹銳，龔曉兵

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州510630)

·短篇報(bào)道·

抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征一例

黃紀(jì)亮，李馨，詹銳，龔曉兵

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州510630)

抗甲狀腺藥物；不良反應(yīng)；關(guān)節(jié)炎綜合征

抗甲狀腺藥物(ATD)目前是我國(guó)治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要方法，臨床上常見(jiàn)不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥、皮膚損害、肝臟毒性、血管炎等，但引起關(guān)節(jié)炎綜合征少見(jiàn)。本研究對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)的1例抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征患者的資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，41歲，因“心悸4個(gè)月，右髖關(guān)節(jié)疼痛2 d”于2016年2月12日入院。患者4個(gè)月前出現(xiàn)心悸、易饑、多汗、大便次數(shù)增多，未予重視，1個(gè)月前因癥狀加重在我院心內(nèi)科就診，查游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)：24.68 pmol/L(參考值：3.5～6.5 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4)：70.68 pmol/L(參考值：10.5～24.5 pmol/L)、促甲狀腺素(TSH)：0.006 mIU/L(參考值：0.55～4.78 mIU/L)，心電圖示心房顫動(dòng)。診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，心房顫動(dòng)。給予甲硫咪唑(賽治)20 mg qd口服，服藥3周后劑量增至30 mg qd，增加劑量第4天患者軀干、四肢開(kāi)始出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢，考慮賽治過(guò)敏引起，停藥并予氯雷他定口服后皮疹逐漸消退。2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)疼痛，1 d后發(fā)展至左肩關(guān)節(jié)及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)時(shí)加重，伴活動(dòng)受限，無(wú)關(guān)節(jié)腫脹、畸形，無(wú)發(fā)熱、局部皮溫升高，遂來(lái)我院診治。既往無(wú)關(guān)節(jié)炎病史及家族史。體格檢查：雙眼無(wú)突出，雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌，無(wú)結(jié)節(jié)，無(wú)觸痛，可隨吞咽上下移動(dòng)，可觸及震顫，未聞及血管雜音，心率112次/min，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，手抖(+)。輔助檢查：甲狀腺功能：FT3 7.58 pmol/L、FT4 19.73 pmol/L、TSH 0.008 mIU/L、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)195.1 IU/mL (參考范圍0～60 IU/mL)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)829.1 IU/mL(參考范圍0～60 IU/mL)；血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)8.4×109/L、中性粒細(xì)胞(N)61%；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)：4.46 mg/L；尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血清尿酸、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)均正常；免疫球蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、補(bǔ)體、血沉均未見(jiàn)異常；抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗核小體抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體均為陰性；心電圖：心房顫動(dòng)；胸部、腰椎及雙側(cè)肩、髖、膝關(guān)節(jié)X線片均正常；心臟彩超：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)66%，左右心房增大；甲狀腺彩超：甲狀腺增大，其內(nèi)回聲及血流改變考慮甲亢；ECT檢查：雙側(cè)甲狀腺增大，甲狀腺攝锝率24.3%(正常值：0.24%～3.24%)。入院診斷為甲亢合并房顫?；颊咄Ｓ觅愔魏笮募录又?，口服比索洛爾癥狀可改善，建議患者行131I或手術(shù)治療，患者拒絕，要求繼續(xù)口服藥物治療，2月14日開(kāi)始改口服丙基硫氧嘧啶(PTU)100 mg tid，服藥后4 d患者左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛明顯加重，并開(kāi)始出現(xiàn)右側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛，呈陣發(fā)性加重，伴活動(dòng)受限，無(wú)關(guān)節(jié)紅腫，考慮為ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征，立即停用PTU，并口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)關(guān)節(jié)疼痛可緩解?？紤]患者有甲亢并房顫病史和ATD過(guò)敏史，再次建議患者行放射性131I治療，患者同意，于2月22日行131I 15mCi放射治療，治療后心悸、易饑、多汗及雙側(cè)肩、髖關(guān)節(jié)疼痛等癥狀較前改善，2016年2月27日好轉(zhuǎn)出院，囑患者禁碘飲食，每?jī)芍軓?fù)查甲狀腺功能，未加用ATD，門(mén)診隨診3個(gè)月無(wú)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生。

2 討論

ATD目前是我國(guó)治療甲亢的主要方法，常用的ATD包括丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲硫咪唑(MMI)，常見(jiàn)不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥、肝臟毒性作用、皮膚損害、血管炎等[1]。Cooper[2]認(rèn)為，ATD引起的不良反應(yīng)可能與藥物劑量有關(guān)，大劑量應(yīng)用可增加包括關(guān)節(jié)損傷在內(nèi)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。ATD所致多關(guān)節(jié)損傷是少見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要包括ANCA相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡(DIL)、關(guān)節(jié)炎綜合征[3]。ATD致ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)常見(jiàn)于中青年女性，可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚紅斑、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，累及腎臟時(shí)常見(jiàn)血尿、蛋白尿、腎功能不全等表現(xiàn)，肺臟受累表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血，重癥者可出現(xiàn)呼吸衰竭、彌漫性肺出血及嚴(yán)重的肺腎綜合征，免疫學(xué)檢查ANCA陽(yáng)性[1，4-5]。ATD致藥物性狼瘡(DIL)指服用ATD后所致的狼瘡樣綜合征，好發(fā)于老年人，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，臨床癥狀較原發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)輕，主要表現(xiàn)為皮膚光過(guò)敏、發(fā)熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、顴骨蝶形紅斑等，而腎臟、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見(jiàn)，典型的血清學(xué)改變?yōu)锳NA、抗組蛋白抗體陽(yáng)性，抗dsDNA、抗Sm抗體陰性，血清補(bǔ)體常正常[6]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征多見(jiàn)于女性,可發(fā)生于各年齡階段，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是ATD中的嘧啶基破壞了DNA的結(jié)構(gòu)，其硫基作為半抗原激活了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)[3]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的診斷目前無(wú)指南可供參考，Bajaj等[7]認(rèn)為ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征一般具有以下特征：患者既往無(wú)關(guān)節(jié)炎病史，在開(kāi)始ATD治療的2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷，為陣發(fā)性游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，停藥4周后癥狀可逐漸緩解。

本例特征：(1)患者中年女性，急性起病，以右髖關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀。(2)既往無(wú)關(guān)節(jié)炎病史及家族史，服用MMI 3周后增加劑量，4 d時(shí)出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢、多關(guān)節(jié)疼痛，停用MMI改PTU口服，服藥第4天出現(xiàn)游走性多關(guān)節(jié)疼痛，伴活動(dòng)受限，可能是MMI與PTU藥物間存在交叉反應(yīng)，立即停用PTU并予NSAIDs口服，關(guān)節(jié)疼痛可緩解。(3)患者無(wú)肝、腎、肺、血液系統(tǒng)等損害，ANCA陰性，排除ANCA相關(guān)性血管炎。患者有持續(xù)服用可能誘發(fā)DIL的藥物史，但用藥過(guò)程中未出現(xiàn)皮膚光過(guò)敏、肌肉疼痛、顴骨蝶斑等狼瘡樣表現(xiàn)，既往無(wú)原發(fā)性SLE病史，CK、CK-MB、血沉和補(bǔ)體均正常，ANA、抗dsDNA抗體和抗Sm抗體均陰性，可排除藥物性狼瘡和SLE。患者發(fā)病前無(wú)發(fā)熱、咽痛等上呼吸道感染癥狀，無(wú)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等炎癥表現(xiàn)，ASO、RF、抗CCP抗體均為陰性，血沉、補(bǔ)體和免疫球蛋白均正常，雙側(cè)肩、髖、膝關(guān)節(jié)X線片均正常，可排除風(fēng)濕熱、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?；颊呒韧鶡o(wú)痛風(fēng)病史，血清尿酸正常，排除痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。(4)本例符合ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征的特征，停用ATD并予以131I治療后好轉(zhuǎn)出院，門(mén)診隨診3個(gè)月無(wú)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生。

總之，對(duì)于服用MMI或PTU的甲亢患者，出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛等關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)時(shí)，排除ANCA相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫疾病，考慮ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大，應(yīng)立即停藥。停藥是治療的關(guān)鍵措施，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道推薦應(yīng)用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素用于治療ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征[3，7-10]，病情較輕者停藥后癥狀即可消失，對(duì)癥狀嚴(yán)重者，可用NSAIDs治療，若效果欠佳，可加用糖皮質(zhì)激素，癥狀可逐漸消退。由于抗甲狀腺藥物之間可能存在交叉反應(yīng)，結(jié)合本例報(bào)道，對(duì)于甲硫咪唑所致的關(guān)節(jié)炎綜合征不主張改用丙基硫氧嘧啶，應(yīng)進(jìn)一步選擇131I或手術(shù)治療。

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R442.8

D

1003—6350（2017）14—2387—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.051

2017-03-21)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81671946）；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目（編號(hào)：A2015479）

龔曉兵。E-mail：tgxb@jnu.edu.cn