黃紀(jì)亮,李馨,詹銳,龔曉兵
(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東廣州510630)
·短篇報(bào)道·
抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征一例
黃紀(jì)亮,李馨,詹銳,龔曉兵
(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東廣州510630)
抗甲狀腺藥物;不良反應(yīng);關(guān)節(jié)炎綜合征
抗甲狀腺藥物(ATD)目前是我國(guó)治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要方法,臨床上常見(jiàn)不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥、皮膚損害、肝臟毒性、血管炎等,但引起關(guān)節(jié)炎綜合征少見(jiàn)。本研究對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)的1例抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征患者的資料進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)道如下:
患者女性,41歲,因“心悸4個(gè)月,右髖關(guān)節(jié)疼痛2 d”于2016年2月12日入院。患者4個(gè)月前出現(xiàn)心悸、易饑、多汗、大便次數(shù)增多,未予重視,1個(gè)月前因癥狀加重在我院心內(nèi)科就診,查游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3):24.68 pmol/L(參考值:3.5~6.5 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4):70.68 pmol/L(參考值:10.5~24.5 pmol/L)、促甲狀腺素(TSH):0.006 mIU/L(參考值:0.55~4.78 mIU/L),心電圖示心房顫動(dòng)。診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥,心房顫動(dòng)。給予甲硫咪唑(賽治)20 mg qd口服,服藥3周后劑量增至30 mg qd,增加劑量第4天患者軀干、四肢開(kāi)始出現(xiàn)皮疹,伴瘙癢,考慮賽治過(guò)敏引起,停藥并予氯雷他定口服后皮疹逐漸消退。2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)疼痛,1 d后發(fā)展至左肩關(guān)節(jié)及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛,活動(dòng)時(shí)加重,伴活動(dòng)受限,無(wú)關(guān)節(jié)腫脹、畸形,無(wú)發(fā)熱、局部皮溫升高,遂來(lái)我院診治。既往無(wú)關(guān)節(jié)炎病史及家族史。體格檢查:雙眼無(wú)突出,雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大,質(zhì)韌,無(wú)結(jié)節(jié),無(wú)觸痛,可隨吞咽上下移動(dòng),可觸及震顫,未聞及血管雜音,心率112次/min,心律絕對(duì)不齊,第一心音強(qiáng)弱不等,手抖(+)。輔助檢查:甲狀腺功能:FT3 7.58 pmol/L、FT4 19.73 pmol/L、TSH 0.008 mIU/L、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)195.1 IU/mL (參考范圍0~60 IU/mL),甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)829.1 IU/mL(參考范圍0~60 IU/mL);血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)8.4×109/L、中性粒細(xì)胞(N)61%;超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP):4.46 mg/L;尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血清尿酸、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)均正常;免疫球蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、補(bǔ)體、血沉均未見(jiàn)異常;抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗核小體抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體均為陰性;心電圖:心房顫動(dòng);胸部、腰椎及雙側(cè)肩、髖、膝關(guān)節(jié)X線片均正常;心臟彩超:左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)66%,左右心房增大;甲狀腺彩超:甲狀腺增大,其內(nèi)回聲及血流改變考慮甲亢;ECT檢查:雙側(cè)甲狀腺增大,甲狀腺攝锝率24.3%(正常值:0.24%~3.24%)。入院診斷為甲亢合并房顫?;颊咄S觅愔魏笮募录又?,口服比索洛爾癥狀可改善,建議患者行131I或手術(shù)治療,患者拒絕,要求繼續(xù)口服藥物治療,2月14日開(kāi)始改口服丙基硫氧嘧啶(PTU)100 mg tid,服藥后4 d患者左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛明顯加重,并開(kāi)始出現(xiàn)右側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛,呈陣發(fā)性加重,伴活動(dòng)受限,無(wú)關(guān)節(jié)紅腫,考慮為ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征,立即停用PTU,并口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)關(guān)節(jié)疼痛可緩解??紤]患者有甲亢并房顫病史和ATD過(guò)敏史,再次建議患者行放射性131I治療,患者同意,于2月22日行131I 15mCi放射治療,治療后心悸、易饑、多汗及雙側(cè)肩、髖關(guān)節(jié)疼痛等癥狀較前改善,2016年2月27日好轉(zhuǎn)出院,囑患者禁碘飲食,每?jī)芍軓?fù)查甲狀腺功能,未加用ATD,門(mén)診隨診3個(gè)月無(wú)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生。
ATD目前是我國(guó)治療甲亢的主要方法,常用的ATD包括丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲硫咪唑(MMI),常見(jiàn)不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥、肝臟毒性作用、皮膚損害、血管炎等[1]。Cooper[2]認(rèn)為,ATD引起的不良反應(yīng)可能與藥物劑量有關(guān),大劑量應(yīng)用可增加包括關(guān)節(jié)損傷在內(nèi)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。ATD所致多關(guān)節(jié)損傷是少見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng),主要包括ANCA相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡(DIL)、關(guān)節(jié)炎綜合征[3]。ATD致ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)常見(jiàn)于中青年女性,可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚紅斑、關(guān)節(jié)肌肉疼痛,累及腎臟時(shí)常見(jiàn)血尿、蛋白尿、腎功能不全等表現(xiàn),肺臟受累表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血,重癥者可出現(xiàn)呼吸衰竭、彌漫性肺出血及嚴(yán)重的肺腎綜合征,免疫學(xué)檢查ANCA陽(yáng)性[1,4-5]。ATD致藥物性狼瘡(DIL)指服用ATD后所致的狼瘡樣綜合征,好發(fā)于老年人,男女發(fā)病率無(wú)明顯差異,臨床癥狀較原發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)輕,主要表現(xiàn)為皮膚光過(guò)敏、發(fā)熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、顴骨蝶形紅斑等,而腎臟、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見(jiàn),典型的血清學(xué)改變?yōu)锳NA、抗組蛋白抗體陽(yáng)性,抗dsDNA、抗Sm抗體陰性,血清補(bǔ)體常正常[6]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征多見(jiàn)于女性,可發(fā)生于各年齡階段,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能是ATD中的嘧啶基破壞了DNA的結(jié)構(gòu),其硫基作為半抗原激活了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)[3]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的診斷目前無(wú)指南可供參考,Bajaj等[7]認(rèn)為ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征一般具有以下特征:患者既往無(wú)關(guān)節(jié)炎病史,在開(kāi)始ATD治療的2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷,為陣發(fā)性游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,停藥4周后癥狀可逐漸緩解。
本例特征:(1)患者中年女性,急性起病,以右髖關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀。(2)既往無(wú)關(guān)節(jié)炎病史及家族史,服用MMI 3周后增加劑量,4 d時(shí)出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢、多關(guān)節(jié)疼痛,停用MMI改PTU口服,服藥第4天出現(xiàn)游走性多關(guān)節(jié)疼痛,伴活動(dòng)受限,可能是MMI與PTU藥物間存在交叉反應(yīng),立即停用PTU并予NSAIDs口服,關(guān)節(jié)疼痛可緩解。(3)患者無(wú)肝、腎、肺、血液系統(tǒng)等損害,ANCA陰性,排除ANCA相關(guān)性血管炎。患者有持續(xù)服用可能誘發(fā)DIL的藥物史,但用藥過(guò)程中未出現(xiàn)皮膚光過(guò)敏、肌肉疼痛、顴骨蝶斑等狼瘡樣表現(xiàn),既往無(wú)原發(fā)性SLE病史,CK、CK-MB、血沉和補(bǔ)體均正常,ANA、抗dsDNA抗體和抗Sm抗體均陰性,可排除藥物性狼瘡和SLE。患者發(fā)病前無(wú)發(fā)熱、咽痛等上呼吸道感染癥狀,無(wú)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等炎癥表現(xiàn),ASO、RF、抗CCP抗體均為陰性,血沉、補(bǔ)體和免疫球蛋白均正常,雙側(cè)肩、髖、膝關(guān)節(jié)X線片均正常,可排除風(fēng)濕熱、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?;颊呒韧鶡o(wú)痛風(fēng)病史,血清尿酸正常,排除痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。(4)本例符合ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征的特征,停用ATD并予以131I治療后好轉(zhuǎn)出院,門(mén)診隨診3個(gè)月無(wú)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生。
總之,對(duì)于服用MMI或PTU的甲亢患者,出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛等關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)時(shí),排除ANCA相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫疾病,考慮ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大,應(yīng)立即停藥。停藥是治療的關(guān)鍵措施,目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道推薦應(yīng)用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素用于治療ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征[3,7-10],病情較輕者停藥后癥狀即可消失,對(duì)癥狀嚴(yán)重者,可用NSAIDs治療,若效果欠佳,可加用糖皮質(zhì)激素,癥狀可逐漸消退。由于抗甲狀腺藥物之間可能存在交叉反應(yīng),結(jié)合本例報(bào)道,對(duì)于甲硫咪唑所致的關(guān)節(jié)炎綜合征不主張改用丙基硫氧嘧啶,應(yīng)進(jìn)一步選擇131I或手術(shù)治療。
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R442.8
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1003—6350(2017)14—2387—02
10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.051
2017-03-21)
國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):81671946);廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目(編號(hào):A2015479)
龔曉兵。E-mail:tgxb@jnu.edu.cn