徐一紅

(佛山市中醫(yī)院婦科，廣東佛山528000)

宮頸高危型HPV病毒感染的中西醫(yī)治療研究進展

徐一紅

(佛山市中醫(yī)院婦科，廣東佛山528000)

高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌發(fā)病的重要原因，目前西醫(yī)治療HPV感染的方法主要有藥物治療、物理治療、手術(shù)治療、HPV疫苗及期待療法。在宮頸HPV感染的治療中，中醫(yī)內(nèi)服藥物可提高整體的免疫功能及抗病毒能力，中醫(yī)外用藥物還可清除局部病毒，達到標(biāo)本兼治的效果。本文將近年來針對宮頸高危型HPV病毒感染的中西醫(yī)治療方案做一綜述。

人乳頭瘤病毒；中西醫(yī)；內(nèi)治法；外治法

人乳頭瘤病毒(HPV)是一種DNA腫瘤病毒，應(yīng)用HPV病毒DNA序列分析技術(shù)將其分為不同的型別，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)130多種型別[1]。根據(jù)不同型別HPV與腫瘤發(fā)生的危險性高低，將其分為高危型和低危型。國際癌癥研究中心明確提出高危型HPV病毒感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素。據(jù)報道，全球每年大約有50萬例新發(fā)宮頸癌病例，20多萬人死于宮頸癌，嚴(yán)重危害了婦女的健康和生命[2]。從最初感染高危型HPV病毒到最后發(fā)展成為宮頸浸潤癌，需要10～15年時間。因此，在發(fā)現(xiàn)宮頸感染高危型HPV病毒后積極進行干預(yù)，可以及時地阻斷疾病的進一步發(fā)展，達到防止宮頸癌發(fā)生的目的。

1 西醫(yī)治療方案

迄今為止，國際上還沒有一種能有效清除高危型HPV病毒的藥物上市，規(guī)范治療宮頸高危型HPV病毒感染的方案仍在探索中。臨床經(jīng)驗性地采用陰道置藥、宮頸物理治療及手術(shù)治療方法，HPV病毒預(yù)防性及治療性疫苗前景廣闊，或者不采取任何治療措施，而是等待機體自我清除病毒。

1.1 陰道置藥

1.1.1 重組人干擾素重組人干擾素制劑具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，是臨床上廣泛使用的抗HPV藥物，有栓、凝膠、膠囊等不同的劑型。李愛祿等[3]用重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(辛復(fù)寧)對64例宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者進行治療，結(jié)果表面辛復(fù)寧組轉(zhuǎn)陰率分別為78.12%，說明辛復(fù)寧能有效治療高危型人乳頭瘤病毒感染。李雨聰?shù)萚4]用重組人干擾素栓治療宮頸陰道殘端感染HPV 87例，結(jié)果顯示治療組HPV轉(zhuǎn)陰率82.8%，空白對照組HPV轉(zhuǎn)陰率為20.7%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.1.2 瑞貝生瑞貝生通過脫去特定病毒DNA結(jié)構(gòu)的腺嘌呤，使核糖體與氨酰基-tRNA結(jié)合的腺嘌呤位點上移碼發(fā)生困難，導(dǎo)致入侵的病毒不能利用宿主細胞的蛋白質(zhì)合成自身所需要的蛋白質(zhì)，最終達到病毒消亡的目的。孟雅麗[5]用瑞貝生女性抗毒潔陰復(fù)合劑對60例持續(xù)宮頸高危型感染患者進行治療，結(jié)果顯示試驗組HPV感染清除有效率顯著高于對照組，可見瑞貝生女性抗毒潔陰復(fù)合劑治療女性宮頸持續(xù)高危型HPV感染有明顯效果。

1.2 宮頸物理治療HPV病毒感染對宿主細胞的選擇具有特異性，宮頸復(fù)層鱗狀上皮組織的基底膜細胞是HPV病毒的宿主細胞，病毒在該細胞內(nèi)進行復(fù)制。因此采用物理療法，去除已經(jīng)感染HPV病毒的宮頸黏膜上皮，破壞HPV病毒的宿主細胞，從而使宮頸HPV感染轉(zhuǎn)陰。臨床上有傳統(tǒng)的微波、冷凍、激光治療方法。近年來聚焦超聲也應(yīng)用于宮頸物理治療領(lǐng)域，其原理是透過表層組織聚焦于特定深度的靶區(qū)組織，利用超聲的機械效應(yīng)、熱效應(yīng)、空化效應(yīng)等生物化學(xué)效應(yīng)，使病變組織變性，達到破壞病毒感染的目的。蔡和玲等[6]運用聚焦超聲治療高危HPV感染150例，對照組采用干擾素治療，治療3個月后觀察高危HPV感染轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。唐郢等[7]運用聚焦超聲治療高危HPV感染113例，與干擾素治療組及空白組對照，結(jié)果提示治療組與對照組的HPV轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 宮頸手術(shù)治療持續(xù)性感染高危型HPV可導(dǎo)致宮頸CIN病變，如果不經(jīng)治療，2%～21%的CINⅠ患者將進展為CINⅢ和宮頸浸潤癌。對宮頸CINⅡ或CINⅢ病變合并感染高危型HPV病毒的患者行宮頸手術(shù)后，可明顯降低高危型HPV的感染率。針對不同的宮頸病變階段，可選擇高頻電波刀電圈切除術(shù)(宮頸LEEP術(shù))、冷刀錐切術(shù)，甚至子宮全切術(shù)。孫晶雪等[8]用宮頸LEEP治療CINⅡ及CINⅢ的患者167例，結(jié)果HPV感染率顯著降低。

1.4 HPV病毒預(yù)防性及治療性疫苗疫苗是預(yù)防疾病的重要手段，2006年美國FDA批準(zhǔn)全球首個HPV疫苗投入臨床使用，目前主要有兩種疫苗：四價疫苗Gardasil(HPV6,11,16,18)和雙價疫苗Cerxarix (HPV16,18)。HPV疫苗是由基因工程制備成的HPV病毒樣顆?？乖?，但無病毒DNA，因此無感染性，通過HPV病毒的表面蛋白刺激機體產(chǎn)生針對HPV病毒的中和抗體而預(yù)防HPV病毒感染，適用于未感染HPV病毒的女性。歐美發(fā)達國家已經(jīng)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。瑞典在開始有組織的疫苗接種之后不久，HPV感染率不斷下降，結(jié)合宮頸癌篩查，使宮頸癌的發(fā)病率和死亡率均降低了70%，目前還觀察到16～29歲人群中生殖道疣發(fā)病率的下降[9]。由于該類疫苗價格昂貴，且考慮到中西方人群感染HPV病毒型別的差異性，我國仍未引進該類疫苗，但國內(nèi)相關(guān)研究機構(gòu)已經(jīng)開始著手研究適合中國女性使用的宮頸HPV疫苗。此外，那些已經(jīng)感染高危HPV病毒的患者則需要有清除病毒粒子的治療性疫苗，但是由于高危型HPV病毒存在著活動性感染及潛伏性感染兩種模式，治療性疫苗僅能清除活動性感染病毒，而對潛伏性感染病毒作用微弱，因此如何提高治療性疫苗的療效仍是研究的一個難點。

1.5 期待療法女性感染高危HPV病毒十分常見，有報道稱約有80%的婦女在一生中會感染過一次[10]，人體感染HPV病毒后僅造成局部侵犯，并不會隨血液或者淋巴液形成全身感染。90%的婦女經(jīng)過12～24個月，體內(nèi)的HPV病毒可被自然清除，只有5%的婦女呈持續(xù)感染狀態(tài)，一般從HPV最初感染到癌前病變，最終演變?yōu)閷m頸浸潤癌至少需要10～15年[11]。因此，對于感染高危HPV病毒的患者，可采用期待療法，定期復(fù)查，避免過度治療。

2 中醫(yī)治療方案

中醫(yī)沒有宮頸HPV感染這一病名，根據(jù)其不同階段所表現(xiàn)的臨床癥狀，可歸屬為中醫(yī)的“帶下病”、“癥瘕”、“崩漏”、“陰瘡”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為濕、熱、毒邪侵襲機體為致病因素，脾腎不足、肝郁、氣血瘀滯是發(fā)病病機，濕熱毒瘀傷及沖任為發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]。中醫(yī)以整體觀念為基本原則，在宮頸HPV感染的治療方法中，不但注重清除局部病毒，更注重提高整體的免疫功能，以達到標(biāo)本兼治的效果。

2.1 中醫(yī)內(nèi)治目前中醫(yī)內(nèi)治法以口服中藥湯劑為主，按照辨證論治的原則來遣方用藥，多以清熱利濕、解毒化瘀、補益脾腎、疏肝解郁為法。林傳遠等[13]用柴胡解毒湯劑(柴胡、黃芩、土茯苓、鳳尾草、半夏、土鱉蟲、茜草、蒼術(shù)、海螵蛸等)治療生殖道HPV感染，取得顯著效果。竇保鳳等[14]以祛濕健脾、清熱解毒為法，自擬加減四妙湯，將86例高危型HPV陽性患者隨機分為加減四妙湯組和保婦康栓組，兩組治療4周后HPV轉(zhuǎn)陰率分別為95.5%、83.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于本病的病位在宮頸，臨床較少單純使用中藥湯劑，常聯(lián)合外治法，使藥效直達病處，提高療效。

2.2 中醫(yī)外治中醫(yī)外治法通過局部用藥治療疾病，所用藥物不通過肝臟、腎臟代謝，不增加患者的肝腎濾過負擔(dān)，而且藥物可直接作用于病處，更有效地清除病毒。宮頸HPV感染的中醫(yī)外治藥物種類眾多，臨床常用的有栓劑、散劑、膏劑等，使用方法多為陰道置藥，其操作簡便，療效較好。

2.2.1 中藥栓劑保婦康栓是治療宮頸HPV感染的常用栓劑，主要成分為莪術(shù)提取的莪術(shù)油、冰片等，具有活血化瘀、清熱消積、止痛、去腐生肌的作用。其中莪術(shù)油對多種癌細胞具有直接破壞作用，又能增強特異性免疫力。卞美璐等[15]用保婦康栓陰道用藥治療宮頸持續(xù)人乳頭瘤病毒感染137例，治療3個月，結(jié)果轉(zhuǎn)陰52例，顯著改善52例，改善5例，達到治療HPV感染的功能。復(fù)方沙棘籽油栓為中藥栓劑，沙棘籽油中富含5-羥色胺、苦木素、黃酮醇類、白花青素Vc等具有直接抑制癌細胞及阻斷致癌因素，可以抑制細菌增殖，抑制細胞異常分裂。金芮伊等[16]治療宮頸感染HPV的患者131例，治療組給予復(fù)方沙棘籽油栓陰道上藥3個月，對照組不使用藥物治療，兩組均于3個月后行TCT及HPV檢查，結(jié)果治療組轉(zhuǎn)陰率為53.29%，對照組轉(zhuǎn)陰率為34.43%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.2 中藥散劑將中藥磨粉制成散劑，不但擴大了藥物與病灶的接觸面積，而且散劑更容易被陰道及宮頸黏膜吸收，可提高藥物的利用度。程艷香等[17]用二黃散(雄黃、黃連、白礬、冰片、鉛粉)陰道上藥，治療后6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率明顯上升，白介素-4及白介素-10水平下降，腫瘤壞死因子-α水平上升，治療前后結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.3 中藥膏劑膏劑具有粘附性較強、方便運輸、攜帶的特點，是外用藥的常用劑型。大量的研究表明，苦參堿具有明顯的抗腫瘤和抗病毒活性作用，并已有苦參堿制劑應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療。王玉歡等[18]將宮頸HPV感染的患者隨機分成治療組和對照組，治療組給予中藥苦參軟膏陰道內(nèi)置藥，對照組不使用任何藥物，9個月后復(fù)查高危型HPV，結(jié)果對照組轉(zhuǎn)陰率為75.72%，治療組轉(zhuǎn)陰率為93.33%，兩組轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。斑蝥素乳膏對HPV感染有較好的療效，有清除病毒、減低病毒量、提高宮頸癌前病變的治愈率，降低復(fù)發(fā)率的作用。張宏等[19]將90例高危型HPV陽性患者隨機分為宮頸斑蝥素乳膏組、手術(shù)組(宮頸物理治療+保婦康栓)和對照組(定期隨訪)，三組治療3個月后HPV轉(zhuǎn)陰率分別為31.3%、23.13%、16.17%，治療6個月轉(zhuǎn)陰率分別為50.10%、36.17%、26.17%，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，西醫(yī)對宮頸HPV感染的治療策略以未病先防、既病防變?yōu)樗悸?，宮頸HPV的預(yù)防性及治療性疫苗有望徹底的消滅HPV病毒。對于已經(jīng)感染HPV病毒的患者可采用期待療法，但許多患者不愿意被動地等待，更愿意采取積極的治療措施，西醫(yī)以消除病毒、破壞病毒宿主細胞為主。中藥具有提高機體免疫力及抗病毒的作用，能減少物理治療及手術(shù)的創(chuàng)傷，臨床上采用中醫(yī)內(nèi)服及中藥外治法治療本病，取得了良好的療效，具有廣闊的前景。

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1003—6350（2017）14—2330—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.029

2016-12-18)

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