王舒煜，王家鳳，武玉鳳，劉暢，張志民

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，吉林長(zhǎng)春130021)

DC-SIGN固有免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展

王舒煜，王家鳳，武玉鳳，劉暢，張志民

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，吉林長(zhǎng)春130021)

樹突狀細(xì)胞(DC)是目前已知功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞。它既可以激活初始免疫應(yīng)答，又能夠抑制免疫反應(yīng)，這與其表達(dá)的多種模式識(shí)別受體有關(guān)，其中DC-SIGN是C型凝集素受體的主要成員，由于它在DC的細(xì)胞粘附、遷移、激活初始T細(xì)胞、引發(fā)免疫反應(yīng)及參與病原體免疫逃逸等多個(gè)方面發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，已經(jīng)成為近年來的研究熱點(diǎn)，對(duì)其功能的研究可能會(huì)為某些疾病提供新的治療方法，具有重要的臨床意義。本文就DC-SIGN免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的最新進(jìn)展做一綜述。

樹突狀細(xì)胞；DC-SIGN；免疫調(diào)節(jié)；機(jī)制

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的功能強(qiáng)大，負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答，用于誘導(dǎo)耐受性，并維持免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。DC的功能與其表面的模式識(shí)別受體有關(guān)，其中C型凝集素發(fā)揮著重要作用[1]。DC-SIGN(DC-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin，CD209)是Ⅱ型C型凝集素受體[2]，它不但可以識(shí)別外源性配體，如細(xì)菌、真菌、病毒，還能結(jié)合許多內(nèi)源性配體，特別是內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子ICAM-2和T淋巴細(xì)胞上的ICAM-3，有助于DC跨內(nèi)皮遷移及DC-T細(xì)胞突觸形成，促進(jìn)初始免疫應(yīng)答[3]。DC-SIGN除了具有細(xì)胞粘附和識(shí)別病原體的功能外，還可以誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而廣泛調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，尤其是在與Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑共激活時(shí)發(fā)揮作用[4]。本文將對(duì)DC-SIGN免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 DC-SIGN的結(jié)構(gòu)

DC-SIGN的結(jié)構(gòu)包括胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)外區(qū)。胞質(zhì)區(qū)：DC-SIGN的N末端結(jié)構(gòu)域存在于細(xì)胞質(zhì)中，包含幾個(gè)內(nèi)化基序，比如二亮氨酸基序(LL)、三酸簇基序(EEE)。二亮氨酸基序(LL)參與抗原的內(nèi)化，三酸簇基序(EEE)則將配體靶向溶酶體并參與信號(hào)傳導(dǎo)，這些結(jié)構(gòu)提示了DC-SIGN具有內(nèi)吞受體的功能[5]?？缒^(qū)：由18個(gè)氨基酸組成，與DC-SIGN在細(xì)胞膜上的定位有關(guān)。胞質(zhì)外區(qū)：分為碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域(carbohydrate recognition domain，CRD)和頸結(jié)構(gòu)域。CRD靈活地連接在頸結(jié)構(gòu)域上，用于識(shí)別含有甘露糖和巖藻糖的結(jié)構(gòu)[6]。頸結(jié)構(gòu)域由7個(gè)完整的和1個(gè)不完整重復(fù)序列構(gòu)成，重復(fù)序列以α-螺旋構(gòu)象折疊，其間形成非螺旋區(qū)，通過α-螺旋區(qū)的側(cè)向相互作用穩(wěn)定[7]，主要介導(dǎo)DC-SIGN四聚化，使受體構(gòu)象發(fā)生變化，從而增加對(duì)配體的結(jié)合力。

2 DC-SIGN的表達(dá)與分布

DC-SIGN在未成熟及成熟的DC上均有表達(dá)，例如，外周組織中未成熟的DC、淋巴樣組織如淋巴結(jié)、扁桃體和脾中成熟的DC上均發(fā)現(xiàn)了DC-SIGN。另外，在胎盤的巨噬細(xì)胞和Hofbauer細(xì)胞、肺部的巨噬細(xì)胞及胃腸道上皮細(xì)胞上也存在DC-SIGN[8-10]。

3 DC-SIGN參與的DC功能

3.1 遷移遷移并發(fā)揮連續(xù)監(jiān)視作用是DC的基本功能。經(jīng)內(nèi)皮遷移是一個(gè)多步過程，包括DC-SIGN介導(dǎo)DC在表達(dá)ICAM-2的表面滾動(dòng)、DC對(duì)內(nèi)皮的粘附及其隨后的遷移。雖然DC-SIGN在靜態(tài)條件下與ICAM-2和ICAM-3均結(jié)合，但只有與前者的相互作用能夠抵抗剪切應(yīng)力，促使細(xì)胞束縛于ICAM-2并在其表面滾動(dòng)[11]。

3.2 捕獲抗原DC-SIGN可以識(shí)別并快速內(nèi)化抗原，在低pH環(huán)境下降解并呈遞給CD4+T細(xì)胞以觸發(fā)免疫應(yīng)答。在此過程中，胞質(zhì)區(qū)LL介導(dǎo)DC-SIGN與可溶性配體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞表面的快速內(nèi)化，而三酸簇EEE調(diào)節(jié)溶酶體靶向信號(hào)，使DC-SIGN-配體復(fù)合物靶向晚期內(nèi)體和溶酶體，最后處理后的配體通過MHCⅡ類分子呈遞給T細(xì)胞[12]，這一過程表明了DC-SIGN作為抗原捕獲受體的重要作用。

3.3 T細(xì)胞活化DC-SIGN通過結(jié)合ICAM-3介導(dǎo)DC與T細(xì)胞早期抗原非特異性連接，它可以穩(wěn)定DC-T細(xì)胞接觸區(qū)，從而促進(jìn)與T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)的高效結(jié)合[3]。DC-SIGN抗體可以抑制DC-T細(xì)胞聚集及DC誘導(dǎo)的靜息T細(xì)胞增殖，這強(qiáng)調(diào)了DC-SIGN-ICAM-3相互作用在初始DC-T細(xì)胞接觸中的重要性。DC-SIGN-ICAM-3相互作用可以篩選出大量的靜息T細(xì)胞，直到實(shí)現(xiàn)多產(chǎn)的TCR結(jié)合。

4 DC-SIGN介導(dǎo)的多種配體的信號(hào)傳導(dǎo)

DC-SIGN可以識(shí)別多種配體。如前所述，DC-SIGN通過結(jié)合ICAM-2介導(dǎo)DC在內(nèi)皮上滾動(dòng)，通過ICAM-3介導(dǎo)DC與T淋巴細(xì)胞之間的接觸，另外它還識(shí)別病毒(HIV-1、HCV、CMV、登革熱、埃博拉、SARS-CoV、HSV、冠狀病毒、H5N1、西尼羅河病毒、麻疹病毒)、細(xì)菌(幽門螺桿菌、結(jié)核分枝桿菌和問號(hào)鉤端螺旋體)、真菌(白色念珠菌和煙曲霉)和寄生蟲(利什曼原蟲和曼氏血吸蟲)，并誘發(fā)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[13]。

4.1 DC-SIGN識(shí)別的內(nèi)源性配體DC-SIGN主要與ICAM-2和ICAM-3的Ig樣第二結(jié)構(gòu)域相互作用，兩者有所區(qū)別，不同大小的ICAM分子具有不同的相互作用方式。已知的是，DC-SIGN與ICAM-3的結(jié)合是鈣依賴性的，DC-SIGN的CRD結(jié)合兩個(gè)Ca2+離子，一個(gè)決定空間構(gòu)象，另一個(gè)用于協(xié)調(diào)配體結(jié)合。

4.2 DC-SIGN識(shí)別的外源性配體DC-SIGN不與單端甘露糖殘基作用，而是與高甘露糖型寡糖相互作用，它需要識(shí)別至少有三個(gè)甘露糖殘基在內(nèi)的聚糖結(jié)構(gòu)[14]。它還表現(xiàn)出對(duì)含有巖藻糖殘基的Lewis血型抗原的高親和力[15]，DC-SIGN的CRD可以識(shí)別Lewis-x(LeX)、Lewis-y(LeY)、Lewis-a(Lea)和Lewis-b(Leb)。與甘露糖的糖綴合物相比，DC-SIGN對(duì)含有巖藻糖殘基的Lex具有更高的親和力。Guo等[16]認(rèn)為能夠與DC-SIGN反應(yīng)的聚糖要多于現(xiàn)今已知的；他同時(shí)證明，DC-SIGN晶體結(jié)構(gòu)中Ca2+位點(diǎn)可結(jié)合含有甘露糖或巖藻糖的配體基團(tuán)。然而，除了該起始結(jié)合位點(diǎn)，甘露糖或巖藻糖的寡糖位于相反方向，證實(shí)了二者具有不同結(jié)合位點(diǎn)。DC-SIGN通過含有甘露糖和巖藻糖的聚糖與病原體相互作用。LeX在幽門螺桿菌脂多糖(LPS)和曼氏血吸蟲可溶性卵抗原(SEA)上表達(dá)，所以DC-SIGN與兩者強(qiáng)力結(jié)合。墨西哥利什曼原蟲表達(dá)的甘露糖封端的表面脂磷蛋白(LPG)及結(jié)核分枝桿菌的甘露糖封端的細(xì)胞壁組分ManLAM也與DC-SIGN相互作用。DC-SIGN特異性結(jié)合ManLAM中的三聚甘露糖殘基，并且不識(shí)別鳥分枝桿菌中用單個(gè)甘露糖殘基封端的ManLAM[17]，這與DC-SIGN對(duì)三甘露糖結(jié)構(gòu)的特異性有關(guān)。

4.3 DC-SIGN介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)DC-SIGN胞質(zhì)區(qū)基序可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，然而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體機(jī)制仍不明確。Hodges等[18]通過應(yīng)用H200抗DC-SIGN抗體，觀察到含有磷酸酪氨酸和磷酸絲氨酸的蛋白質(zhì)累積，這表明DC-SIGN胞質(zhì)區(qū)末端存在的酪氨酸殘基具有重要作用。但酪氨酸殘基似乎與DC-SIGN誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1的激活無關(guān)[19]。通過對(duì)DC-SIGN信號(hào)通路可能涉及的各種激酶的研究，顯示Raf-1具有重要作用。Raf-1化學(xué)抑制劑以及Raf-1的RNA沉默，能夠阻斷DC-SIGN誘導(dǎo)的IL-10增加[19]。Raf-1激活的確切機(jī)制仍不明確，到目前為止主要通過已知的直接上游介體解釋。ManLAM結(jié)合DC-SIGN激活小GTP酶Ras，Raf-1通過與被激活的Ras相互作用轉(zhuǎn)位至膜[20]，這誘導(dǎo)了Raf-1的構(gòu)象變化，是其激活的先決條件。然而，僅僅是Raf-1的構(gòu)象變化并不足以激活它，還需要絲氨酸338(Ser 338)和酪氨酸340和341(Tyr 340/341)的磷酸化。Raf-1上Ser338的磷酸化由p21激活的激酶(Pak)誘導(dǎo)，而Tyr 340/341的磷酸化依賴于酪氨酸激酶Src家族的成員，最可能是Lyn、Hck或Fgr，它們是樹突狀細(xì)胞中最豐富的Src激酶[19]。在免疫沉淀研究中發(fā)現(xiàn)，DC的DC-SIGN與Lyn(Src家族激酶的成員)以及Syk酪氨酸激酶共沉淀，表明它們可能參與DC-SIGN信號(hào)傳導(dǎo)[21]。但Raf-1似乎不是DC-SIGN信號(hào)傳導(dǎo)中唯一的重要因素。用MR-1 Ab刺激DC-SIGN可以導(dǎo)致ERK1/2磷酸化[21]。MEK-ERK激酶級(jí)聯(lián)是Raf蛋白下游最具特征性的途徑。但ManLAM激活Raf-1并不會(huì)導(dǎo)致ERK1/2或MEK1/2的激活，MEK1/2抑制劑也不能不阻斷ManLAM信號(hào)傳導(dǎo)[19]。因此，ManLAM激活Raf-1不同于MEK-ERK的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。所以我們有理由認(rèn)為DC-SIGN誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能依賴于特定的配體。

實(shí)驗(yàn)證明DC-SIGN的Raf-1激活在Nf-κB水平調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[22]。同時(shí)，DC-SIGN對(duì)TLR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)取決于Nf-κB活性的修飾，TLR激動(dòng)劑激活DC及隨后產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子例如IL-12p70、TNF-α、IL-6和免疫抑制性IL-10，均依賴于轉(zhuǎn)錄因子Nf-κB的活化和核轉(zhuǎn)位。NF-κB由幾個(gè)不同的亞基組成，但是TLR觸發(fā)主要導(dǎo)致NF-κB的p65和p50亞基的異源二聚體的反式激活，其中p65是轉(zhuǎn)錄活性成分。在不成熟的DC中，Nf-κB蛋白家族c-Rel、RelA(p65)、RelB、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)位于細(xì)胞質(zhì)中并且不能移位進(jìn)入細(xì)胞核，它們與抑制性蛋白IκBα、IκBβ和IκBε結(jié)合[23]。刺激后，IκB蛋白被降解，p65-p50二聚體轉(zhuǎn)位到核中并結(jié)合靶DNA序列，促進(jìn)許多靶基因的轉(zhuǎn)錄。p65活性由幾種翻譯后修飾調(diào)節(jié)，例如磷酸化和乙?；，F(xiàn)已證明，ManLAM與DC-SIGN結(jié)合導(dǎo)致Raf-1激活，隨后誘導(dǎo)p65亞基在Ser276磷酸化，其磷酸化是Nf-κB與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)及組蛋白脫乙酰酶(HDAC)相互作用時(shí)所必需的，通過它們可誘導(dǎo)p65亞基的乙?；煌嚢彼釟埢囊阴；梢詤f(xié)調(diào)Nf-κB的不同細(xì)胞功能，Lys310的乙?；趐65亞基實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)錄活性的過程中發(fā)揮必要作用，進(jìn)而增強(qiáng)的Nf-κB的活性[19]，Lys221的乙?；鰪?qiáng)了Nf-κB的DNA結(jié)合，并損害其與IκBα的組裝，阻止NF-κB的失活和核輸出。因此，DC-SIGN介導(dǎo)的p65亞基的乙?；黾雍脱娱L(zhǎng)了基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致IL-10產(chǎn)生增加。

迄今為止，關(guān)于巖藻糖的DC-SIGN信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究較少。其中大多數(shù)是基于幽門螺桿菌和曼氏血吸蟲的可溶性卵抗原的研究。幽門螺桿菌誘導(dǎo)的DC-SIGN信號(hào)傳導(dǎo)增加抗炎性IL-10的產(chǎn)生并減少促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-12的產(chǎn)生。其細(xì)胞因子譜不同于表達(dá)甘露糖的病原體，后者與DC-SIGN的結(jié)合會(huì)增加抗炎性IL-10和促炎性IL-6和IL-12的產(chǎn)生。這種細(xì)胞因子譜的差異表明，甘露糖和巖藻糖通過DC-SIGN誘導(dǎo)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

Salp15是由蜱唾液腺產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)蛋白，它與DC-SIGN結(jié)合誘導(dǎo)Raf-1激酶激活，導(dǎo)致MEK活化。Salp15誘導(dǎo)的Raf-1/MEK信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)抑制不同水平的促炎細(xì)胞因子：IL-6和TNF-α的抑制是由它們各自的轉(zhuǎn)錄物的降解增強(qiáng)引起的，而IL-12的產(chǎn)生減少是由于IL12p35啟動(dòng)子的核小體重塑受損導(dǎo)致的[24]。

盡管科學(xué)家對(duì)DC-SIGN參與的免疫機(jī)制研究剛剛開始，但是可以確定的是，這種C型凝集素可以誘導(dǎo)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑以形成對(duì)各種病原體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

5 DC-SIGN參與的免疫逃逸

在某些病原體感染宿主的過程中，DC-SIGN可以幫助病原體逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而存活，目前研究最多的是HIV的感染。

在HIV-1感染過程中，為了廣泛感染宿主，HIV-1必須從黏膜表面或血液轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴組織，進(jìn)而感染CD4+T細(xì)胞[25]。它通過包膜糖蛋白gp120與DC的DC-SIGN相互作用[26]。HIV-1-DC-SIGN復(fù)合體迅速內(nèi)化到DC的內(nèi)含體，其中的酸性內(nèi)體介質(zhì)促使配體從DC-SIGN上解離。游離的DC-SIGN再循環(huán)到DC表面，同時(shí)結(jié)合的配體被裂解和加工。事實(shí)上，進(jìn)入DC的大部分HIV-1被破壞，只有少量的HIV-1免受宿主免疫系統(tǒng)破壞并保持其感染性。HIV-1以高度感染狀態(tài)在DC中停留數(shù)天，隱藏在不同于內(nèi)含體和溶酶體的多泡體中。或者，HIV-1在與DC-SIGN作用后，橫向轉(zhuǎn)移到未成熟DC上表達(dá)的CD4和CCR5受體，然后病毒包膜與細(xì)胞膜融合，感染DC[27]。無論以哪種方式，HIV-1都是利用DC來逃脫宿主的免疫系統(tǒng)。HIV-1感染的DC通過感染性突觸介導(dǎo)病毒向T細(xì)胞傳播。DC-SIGN信號(hào)傳導(dǎo)負(fù)責(zé)DC和T細(xì)胞之間形成病毒感染突觸[18]。DC-SIGN作為CD4+T表面的ICAM-3粘附分子也促進(jìn)該過程。有研究證明HIV-1蛋白Nef可以誘導(dǎo)感染的DC中DC-SIGN表達(dá)上調(diào)，這有利于DC-T細(xì)胞聚集，促進(jìn)HIV-1的傳播[28]，其他病原體可能有著類似的宿主感染機(jī)制?？傊?，DC-SIGN信號(hào)傳導(dǎo)參與DC免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)及病原體的傳播，因此我們推測(cè)阻斷病原體與DC-SIGN的相互作用可能在抗感染方面產(chǎn)生積極作用。

DC-SIGN是近年來新發(fā)現(xiàn)的模式識(shí)別受體，它既參與DC的遷移、抗原捕獲、T細(xì)胞活化，又幫助某些病原體逃避免疫監(jiān)視。因此，對(duì)DC-SIGN功能的研究為研究DC免疫調(diào)節(jié)機(jī)制提供新途徑，同時(shí)也為揭示某些感染性疾病的生理病理機(jī)制及臨床工作中尋求新的治療策略提供潛在目標(biāo)。

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Advances in the study of regulation mechanisms of innate immunity of DC-SIGN.

WANG Shu-yu,WANG Jia-feng, WU Yu-feng,LIU Chang,ZHANG Zhi-min.Department of Endodontics,Stomatology Hospital,Jilin University,Changchun 130021,Jilin,CHINA

It is well known that dendritic cells are the most potent antigen presenting cells.They can activate primary immune response,but also downregulate immune response,which relates with a variety of pattern recognition receptors expressed by them.DC-SIGN(DC-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin,CD209)is primary member of the C-type lectin receptors.In recent years,DC-SIGN has

great attention due to its important role in immunological regulation such as mediating cell adhesion,migration,activating primary T cells,triggering the immune response and immune escape of pathogens.The study of DC-SIGN can provide us with a new method in treating certain diseases and have important clinical significance.This article reviews the latest advances in DC-SIGN immunoregulatory mechanisms.

Dendritic cells;DC-SIGN;Immunoregulation;Mechanism

R392

A

1003—6350（2017）14—2323—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.027

2016-11-21)

吉林省省級(jí)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新專項(xiàng)資金項(xiàng)目（編號(hào)：2016C0453）

張志民。E-mail：zhangzm1964@sina.com