曾啟華, 張素英, 徐中軒, 趙光練,2, 張 海

(1. 遵義師范學院 化學化工學院，貴州 遵義 563002; 2. 貴州省黔北特色資源應(yīng)用研究實驗室，貴州 遵義 563002)

·研究簡報·

鄰三甲氧基苯類化合物的選擇性去甲基化反應(yīng)研究

曾啟華1,2*, 張素英1, 徐中軒1, 趙光練1,2, 張 海1

(1. 遵義師范學院 化學化工學院，貴州 遵義 563002; 2. 貴州省黔北特色資源應(yīng)用研究實驗室，貴州 遵義 563002)

以溴化氫為催化劑，冰醋酸為溶劑，鄰三甲氧基苯類化合物(1a～1f)為原料，于室溫經(jīng)選擇性去甲基化反應(yīng)合成了一系列丁香酸衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。以丁香酸(2a)的合成為例,優(yōu)化了合成條件。結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件(1 1 mmol, 33%HBr 0.35 mL,冰醋酸0.5 mL,于室溫反應(yīng)24 h)下，2收率58%～85%。2a的放大合成收率為75%。

選擇性去甲基化; 鄰三甲氧基苯; 合成; 丁香酸; 放大實驗

丁香酸(2a)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、香料、農(nóng)藥化學和有機合成工業(yè)[1]。其衍生物，如丁香酸甲酯，丁香酸乙酯等也是常用醫(yī)藥中間體[2-3]，在醫(yī)藥市場上需求量較大。

目前，合成2a的方法主要有兩種(Chart 1)：(1)由3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛氧化合成2a[4-8]；(2)由3，4，5-三甲氧基苯甲酸(1a)選擇性去甲基化合成2a[9-13]。 2a通常以沒食子酸為原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)制得。沒食子酸是五倍子的主要成分單寧的水解產(chǎn)物，我國的五倍子資源較為豐富。因此，以沒食子酸為原料，經(jīng)由甲基化和選擇性去甲基化兩步反應(yīng)合成2a具有原料價廉易得的優(yōu)勢。此外，相對于沒食子酸，2a具有較高的附加值。因此，探索高效的2a的合成工藝，具有顯著的經(jīng)濟效益和市場優(yōu)勢。

Chart 1

酚羥基廣泛存在于天然產(chǎn)物中，但因活性較高，易發(fā)生反應(yīng)，因此在反應(yīng)中常使用甲基作為保護基，將其轉(zhuǎn)化為甲基芳基醚，然后在恰當?shù)牟襟E通過去保護策略游離出酚羥基。單芳基甲基醚的合成策略已有較多文獻報道[14-19]，多芳基甲基醚的選擇性去甲基化反應(yīng)報道相對較少[9-13,20]。Parker等[9]雖然報道了HBr催化的3,4,5-三甲氧基苯甲酸的選擇性去甲基化合成2a的方法，但反應(yīng)需在乙酸回流的條件下進行，高溫酸性條件限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的推廣應(yīng)用。尋求一種反應(yīng)條件溫和，選擇性好，底物適用范圍廣的選擇性去甲基化方法具有較大的實際意義。

本文以溴化氫為催化劑，冰醋酸為溶劑，鄰三甲氧基苯類化合物(1a～1f)為原料，于室溫選擇性去甲基化合成了一系列丁香酸衍生物(2a～2f, Scheme 1)，收率58%～85%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。以2a為例，優(yōu)化了合成條件并進行了放大合成。結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件(1 1 mmol, 33%HBr 0.35 mL,冰醋酸0.5 mL,于室溫反應(yīng)24 h)下，2收率58%～85%。 2a的放大合成收率為75%。該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本低且底物適用范圍廣，為選擇性脫除芳醚甲基提供了新思路。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點儀(溫度未校正)；Bruker BioSpin AVANCE III 400 MHz型核磁共振波譜儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；LCMS-2010A型液相色質(zhì)聯(lián)用儀。

1a, 1,2,3-三甲氧基苯(1b), 3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(1c), 1-溴-3,4,5-三甲氧基苯(1d), 3,4,5-三甲氧基苯乙酸(1e), 3,4,5-三甲氧基甲苯(1f),阿拉丁試劑；冰醋酸,二氯甲烷,大茂化學試劑廠；33%溴化氫醋酸溶液，甲苯，Alfa Aesar；所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2f的合成(以2a為例)

在反應(yīng)管中依次加入1a 212 mg(1 mmol)， 33%HBr(2 mmol)的乙酸(0.35 mL)溶液和冰醋酸0.5 mL，密閉，攪拌下于室溫反應(yīng)24 h。加水20 mL，分液，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/4]純化得2a 169 mg，收率85%。

用類似的方法合成2b～2f。

3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸(2a)： 白色固體，m.p.207～209 ℃;1H NMRδ: 12.58(br s, 1H), 9.19(br s, 1H), 7.21(s, 2H), 3.80(s, 6H); MS(ESI)m/z: 197{[M-H]-}。

2,6-二甲氧基苯酚(2b)： 無色液體;1H NMRδ: 6.80(dd,J=8.6 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.58(d,J=8.3 Hz, 2H), 5.51(br s, 1H), 3.89 (s, 6H); MS(ESI)m/z: 153{[M-H]-}。

4-甲基-2,6-二甲氧基苯酚(2c)： 無色液體;1H NMRδ: 6.39(s, 2H), 5.35(br s, 1H), 3.86(s, 6H), 2.29(s, 3H); MS(ESI)m/z: 167{[M-H]-}。

3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯(2d)： 白色固體，m.p.103～105 ℃;1H NMRδ: 7.31(s, 2H), 5.97(s, 1H), 3.92(s, 6H), 3.88(s, 3H); MS(ESI)m/z: 211{[M-H]-}。

3,5-二甲氧基-4-羥基苯乙酸(2e)： 白色固體，m.p.127～129 ℃;1H NMRδ: 7.26(s, 1H), 6.51(s, 2H), 5.48(br s, 1H), 3.88(s, 6H), 3.56(s, 2H); MS(ESI)m/z: 211{[M-H]-}。

2,6-二甲氧基-4-溴苯酚(2f)： 白色固體，m.p.95～97 ℃;1H NMRδ: 6.71(s, 2H), 5.45(s, 1H), 3.87(s, 6H); MS(ESI)m/z: 231{[M-H]-}。

1.3 2a的放大合成

在圓底燒瓶中依次加入1a 21.2 g(0.1 mol)， 33%HBr的乙酸(35 mL)溶液和冰醋酸50 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)約48 h(TLC跟蹤)。生成大量白色固體，過濾，濾餅用水洗滌得白色固體2a 10.972 g。濾液加入適量水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，真空干燥，濃縮得含2a脫去兩個甲基和三個甲基的副產(chǎn)物的混合物8.512 g?；旌衔镉盟?90 mL)重結(jié)晶得白色固體2a 3.877 g，兩部分共計產(chǎn)率75%。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

為優(yōu)化2的合成條件，以2a的合成為例，研究了選擇性去甲基化試劑，物料比r[n(1a) ∶n(HBr)],反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間和溶劑對收率的影響。

(1) 催化劑

我們考察了幾種酸性去甲基化試劑對1a的選擇性去甲基化效果。結(jié)果表明，不同種類的Lewis酸對該反應(yīng)的催化效果不同。以三氯化鉍為催化劑，反應(yīng)不能發(fā)生。三氯化鈰和三氯化鋅可催化反應(yīng)進行，產(chǎn)物只有2a，但1a的轉(zhuǎn)化率相對較低。以三氯化鈰為催化劑，通過添加等量NaI，收率26%。以三氯化鋅為催化劑，僅得到痕量2a。三氯化鋁催化活性較好，但對水敏感，反應(yīng)條件要求較高，極少量水和無氮氣保護都會使收率大幅度降低。33%HBr催化活性最好，轉(zhuǎn)化率和收率均較高。因此，選擇HBr為催化劑。

(2)r

1a 1 mmol，二氯甲烷0.5 mL，于40 ℃反應(yīng)7 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察r對2a收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，r=1 ∶2時，2a收率最高(79%)。減少溴化氫的用量，收率由于原料轉(zhuǎn)化率降低而降低。增大溴化氫用量，副產(chǎn)物明顯增多(TLC檢測)，收率降低。因此，最佳r=1 ∶2。

(3) 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間

1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，其余反應(yīng)條件同1.2，考察反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對2a收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，反應(yīng)溫度為室溫，延長反應(yīng)時間，收率提高。當反應(yīng)時間超過24 h，收率沒有明顯提高。因此，最佳反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間分別為室溫和24 h。

表1 r對2a收率的影響*Table 1 Effects of r on the yield of 2a

*1a 1 mmol，二氯甲烷0.5 mL，于40 ℃反應(yīng)7 h，其余反應(yīng)條件同1.2。

表2 反應(yīng)溫度和時間對2a收率的影響*Table 2 Effects of reaction temperature and time on the yield of 2a

*1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，其余反應(yīng)條件同表1。

(4) 溶劑

1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，于室溫反應(yīng)24 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溶劑對2a收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，溶劑對收率沒有明顯影響。考慮到去甲基化試劑為溴化氫的乙酸溶液，故直接采用水溶性的冰醋酸為溶劑，毒性較低，后處理簡單。

表3 溶劑對2a收率的影響*Table 3 Effects of solvents on the yield of 2a

*1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，于室溫反應(yīng)24 h，其余反應(yīng)條件同表1。

2.2 反應(yīng)拓展

在最優(yōu)合成條件下，我們研究了反應(yīng)條件的底物適用性。結(jié)果表明：合成條件對帶有給電子取代基、吸電子取代基及不帶取代基的鄰三甲氧基苯類化合物的選擇性去甲基化反應(yīng)都具有較好適應(yīng)性。

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Research on Selective Demethylation of Trimethoxybenzene Compounds

ZENG Qi-hua1,2*, ZHANG Su-ying1, XU Zhong-xuan1,ZHAO Guang-lian1,2, ZHANG Hai1

(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Zunyi Normal College, Zunyi 563002, China;2. Laboratory of Utilization Research on Characteristic Resources in Qianbei, Zunyi 563002, China)

A serial of syringic acid derivatives were synthesized by the reaction of regioselective demethylation of trimethoxybenzene compounds at rt, using hydrogen bromide as catalyst and AcOH as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and MS(ESI). The synthesis reaction conditions were optimized, using 2a as example. The results indicated that under the optimum conditions(1 1 mmol, 33%HBr 0.35 mL, AcOH 0.5 mL, reaction at rt for 24 h), the yields of 2 were 58%～85%, respectively. The amplification scale experiment of synthesis 2a can also obtained in yield of 75%.

regioselective demethylation; trimethoxybenzene; synthesis; syringic acid; amplification scale experiment

2016-07-15;

2016-12-22

貴州省教育廳“125”重大科技專項(黔教學重大專項字[2012]015號)

曾啟華(1958-)，男，漢族，湖南邵東人，教授，主要從事有機合成的研究。 E-mail: zengqihua666@163.com

O625.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16185