魏 強, 耿新樂

(蘭州交通大學 化學與生物工程學院，甘肅 蘭州 730070)

·綜合評述·

吖啶類衍生物的合成研究進展

魏 強, 耿新樂*

(蘭州交通大學 化學與生物工程學院，甘肅 蘭州 730070)

吖啶類衍生物具有良好的生物活性，在生物制藥，功能材料和熒光標記物等領域有重要應用，但合成難度較大。綜述了通過催化劑活化?；某森h(huán)反應(分子內成環(huán)反應和分子間成環(huán)反應)合成吖啶衍生物的方法，并對其未來的發(fā)展進行了展望。參考文獻19篇。

吖啶類衍生物; 分子內成環(huán)反應; 分子間成環(huán)反應; 合成; 研究進展; 綜述

吖啶衍生物因其獨特的物理、化學性質和生物活性而倍受研究者們的關注。吖啶衍生物在化學工業(yè)(如顏料和染料等[1])，醫(yī)學(如抗菌，抗瘧藥，抗腫瘤，DNA和RNA嵌入等[2-6])等領域有廣泛應用。此外，含有大共軛體系的吖啶衍生物因其具有特別的電子和光物理性質而有望作為新型有機半導體材料[7]。通過吖啶衍生物中齒狀氮原子形成剛性結構，從而制備新型催化劑，也是催化工作者努力的方向[8-9]。

然而，吖啶類衍生物的高效合成是限制其深入研究的障礙。對吖啶類衍生物的合成方法進行系統研究顯得尤為重要。通過催化劑活化酰基的成環(huán)反應是合成吖啶衍生物的重要途徑之一，該方法的主要優(yōu)點為原子利用率較高，副產物主要為水，對環(huán)境較為友好。成環(huán)反應合成吖啶類衍生物的方法主要有兩種：分子內成環(huán)和分子間成環(huán)。本文對該類合成方法進行了概述，并對其未來的發(fā)展進行了簡要展望。

1 分子內成環(huán)反應

分子內成環(huán)反應是成環(huán)反應合成吖啶衍生物的重要方法之一。研究人員通過考察多種合成路線，希望探索出普適性較好、反應條件溫和的合成方法。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

2010年，Tsvelikhovsky等[10]報道了一種合成吖啶類衍生物的新方法。2-溴苯乙烯和2-氯苯胺在鈀催化下縮合制得二苯胺中間體，中間體在不同配體的鈀的催化下經一步關環(huán)反應合成了吖啶類衍生物(Scheme 1)。該方法反應速率快，反應條件溫和，產率較高，但對催化劑配體的要求比較苛刻，底物的普適性也較差。

2012年，Dubrovskiy等[11]先通過CsF催化1,1-二甲基芳腙類化合物與芳炔反應制得亞胺中間體，再經鹽酸和甲醇鈉作用，合成了N-甲基吖啶酮類化合物(Scheme 2)。該方法底物普適性較好，底物不論含吸電子基團，還是供電子基團，均能反應，且產率較高，成本較低。用該方法已經成功合成了多種具有藥物活性的天然產物(Chart 1)。

Chart 1

2014年，Zheng等[13]提出可通過分子內的芳基醛以Csp2—Csp2方式構筑吖啶酮衍生物。值得注意的是，該方法不使用金屬催化，方法較新穎。以多種2-(N-芳基氨基)醛為原料，通過PhI(OAc)2和過氧化苯甲酰為媒介的分子內交叉脫氫偶聯反應，直接與芳醛形成Csp2—Csp2鍵(Scheme 5)。該方法不需要醛基的預活化過程，適用范圍較廣，是一種構建含吖啶酮骨架的便利方法。

Scheme 4

Scheme 6

2014年，Su等[14]報道了一種簡單高效合成吖啶類衍生物的方法。利用ZnCl2與鄰芳基氨基苯席夫堿亞胺的氮原子形成ZnCl2絡合物，鋅原子誘導亞胺碳氮雙鍵極化，使碳原子帶正電荷，然后通過環(huán)化反應促使芳環(huán)上的分子內電子進攻胺基的鄰位生成兩性離子中間體，烯丙基碳正離子上的質子轉移到氮負離子上形成取代9,10-二氫吖啶，最后在催化劑ZnCl2的作用下消去一分子芳胺并進一步芳構化形成穩(wěn)定的吖啶類衍生物(Scheme 6)。通過氯化鋅促進的鄰苯基芳基胺類席夫堿化合物的環(huán)化反應合成吖啶衍生物，路線簡潔，產率較高。該類環(huán)化反應也可通過雙雙環(huán)化反應應用到復雜多環(huán)氮雜芳族化合物的合成中。

綜上可見，近年來分子內環(huán)化反應合成吖啶類衍生物的方法已經有了較大的發(fā)展與突破創(chuàng)新，但仍有一些無法克服的弊端和局限性，如催化劑成本較高，反應原料需有較高的活性等。

分子間環(huán)化反應合成吖啶類衍生物有多種方法，其中大多數化合物是通過[4+2]環(huán)加成反應和Lewis酸催化的Friedel-Crafts反應合成的。該方法具有反應條件溫和，催化劑成本低廉，產率較高等優(yōu)點，是今后的研究重點。

2010年，Rogness等[15]報道了通過分子間[4+2]環(huán)加成反應合成一系列吖啶酮類衍生物的方法。以芳炔和鄰雜原子取代苯甲酮類化合物為原料，在氟化銫催化下合成吖啶酮類衍生物(Scheme 7)。該反應條件比較溫和，催化劑價格低廉，且方法簡單便捷，原料易得，唯一副產物為水，不足之處在于產率不高。

2012年，Huang等[16]從鄰二鹵代苯和N-甲基苯磺酰腙出發(fā)，經“一鍋法”合成了含有多種官能團的吖啶類化合物(Scheme 8)?！耙诲伔ā毕鄬τ谝褕蟮赖膬煞N耦合法，適用范圍更廣泛，反應步驟更簡單，唯一不足之處在于催化劑較昂貴。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

2013年，Lian等[17]通過芳基亞胺與偶氮苯的芳香疊氮化物的[3+3]環(huán)化反應，合成了一系列吖啶類衍生物(Scheme 9)。在Rh(Ⅲ)催化下先進行胺化，隨后通過分子內的芳族親電取代和芳構化的級聯過程合成吖啶類衍生物。

其反應機理為：亞胺或偶氮苯經過正交的C—H鍵活化，隨后經配位和遷移插入疊氮化物提供金屬環(huán)，金屬環(huán)質子化釋放二芳基胺和銠催化劑，最后進行分子內的芳香親電取代和芳構化反應生成吖啶或吩嗪(Scheme 10)。反應一步完成，反應底物普適性好，產率較高，但對催化劑要求苛刻。

2015年，Pang等[18]報道了一種合成吖啶的全新方法。通過串聯芳基化和Friedel-Crafts反應，由鄰氰基苯胺和二芳基鹽合成了9-氨基吖啶。在此基礎上，他們又提出了更常用的方法，以鄰?；桨泛投蓟}為原料合成吖啶和吖啶酮。該反應在銅催化下或通過串聯芳基化/Friedel-Crafts反應在高溫下進行(Scheme 11)。該合成方法較為新穎，反應條件溫和，催化劑廉價，無需貴金屬催化也可以進行反應，產率較高。

同年，Wang等[19]以取代2-溴苯甲醛和苯胺為原料，經串聯耦合和環(huán)化反應，成功合成吖啶類化合物(Scheme 12)。反應在三(二亞芐基丙酮)二鈀和1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵催化下進行，產率較高。此外，抗白血病劑(DACA)也可以通過使用此方法制得。這一合成吖啶類衍生物的方法有良好的應用前景。

Scheme 11

Scheme 12

3 吖啶類化合物合成方法的展望

吖啶類衍生物的合成雖然已經取得了諸多成果，但報道的方法基本沒有能夠工業(yè)化。且大部分方法存在污染嚴重，催化劑昂貴，反應條件苛刻等缺點，高效綠色合成吖啶類衍生物仍然是一個難題。這就需要我們不斷的探索研究，通過簡單易得的原料，廉價、綠色的催化劑以及溫和的反應條件，找到更環(huán)保的方法，使原子經濟性更高，對環(huán)境更為友好，爭取早日實現工業(yè)化生產。

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Research Progress on Synthesis of Acridine Derivatives

WEI Qiang, GENG Xin-le*

(College of Chemical and Biological Engineering, Lanzhou Jiaotong University, Lanzhou 730070, China)

Acridine derivatives were widely used in biological pharmacy, function material, fluorescent mark, etc, due to its well bio-activities. However, the difficulties in synthesizing of acridine derivatives limited its application. The synthesis methods for acridine derivatives through catalyst-activited acyl cyclization, including intramolecular cyclization and intermolecular cyclization, were reviewed with nineteen references. The future development was prospected as well.

acridine derivative; intramolecular; intermolecular; synthesis; research advance; review

2016-11-06

國家自然科學基金資助項目(51402324)

魏強(1994-)，男，漢族，山西太原人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。

耿新樂,碩士研究生， E-mail: gengxl007@163.com

O629.34

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16288