王艷卓 李正紅 魏鵬飛 于雙成

摘要：通過對在華申請的替尼類抗腫瘤藥物專利進行檢索，從專利的申請量、申請人、技術(shù)主題等方面進行研究，并對專利布局進行分析，在此基礎上為國內(nèi)研發(fā)機構(gòu)和相關(guān)企業(yè)對替尼類抗腫瘤藥物的后期開發(fā)、專利保護策略提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：替尼；抗腫瘤藥物；專利分析

Patent Analysis of Anti Tumor Drugs of the Tinib

WANG Yan-Zhuo1，LI Zheng-Hong2，WEI Peng-Fei1，YU Shuang-Cheng1

（1.School of Public Health，Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China；2.Library，The First Bethune Hospital of Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China）

Abstract：Retrieval of the patent for the application of the anti tumor drug in china，from the patent application， the applicant， technical topics and other aspects of research，and analysis of patent layout，on this basis， the development of domestic research institutions and related enterprises for the development of anti tumor drugs for the late development， patent protection strategy to provide some reference.

Key words：Tinib；Anti tumor drugs ；Patent analysis

替尼類藥物通常指的是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，替尼類藥物作為新的靶向抗腫瘤藥物，其具備療效顯著、靶向性高、不良反應小等多個優(yōu)點，是近年來抗腫瘤藥物研究的熱點。2001年伊馬替尼的上市拉開了替尼類在抗腫瘤化學藥舞臺的序幕，目前全球已上市的酪氨酸激酶抑制劑已超過20個，其中絕大部分用于抗腫瘤。2011 年，我國首個自主知識產(chǎn)權(quán)EGFR 靶向抗腫瘤藥鹽酸?？颂婺岬?上市，標志著打破了小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進口的局面[1]。專利作為一種無形資產(chǎn)，具有巨大的商業(yè)價值，是提升企業(yè)競爭力的重要手段。替尼類抗腫瘤藥物廣闊的市場前景使得對其專利的保護競爭日趨激烈，我國藥企要重視專利的應用[2]。本文對在華申請的替尼類抗腫瘤藥物專利進行分析，了解其相關(guān)專利申請現(xiàn)狀及專利布局，以期為我國制藥企業(yè)制定專利策略、爭奪本土市場提供一定參考。

1 數(shù)據(jù)來源

使用國家知識產(chǎn)權(quán)局的數(shù)據(jù)庫。檢索時間截止2016年8月8日，選擇摘要和IPC分類號兩個字段進行檢索，檢索到替尼類藥物的發(fā)明申請專利共1070項，經(jīng)人工去噪后得到845項與抗腫瘤藥物相關(guān)的替尼類藥物的專利。

2 專利分析

對檢索到的替尼類抗腫瘤藥物專利數(shù)據(jù)從申請趨勢、申請人、法律狀態(tài)、技術(shù)主題等方面進行分析，以了解替尼類抗腫瘤藥物發(fā)展的特點和發(fā)展趨勢。

2.1申請趨勢分析 可以將替尼類抗腫瘤藥物專利的申請趨勢分為以下3個主要發(fā)展階段，見圖1。

第一階段是1993～2004年，處于萌芽期。該階段專利申請量較少，且大多數(shù)是國外公司申請的，并且完成了核心專利的布局。如瑞士諾華公司于1993 年在我國申請保護包括伊馬替尼的通式化合物及其藥物組合物和制備方法，1996年美國輝瑞公司在我國申請保護厄洛替尼的通式化合物，1996年英國阿斯利康公司在我國要求保護吉非替尼的化合物[3]。此階段由于原研公司已完成重要專利布局，且尚未有臨床批準，仿制藥企尚未跟進，所以國內(nèi)公司在此階段申請量較少。

第二階段是2005～2010年，處于調(diào)整發(fā)展期。隨著替尼類抗腫瘤藥物逐漸顯現(xiàn)出的的效果、效益，全球新藥研發(fā)和國內(nèi)仿制藥開發(fā)紛紛瞄準了這一領(lǐng)域，這一階段專利申請量有所提升。

第三階段是從2011年至今，處于發(fā)展階段。許多原研公司的核心專利相繼到期，國內(nèi)許多公司紛紛進行仿制藥的生產(chǎn)。加之2011 年我國首個自主知識產(chǎn)權(quán)EGFR 靶向抗腫瘤藥鹽酸?？颂婺嵘鲜?，上市后兩年的銷售額分別為 3.1 億和 4.8 億元，這一豐厚的回報點燃了一眾企業(yè)的熱情，所以這一階段專利申請量大幅提升[4]。

2.2法律狀態(tài)分析 公開發(fā)明和實質(zhì)審查占了50%的比例，可見一半的專利是近幾年申請的，說明替尼類抗腫瘤藥物依然是研發(fā)的熱點，見圖2。

2.3申請人分析

2.3.1申請人類型分析 由圖3可以看出專利申請人類型主要以公司為主，占了67.22%。說明國內(nèi)的研發(fā)主要是由產(chǎn)業(yè)推動，產(chǎn)業(yè)化程度較高[5]。其次是以合作的形式申請，合作的形式很多，主要以公司與個人、公司與公司為主，如許學農(nóng)與蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司合作、孔慶忠與山東藍金生物工程有限公司合作。在我國以個人形式申請的專利容易中途放棄，個人的能力與公司相比有限，但如果個人選擇與公司合作，便能發(fā)揮各自優(yōu)勢，達到1+1>2的效果。

2.3.2申請人分析 申請人排名中，國內(nèi)申請人居多，前十名中占了九位，說明我國對替尼類抗腫瘤藥物較為關(guān)注，具體情況，見表1。

國內(nèi)申請人中，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司的申請量排在第一，均為近幾年申請。2013年7月江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司成為獲準替尼類產(chǎn)品上市的國內(nèi)本土企業(yè)，主要涉及伊馬替尼仿制藥領(lǐng)域，說明其在伊馬替尼仿制藥領(lǐng)域科研實力強、投入較多[6]。

國外申請人中，諾華公司作為唯一進入申請人排名前十的非本土企業(yè)，主要以伊馬替尼為主，但大多數(shù)專利不是近年來申請的。作為伊馬替尼的原研公司，其在我國的專利布局十分嚴密，雖然2013年在我國申請的核心專利到期，但仍有許多外圍專利處于保護狀態(tài)。

2.4專利申請區(qū)域分析 經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)專利申請量靠前。如圖4可以看出江蘇、山東、上海、浙江、廣東這五個地區(qū)的申請量占了全國的62%，其中江蘇排名第一，占國內(nèi)申請總量的24%，山東排名第二，占國內(nèi)申請總量的16%，專利集中度較高。

2.5專利技術(shù)主題分析 對替尼類抗腫瘤藥物專利的技術(shù)主題進行標引，分為化合物、晶體、鹽、中間體、制備方法、組合物、制劑、用途、聯(lián)合用藥九個技術(shù)主題。由圖5可以看出，制備方法和晶體排在前兩位，申請人之所以將這兩個主題作為申請重點是因為在臨床已證明替尼類抗腫瘤藥物具有顯著效果的基礎上，將其制成生物利用度更高、釋放效果更好、更易服用的晶體是增加潛在市場的有效手段，且制備方法和晶體利于專利的繼續(xù)布局[7]。

3 專利布局分析

替尼類抗腫瘤藥物的申請量排名中，前三名分別是伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼。下面以伊馬替尼為例，分別對諾華公司和江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司在華專利布局進行分析。

3.1諾華公司在華專利布局分析 諾華公司在我國對伊馬替尼專利的申請量最多，并且在我國伊馬替尼申請的排名中居于首位，諾華公司作為伊馬替尼的原研公司，所以對諾華公司關(guān)于伊馬替尼的在華申請布局進行分析。

首先在技術(shù)布局上，諾華公司申請關(guān)于伊馬替尼的化合物、晶體、制劑、組合物等多個技術(shù)主題，全面保護了伊馬替尼及其相關(guān)衍生的技術(shù)專利，如圖6所示。諾華公司于1993年首次在中國申請關(guān)于伊馬替尼的專利，專利的申請?zhí)枮镃N93103566.X，要求保護伊馬替尼的通式化合物。隨后諾華公司在此基礎上繼續(xù)開發(fā)，在申請?zhí)朇N98807303.X中要求保護伊馬替尼甲磺酸加成鹽的新晶形專利，隨著對伊馬替尼研究的深入，相繼對伊馬替尼的組合物、制劑、用途等方面申請了專利，可以看出諾華公司率先對伊馬替尼的核心專利進行保護，隨后對組合物、制劑、用途等外圍專利進行保護，可見諾華公司對伊馬替尼在我國進行完善而周密的專利布 局[8]。在時間布局上，諾華公司關(guān)于伊馬替尼在華專利的申請從1993年持續(xù)到2013年，如圖6所示。這種連續(xù)性的保護策略使其在較長時期內(nèi)壟斷了伊馬替尼的相關(guān)市場。諾華公司這種圍點式的專利布局方法，圍繞著核心專利，申請外圍專利，這種有主次、分輕重的專利布局戰(zhàn)略值得我國相關(guān)藥物研發(fā)的企業(yè)學習[9]。

3.2江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司在華專利布局分析 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司對替尼類抗腫瘤藥物專利的申請量排在第一，其中伊馬替尼的專利申請量占有較大比例，所以對江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司對伊馬替尼在華申請專利的布局進行分析。

在技術(shù)布局上，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司主要以申請伊馬替尼的中間體、晶體、制劑等 外圍專利為主，其中關(guān)于伊馬替尼晶體的專利占了很大一部分，如圖7所示。由于諾華公司率先在我國申請了伊馬替尼的核心專利，并構(gòu)建了層層的技術(shù)壁壘，使得江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司的研究一直集中在外圍專利上。如在CN201010176726.2和CN201410026320.4中申請關(guān)于伊馬替尼晶體及其制備方法的專利，在申請?zhí)朇N201410587903.4和CN201010176651.8 中申請關(guān)于伊馬替尼中間體制備方法的專利。隨著2013年，諾華公司在我國的伊馬替尼原始化合物專利保護到期，使我國出現(xiàn)了關(guān)于伊馬替尼仿制藥的專利申請，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司在申請?zhí)朇N201310320475.4和申請?zhí)朇N201510254423.0中申請關(guān)于伊馬替尼的精制方法，這種方法收率高，成本低，操作簡單，對設備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。在時間布局上，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司通過對原研藥廠專利信息的挖掘分析，于2010年開始申請關(guān)于伊馬替尼的專利，雖然起步晚，但其發(fā)展迅速。江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司這種戰(zhàn)線式布局，有重點、有延伸，通過外圍專利和后續(xù)專利的布局為仿制藥的生產(chǎn)做好了充足的準備[10]。

在華專利申請的時間軸

4 結(jié)論與啟示

4.1我國關(guān)于替尼類抗腫瘤藥物專利的申請量呈上升趨勢。由于抗腫瘤藥物需求的刺激，相關(guān)藥物研發(fā)日益活躍，專利申請量近年來迅速增加，可以看出未來市場的競爭會越來越激烈。

4.2我國制藥企業(yè)的藥物研發(fā)能力不斷增強。在申請人排名中，我國申請人占了絕大部分且排名靠前。但我國申請人的申請范圍大都局限在我國，面臨"走出去"還有很長的路要走。

4.3絕大部分的替尼類抗腫瘤藥物的原研公司都是國外公司，其不僅掌握著藥物的核心專利，而且有著嚴密的專利布局。我國制藥企業(yè)應以現(xiàn)有產(chǎn)品的技術(shù)和專利保護上的薄弱環(huán)節(jié)作為突破口，并借鑒和學習國外公司分層次、有階段的專利布局戰(zhàn)略，在獲得好的產(chǎn)品之后，應盡快對核心專利進行布局，并從核心專利到外圍專利層層保護，確保專利布局覆蓋全面，同時還要進行延續(xù)保護。

4.4隨著許多原研公司的核心專利到期，我國企業(yè)紛紛抓住這一機會，進行仿制藥的生產(chǎn)。專利主要集中在晶體和制備方法的申請上，既可以規(guī)避專利侵權(quán)，也可以進一步優(yōu)化活性成分的理化性質(zhì)，為仿制藥的生產(chǎn)做好鋪墊。值得注意的是，雖然原研公司的核心專利到期，但其仍有許多外圍專利處于保護中，我國制藥企業(yè)需要提高創(chuàng)新和研發(fā)能力，從而提高國際競爭力。

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編輯/羅茗柯