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        遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥一家系診斷與治療研究

        2017-02-23 07:21:52張樹賢任玲徐靜李祎
        臨床醫(yī)藥實(shí)踐 2017年1期
        關(guān)鍵詞:沙利度胺證者遺傳性

        張樹賢,任玲,徐靜,李祎

        (連云港市第一人民醫(yī)院,江蘇 連云港 222000)

        遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥一家系診斷與治療研究

        張樹賢,任玲,徐靜,李祎*

        (連云港市第一人民醫(yī)院,江蘇 連云港 222000)

        目的:探討遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT)家系的臨床特征、診斷及治療。方法:對(duì)先證者進(jìn)行家系調(diào)查、體格檢查及胃腸鏡檢查,經(jīng)過沙利度胺治療后復(fù)查胃腸鏡。結(jié)果:本家系4代包括先證者在內(nèi)共7 例患者。先證者經(jīng)沙利度胺系統(tǒng)治療后,癥狀緩解,胃鏡復(fù)查出血灶明顯減少。結(jié)論:遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥家系以反復(fù)胃出血為主要表現(xiàn),沙利度胺能夠很好地控制患者的出血癥狀。

        遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥;家系調(diào)查;胃腸道出血;沙利度胺

        遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT),又名Osler-Rendu-Weber綜合征,是一種常染色體顯性遺傳病。HHT以20~30歲為高發(fā)年齡,主要特征為皮膚、黏膜及內(nèi)臟多發(fā)性毛細(xì)血管擴(kuò)張并有出血傾向,臨床表現(xiàn)取決于異常血管部位及范圍,其發(fā)病率約1/5 000~1/8 000[1]。

        1 家系資料

        先證者陶某,女,70 歲,反復(fù)鼻出血40 年,病情漸加重伴乏力,因胃出血急診入院。體格檢查:重度貧血貌,營(yíng)養(yǎng)中等,全身皮膚黏膜蒼白,手指末端指腹可見點(diǎn)狀出血點(diǎn),淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺未見異常。血常規(guī):白細(xì)胞4.1×109/L,紅細(xì)胞 2.02×1012/L,血紅蛋白38 g/L,血小板222×109/L,凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間均正常;其他檢查未見異常改變。給予止血、輸液、藥物治療及營(yíng)養(yǎng)支持后患者病情好轉(zhuǎn),6 d后行胃鏡和腸鏡檢查:胃體、胃竇可見多發(fā)邊界清楚、點(diǎn)片狀鮮紅斑,十二指腸球部黏膜光滑,腸鏡未見異常改變,提示胃毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。病情穩(wěn)定后出院,出院后給予沙利度胺口服治療,每次25 mg,每日3次。后再次因胃出血入院。血常規(guī):白細(xì)胞4.95×109/L,紅細(xì)胞 3.05×1012/L,血紅蛋白59 g/L,血小板207×109/L;其他檢查未見異常改變。家系調(diào)查顯示該患者所在家系共有4代包括先證者在內(nèi)共7 例存在不同程度反復(fù)鼻出血、胃腸道出血。

        患者胃鏡檢查示胃、十二指腸毛細(xì)血管擴(kuò)張。追問病史患者家中共有兄妹5 人,患者為長(zhǎng)女,其母有反復(fù)鼻出血和消化道出血史,已病故,其下2個(gè)妹妹有反復(fù)鼻出血史,不影響正常生活,均健在。否認(rèn)近親結(jié)婚?;颊弑救艘鸦?,生育子女,其次女也有反復(fù)鼻出血史。結(jié)合患者病史、家族史和化驗(yàn)檢查,根據(jù)Shovlin標(biāo)準(zhǔn),此7 例家系成員均可確診為HHT患者。

        該HHT家系圖譜見圖1。胃鏡圖片見圖2。

        □正常男性,■患病男性,○正常女性,●患病女性,→先證者

        圖2 患者胃鏡圖片

        2 診斷與治療

        2.1 臨床診斷

        目前HHT的臨床診斷主要采用Shovlin標(biāo)準(zhǔn)[2]:第一,自發(fā)的、反復(fù)發(fā)作的鼻出血(夜間鼻出血更要高度考慮HHT);第二,多發(fā)性皮膚或黏膜的毛細(xì)血管擴(kuò)張,如嘴唇、口腔、指甲、鼻;第三,內(nèi)臟動(dòng)靜脈畸形( AVM),伴或不伴胃腸道出血的胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張、肺動(dòng)靜脈瘺、肝AVM、腦AVM、脊髓AVM;第四,家族史[1]。具備上述4 項(xiàng)中的3 項(xiàng)者可確診;具備其中2 項(xiàng)者為疑診;如果少于2 項(xiàng),則HHT可能性不大。其中,胃腸道動(dòng)靜脈畸形約占44%,胃腸道出血的發(fā)病年齡偏高,一般在40~50 歲時(shí)出現(xiàn)。

        2.2 基因突變與HHT

        HHT是一種常染色體顯性遺傳疾病,目前已明確2 個(gè)染色體致病基因,即9號(hào)染色體的 ENG[3]和位于12號(hào)染色體的ALK-l突變基因[4]。由ENG基因突變所引起的HHT稱為HHT1型;由ALK-l基因突變引起的HHT稱為HHT2型,HHT2型較HTT1型更為常見。2004年Gallione等[5]發(fā)現(xiàn)了HTJP:在7個(gè)同時(shí)存在幼年息肉病( JP)和HHT (JP和HHT綜合征)家族中,發(fā)現(xiàn)了位于染色體18q21的[SMAD4(MADH4)]基因突變,而未發(fā)現(xiàn)ENG及ALKI的突變。85%的HHT患者為ENG或ALK-1基因突變所致,目前,在HHT中ALK-1基因和ENG基因被鑒定出的突變類型大約有600余種,這些突變主要包括堿基缺失突變、堿基插入突變、錯(cuò)義突變及無義突變等[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的異常及其他血管生長(zhǎng)因子參與HHT發(fā)病過程[7]。HHT1型的肺動(dòng)靜脈畸形發(fā)生率較高,而HHT2型臨床癥狀比較緩和,發(fā)病時(shí)間較晚,消化道累及率較高。

        2.3 病理改變與HHT

        HHT的病變部位在血管壁,表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張、內(nèi)臟動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)脈瘤形成。主要的病理變化為部分小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈血管壁結(jié)構(gòu)異常,血管壁變薄,有的部位僅由一層內(nèi)皮細(xì)胞組成,外圍包裹一層疏松結(jié)締組織。由于其缺乏正常血管壁的彈力纖維及平滑肌成分,同時(shí)血管壁失去對(duì)交感神經(jīng)和血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)的反應(yīng)能力,使得血管缺乏正常的舒縮功能。胃腸道出血常常發(fā)生在較大年齡人群中,胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)谖改c道系統(tǒng)任何部位均可出現(xiàn),發(fā)生率約為15%,最常受累部位是胃和十二指腸。

        2.4 HHT的治療

        Sadick 等[8]研究表明HHT患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和TGF-β的水平升高。沙利度胺(反應(yīng)停)最初在20世紀(jì)60年代應(yīng)用于治療婦女妊娠期間引起的嘔吐反應(yīng),由于它對(duì)于胎兒的嚴(yán)重致畸作用(在胚胎形成的特定時(shí)期能夠減少組織和器官的血液供應(yīng)),使得反應(yīng)停一度退出市場(chǎng)[9]。然而,近幾年來沙利度胺又重新被用于治療各種疾病,它能夠很好地抑制胃腸道血管畸形所引起的出血[10],其具體的機(jī)制尚不明確,有報(bào)道稱可能與調(diào)節(jié)血管生成的VEGF信號(hào)通路有關(guān)[11]。

        由于HHT患者血清中VEGF的含量升高,國(guó)外也將VEGF的特異性抑制劑貝伐單抗應(yīng)用于治療HTT,抑制患者的出血癥狀[12]。貝伐單抗是一類重組的人單克隆抗體,能夠特異性的抑制VEGF的活性,從而發(fā)揮抗出血作用。貝伐單抗在HHT患者中有一定的療效,但是它也有一些不可避免的毒性作用[13],可能誘發(fā)心力衰竭、出血、動(dòng)脈血栓事件、高血壓危象以及腎病綜合征等,加之其價(jià)格昂貴,患者很難接受,國(guó)內(nèi)尚沒有文獻(xiàn)報(bào)道將貝伐單抗應(yīng)用于HHT患者中。

        3 討 論

        HHT為常染色體顯性遺傳性血管發(fā)育異常引起的疾病。1864年Sutton首次報(bào)道該病,1896年Rendu對(duì)該病進(jìn)行了較詳細(xì)的論述,1901年Osier報(bào)道該病的家族性及其臨床特征,Weber也對(duì)該病進(jìn)行了描述。因此,該病又被稱為Osier-Rendu-Weber病[14]。

        HHT的主要臨床表現(xiàn)是身體某部位反復(fù)出血,最常見的出血部位為鼻腔黏膜,93%的患者均發(fā)生過鼻出血。HHT患者的皮膚、黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張是局部反復(fù)出血的基礎(chǔ)。典型的毛細(xì)血管擴(kuò)張癥病灶呈點(diǎn)狀的、緊密交織的擴(kuò)張的毛細(xì)血管叢,直徑約1~4 mm。其他毛細(xì)血管擴(kuò)張的常見部位包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)等[15]。本HHT家系患者的主要表現(xiàn)為反復(fù)胃腸道出血及繼發(fā)性缺鐵性貧血表現(xiàn)。

        研究表明ENG基因和ALK-1基因在血管形成過程中起著重要作用,它們編碼的蛋白質(zhì)通過TGF-β超家族信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用[16]。在Smad依賴的信號(hào)途徑中,配體和受體結(jié)合活化Ⅱ型TGF-β受體,使其發(fā)生磷酸化,引起Ⅰ型TGF-β受體磷酸化,使得受體相關(guān)的Smad 1、2、3、5、8活化,與Smad4結(jié)合,進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄、翻譯,最終發(fā)揮效應(yīng)。

        HHT應(yīng)與以下疾病相鑒別。第一,紅痣:僅見于皮膚,鮮紅色,高出皮膚,邊緣清楚,指壓不褪色。第二,蜘蛛痣:見于肝病及妊娠期婦女,用指尖或火柴頭壓迫蜘蛛痣中心,輻射狀的小血管網(wǎng)即可褪色,很少出血。第三,小靜脈擴(kuò)張:常見于面部和大腿,多呈條狀分布。第四,其他:消化道病變出血應(yīng)注意與潰瘍病、食道靜脈曲張、消化道惡性腫瘤相鑒別,可通過病史、內(nèi)窺鏡檢查觀察黏膜毛細(xì)血管有無典型擴(kuò)張等協(xié)助鑒別。

        關(guān)于HHT的治療,本病目前尚無特殊治療方法,主要為對(duì)癥治療。鼻出血可用鼻腔填塞物或加壓止血,嚴(yán)重反復(fù)的鼻出血或皮膚出血可采用激光凝固、冷凍、動(dòng)脈栓塞或手術(shù)縫合等措施。胃腸道出血可用內(nèi)鏡下雙頻電切或激光技術(shù)處理。

        沙利度胺因具有免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用而被用于治療多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病及多種惡性腫瘤[17]。沙利度胺治療HTT患者的皮膚黏膜出血及胃腸道血管擴(kuò)張引起的出血療效確切并且相對(duì)較安全,可以作為長(zhǎng)期治療的用藥選擇。

        在臨床中,當(dāng)接診以消化道出血為主要臨床表現(xiàn)的患者時(shí),應(yīng)詳細(xì)詢問病史和體格檢查,當(dāng)遇到內(nèi)鏡下有胃腸道多發(fā)血管畸形時(shí),應(yīng)注意有無皮膚黏膜改變,要優(yōu)先考慮是否有遺傳性出血性疾病和全身性疾病,以盡量減少誤診和漏診率。

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        (本文編輯: 張榮梅 )

        The diagnosis and treatment of a familial disease-hereditary hemorrhagic telangiectasia

        ZHANG Shuxian,REN Ling,XU Jing,LI Yi

        (The First People′s Hospital of Lianyuangang,Lianyuangang 222000,China)

        Objective:To learn more the clinical features,diagnosis and treatment of Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT).Methods:The records before and after thalidomide therapy,including family investigation,physical examination and endoscopic examination,were reviewed of the patient who was presented with recurrent gastrointestinal bleeding,and later was diagnosed as HHT.Results:In the four-generation pedigree,including the proband himself,a total of 7 patients were suffered from HHT.After treatment by thalidomide,the patient′s gastrointestinal bleeding was effectively controlled.Conclusion:This family of HHT patients are characterized by repeated gastric bleeding,and thalidomide therapy is proved to be effective.

        hereditary hemorrhagic telangiectasia; family survey; gastrointestinal bleeding; thalidomide

        張樹賢(1985— ),男,山東省聊城市人,碩士學(xué)位,醫(yī)師,主要從事胃腸道疾病診治工作。

        1671-8631(2017)01-0013-04

        R76

        B

        2016-05-12

        *本文通訊作者:李祎

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