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(Department of Radiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

·臨床研究·

Sorafenib administration combined with TACE in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

SUNXiangyang，LICaixia*，ZHANGKai，XIEFubo，JIANWencheng

(DepartmentofRadiology,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,China)

Objective To observe the efficacy and safety of Sorafenib combined with TACE in treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Methods Totally 36 patients with unresectable HCC were enrolled. The follow-up was conducted every 4 weeks to examine the liver and kidney function, AFP level and record adverse events. mRECIST standard was used to assess the therapeutic efficacy. The primary end point was overall survival (OS), and secondary end points included time to progression (TTP), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and safety. Results The media OS was 12.5 month and media TTP was 8 month. The media OS for the patients with Child-Pugh A and B were 15 and 10 months respectively (χ2=0.07,P=0.0 5).The media OS for the patients with single liver lesion and multiple lesions were 18 and 10 months respectively (χ2=4.16,P=0.04). There was no complete response case, 2 partial response cases, 10 stable disease cases, 24 progressive disease cases, ORR was 5.56% (2/36) and DCR was 33.33% (12/36). The main adverse events were hand-foot-skin reaction and diarrhea. The mean frequency of TACE was 3.3 times, with an average interval of 45 days; It was reduced to 2.1 times after the combined therapy, with an interval of 120 days. Conclusion The Sorafenib combined TACE was able to prolong the overall survival of the patients with advanced HCC, especially for the patients with single liver lesion and Child-Pugh A.

Liver neoplasms; Chemoembolization， therapeutic; Molecular targeting treatment; Sorafenib

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，喪失了根治性治療的機(jī)會(huì)[1]。中國肝癌指南推薦TACE作為不可手術(shù)切除HCC的首選治療方案。但TACE遠(yuǎn)期療效不理想[2-3]，多次TACE治療后患者往往出現(xiàn)耐受或抵抗，導(dǎo)致治療失敗或無應(yīng)答[4-5]。2008年NCCN指南將索拉非尼列為晚期或進(jìn)展期HCC的首選治療方法。索拉非尼通過抑制TACE術(shù)后血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)水平，抑制HCC新生血管和微血管的生成，TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除的HCC從治療機(jī)制上具有協(xié)同作用[6-7]。本研究對(duì)36例不能手術(shù)切除的中晚期HCC患者，采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療，觀察其療效和不良反應(yīng)，以評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年2月—2015年6月在我院接受治療的不可手術(shù)切除的中晚期HCC患者36例，男29例、女7例，年齡44～80歲，中位年齡58歲?；颊叩囊话阗Y料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)影像學(xué)檢查、血清甲胎蛋白測(cè)定或病理證實(shí)；②依據(jù)HCC規(guī)范化診治專家共識(shí)2011版診斷為HCC[8]；③無法接受根治性治療；④至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)；⑦ECOG 評(píng)分不超過2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用索拉菲尼時(shí)間<3個(gè)月；②因無法耐受不良反應(yīng)或其他原因停服索拉菲尼超過1個(gè)月；③ 4周內(nèi)出現(xiàn)消化道出血、合并妊娠。所有患者均經(jīng)影像學(xué)及肝功能評(píng)價(jià)無TACE禁忌證。

1.2治療方法 TACE治療：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺入路，行腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈造影，明確病灶位置、范圍、血供狀況、腫瘤供血?jiǎng)用}及門靜脈血流狀況，微導(dǎo)管超選擇至病灶靶動(dòng)脈內(nèi)給予化療栓塞(依據(jù)病灶數(shù)目、大小、患者肝腎功能狀況，選擇表阿霉素或吡柔比星30～50 mg、氟尿嘧啶750～1 000 mg、奧沙利鉑或洛鉑50～100 mg二聯(lián)或三聯(lián)用藥，超液化碘油10～20 ml)，最后給予顆粒栓塞劑補(bǔ)充栓塞。術(shù)后進(jìn)行保肝支持治療及對(duì)癥處理。TACE治療間隔根據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果而定。

索拉非尼治療：28例患者于3～6次TACE后、8例患者于第1次TACE后3～5天開始口服索拉非尼(德國拜耳公司) 400 mg每日2次，根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整頻率和劑量。

1.3隨訪 患者服用索拉非尼開始隨訪至死亡或至2015年6月30日，每4周記錄患者肝腎功能、甲胎蛋白水平、相關(guān)不良反應(yīng)，以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤近期療效。不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版?？偵鏁r(shí)間(overall survival, OS)定義為聯(lián)合治療至患者死亡或隨訪結(jié)束。疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)定義為聯(lián)合治療至疾病出現(xiàn)進(jìn)展。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件。不同生存曲線間的比較采用生存分析中的Log-Rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者的一般資料(n=36)

2 結(jié)果

36例患者采用聯(lián)合治療前平均實(shí)施TACE 3.3次，TACE平均間隔時(shí)間 45天；聯(lián)合治療后TACE平均2.1 次，TACE平均間隔時(shí)間120天。

2.1療效評(píng)價(jià) 36例患者中位OS 12.5個(gè)月[95%CI(9，15)個(gè)月]，中位TTP 8個(gè)月[95%CI(7,13)個(gè)月]。Child-Pugh分級(jí)A級(jí)的患者中位OS 15個(gè)月[95%CI(9，18)個(gè)月]、Child-Pugh分級(jí)B級(jí)的患者中位OS 10個(gè)月([95%CI(6，23)個(gè)月])，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P=0.05)。無血管侵犯患者中位OS 13個(gè)月[95%CI(9，18)個(gè)月])、有血管侵犯患者中位OS 10個(gè)月[95%CI(9，14)個(gè)月])，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.47，P=0.22)。肝臟單發(fā)病灶患者中位OS 18個(gè)月[95%CI(6，32)個(gè)月])、多發(fā)患者中位OS 10個(gè)月[95%CI(9,13)個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.16，P=0.04)。按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤療效，無完全緩解(complete response, CR)病例，部分緩解(partial response, PR)2例，疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)10例，疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)24例；客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR) 5.56%(2/36), 疾病控制率(disease control rates, DCR) 33.33%(12/36)。見圖1。

2.2不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為TACE相關(guān)的栓塞后反應(yīng)，如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹疼、腹脹等，對(duì)癥處理3～5天后消失。索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)22例(22/36，61.11%)，其中Ⅱ、Ⅲ級(jí)14例，相應(yīng)處理后降低至2例；腹瀉16例(16/36,44.44%)，其中Ⅰ、Ⅱ級(jí)14例，處理后降低至10例；乏力14例(14/36,38.89%)；高血壓6例(6/36,16.67%)；脫發(fā)1例(1/36，2.78%)；口腔潰瘍2例(2/36，5.56%)；4例(4/36，11.11%)未出現(xiàn)不良反應(yīng)(表2)。不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間為服藥后5～10天，經(jīng)過調(diào)整藥量及對(duì)癥處理，絕大多數(shù)患者不良反應(yīng)逐漸減輕或消失。

3 討論

TACE治療HCC近期療效已得到臨床廣泛認(rèn)可，已成為不能手術(shù)切除HCC標(biāo)準(zhǔn)的姑息治療方法。然而TACE治療遠(yuǎn)期效果并不理想，尤其是對(duì)于多發(fā)、邊緣不清、無包膜的病灶，TACE難以徹底栓塞腫瘤血管。肖恩華等[9]報(bào)道TACE治療后HCC完全壞死率僅16.1%。TACE治療后腫瘤細(xì)胞及局部肝組織由于缺血乏氧，造成殘存腫瘤細(xì)胞VEGF高表達(dá)，刺激新的腫瘤血管生成，繼而導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展，因此腫瘤殘存及新生腫瘤血管是影響TACE中遠(yuǎn)期療效的重要環(huán)節(jié)[10]。近年許多研究試圖通過抑制腫瘤細(xì)胞VEGF高表達(dá)，抑制腫瘤血管生成及控制腫瘤生長[11]，其可能成為改善和優(yōu)化TACE遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵。索拉菲尼是第一個(gè)也是目前唯一被我國及歐美等多個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療中晚期HCC的分子靶向藥物。索拉菲尼作為一種口服多激酶的抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用：①通過抑制RAF/MEK/RAK等信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；②通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)受體而阻斷腫瘤的血管生成。2008年歐美國家完成的SHARP及2009年以我國為主的亞太地區(qū)完成的Oriental兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，索拉非尼能使晚期HCC患者中位OS分別延長44%、47%，中位TTP分別延長74%、73%，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了31%、32%[12-13]。包括我國在內(nèi)的多項(xiàng)治療指南和規(guī)范均指出[8，14-15]，對(duì)不能手術(shù)切除的HCC，索拉菲尼可以作為延長晚期HCC患者生存期的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)索拉菲尼單獨(dú)應(yīng)用療效有限，隨著索拉非尼治療HCC臨床與基礎(chǔ)研究取得突破性進(jìn)展，TACE與索拉非尼聯(lián)合治療已成為眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)[16]。TACE術(shù)后可造成腫瘤細(xì)胞缺血缺氧誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加，而聯(lián)合索拉非尼可以有效抑制新生血管的形成，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高TACE治療HCC的遠(yuǎn)期治療效果。黃振等[17]對(duì)比了TACE聯(lián)合索拉非尼治療18例晚期HCC，單純索拉菲尼治療27例晚期HCC的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和單藥組，中位OS分別是16個(gè)月和5.3個(gè)月，中位TTP分別為11個(gè)月、4.5個(gè)月，兩組中位OS和TTP的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC，可取得更長的生存時(shí)間和疾病穩(wěn)定狀態(tài)。2012年完成的亞太地區(qū)、前瞻性、開放性、Ⅱ期單臂START 研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC療效顯著，中位TTP達(dá)9.3個(gè)月，中國患者中位TTP達(dá)10.6個(gè)月。本組研究顯示TACE聯(lián)合索拉菲尼DCR 為33.33%，中位OS 12.5個(gè)月，中位TTP 8個(gè)月，與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[7]。本組病例主要為晚期HCC病例，BCLC分期C期32例，28例均為TACE治療3次后才開始聯(lián)合口服索拉非尼治療，這時(shí)聯(lián)合索拉菲尼治療實(shí)屬對(duì)TACE治療耐受的補(bǔ)救方案，僅8例在初次TACE 治療1周內(nèi)口服索拉菲尼。提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC，可以改善和減輕HCC對(duì)TACE治療的耐受，取得較好的姑息效果，維持更長的疾病穩(wěn)定狀態(tài)。本組77.77%(28/36)患者經(jīng)過多次TACE治療，疾病仍在進(jìn)展，出現(xiàn)TACE耐受，聯(lián)合索拉非尼治療后取得較好的疾病控制率。其中Child-Pugh A級(jí)患者聯(lián)合治療后中位OS 15個(gè)月，Child-Pugh分級(jí) B 級(jí)中位OS 10個(gè)月(P=0.05)；肝臟單發(fā)病灶患者中位OS 18個(gè)月，多發(fā)病灶患者中位OS 10個(gè)月 (P=0.04)。筆者認(rèn)為TACE耐受主要與多次栓塞腫瘤血管、腫瘤壞死導(dǎo)致的VEGF高表達(dá)，刺激腫瘤新生血管生成作用有關(guān)。聯(lián)合索拉非尼，可有效阻斷腫瘤新生血管，控制腫瘤生長，維持更長帶瘤生存時(shí)間，尤其對(duì)于肝臟功能較好的單發(fā)病灶患者可以取得更長的生存時(shí)間。本研究還觀察到對(duì)于聯(lián)合治療患者，雖有腫瘤進(jìn)展，但仍可以再次進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)，并維持較長時(shí)間疾病穩(wěn)定期, 且治療期間ECOG評(píng)分穩(wěn)定甚至有所改善，可較好地維持患者生活質(zhì)量。 葉新平等[18]對(duì)早期HCC病例的研究提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC越早越好。也有研究[19]顯示，TACE導(dǎo)致的腫瘤新生血管增生有明顯的時(shí)段性，在30～90天進(jìn)行抗血管生成治療均有意義。

表2 36例患者服用索拉非尼不良反應(yīng)處理前后的分機(jī)情況(例)

圖1 患者女，73歲，臨床及影像學(xué)診斷為HCC，甲胎蛋白400 ng/ml A～C.3次TACE后，病灶控制不佳，甲胎蛋白仍500 ng/ml，發(fā)現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移灶; D～F.聯(lián)合索拉菲尼治療后1個(gè)月，HCC病灶穩(wěn)定，甲胎蛋白降至100 ng/ml，雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少，部分病灶消失，總體療效評(píng)價(jià)為SD

本組患者聯(lián)合治療前，單純TACE治療平均間隔 45天，聯(lián)合治療后，大大延長了TACE間隔時(shí)間，平均間隔時(shí)間120天，與START研究結(jié)果一致。TACE間隔的延長，可減輕對(duì)患者肝功能的損傷，減輕患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本組不良反應(yīng)多為手足皮膚反應(yīng)和腹瀉。對(duì)于手足皮膚反應(yīng)，通過隨身穿戴棉織手套，勤涂凡士林護(hù)手霜，晚間涂藥后可以帶保濕手套腳套，避免摩擦刺激手足皮膚等處理可減輕癥狀。對(duì)于腹瀉患者，服藥前后2 h內(nèi)，避免進(jìn)食大量水及高脂飲食，服藥期間避免進(jìn)食生冷、刺激性飲食等，多數(shù)可緩解。

本研究的局限性：聯(lián)合治療療效的分層分析及其不良反應(yīng)尚有待進(jìn)一步研究。

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孫向陽(1986—)，男，江蘇南通人，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：介入放射學(xué)。E-mail: rgsuper@163.com

李彩霞，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射科，250012。E-mail: doctorlicaixia@163.com

2016-07-27

2016-10-28

TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可手術(shù)切除的肝癌

孫向陽,李彩霞*,張 凱,謝富波,見文成

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南 250012)

目的 觀察TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除肝細(xì)胞肝癌(HCC)的有效性和安全性。方法 36例診斷為不能手術(shù)切除HCC患者接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，每4周隨訪肝腎功能、甲胎蛋白水平，以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤療效、記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要研究終點(diǎn)為聯(lián)合治療后總體生存時(shí)間(OS)，次要研究終點(diǎn)包括聯(lián)合治療至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、客觀反應(yīng)率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性。結(jié)果 本組聯(lián)合治療后中位OS 12.5個(gè)月，中位TTP 8個(gè)月。Child-Pugh分級(jí)A級(jí)的患者中位OS 15個(gè)月、B級(jí)的患者中位OS 10個(gè)月(χ2=0.07，P=0.05); 肝臟單發(fā)病灶患者中位OS 18個(gè)月、多發(fā)病灶患者中位OS 10個(gè)月(χ2=4.16，P=0.04)。聯(lián)合治療后無完全緩解病例，部分緩解2例，疾病穩(wěn)定10例，疾病進(jìn)展24例,ORR 5.56%(2/36), DCR 33.33%(12/36)。主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)和腹瀉。聯(lián)合治療前平均TACE次數(shù)3.3次，間隔時(shí)間平均45天，聯(lián)合治療后平均TACE次數(shù)2.1次，平均間隔120天。結(jié)論 TACE聯(lián)合索拉非尼有助于延長晚期HCC的總體生存時(shí)間，尤其對(duì)于肝臟單發(fā)病灶及肝功能良好的患者。

肝腫瘤；化學(xué)栓塞，治療性；分子靶向治療；索拉非尼

R735.7; R435

A

1672-8475(2017)01-0003-05

10.13929/j.1672-8475.201607054