李宏超，滿(mǎn)斯亮，顏淑敏，黃彥弘，宋 慧

·臨床診療提示·

以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病五例患者臨床分析

李宏超，滿(mǎn)斯亮，顏淑敏，黃彥弘，宋 慧*

目的 探討以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病(HPOA)的臨床特點(diǎn)，以提高認(rèn)識(shí)，減少誤診誤治。方法 回顧性分析2006—2015年北京積水潭醫(yī)院診治的5例以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的HPOA患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特點(diǎn)。結(jié)果 臨床資料：5例患者中，男4例、女1例，中位年齡51歲，中位病程6個(gè)月。5例均為多關(guān)節(jié)受累，且呈對(duì)稱(chēng)性，均有雙側(cè)下肢大關(guān)節(jié)受累(膝、踝關(guān)節(jié))。3例有輕度咳嗽，4例有吸煙史。5例查體均可見(jiàn)杵狀指(趾)。5例原發(fā)病均為肺癌。實(shí)驗(yàn)室檢查：3例存在輕度貧血，4例紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高，5例類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(抗CCP)抗體、抗核抗體譜(ANAs)及人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-B27均陰性，4例腫瘤標(biāo)志物水平升高。影像學(xué)：3例X線(xiàn)示雙下肢(股骨、脛骨)對(duì)稱(chēng)性骨膜反應(yīng)，4例骨顯像示四肢長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)放射性分布增高，5例肺CT發(fā)現(xiàn)占位性病變。結(jié)論 以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的HPOA雖然少見(jiàn)，但對(duì)于中老年患者出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性以下肢為主的關(guān)節(jié)炎、伴杵狀指(趾)、存在系統(tǒng)癥狀、抗風(fēng)濕治療效果不佳時(shí)應(yīng)積極行X線(xiàn)及骨掃描檢查，一旦診斷HPOA，盡早完善肺部影像學(xué)篩查惡性腫瘤。

關(guān)節(jié)炎；肥大性肺性骨關(guān)節(jié)?。环文[瘤

肥大性骨關(guān)節(jié)病(hypertrophic osteoarthropathy，HOA)是由MARIE和BAMBERGER于19世紀(jì)后期首先報(bào)道[1]，故又稱(chēng)Marie-Bamberger綜合征，是以管狀骨骨膜炎、杵狀指(趾)和肢體疼痛或腫脹為特征的骨關(guān)節(jié)病變。分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HOA少見(jiàn)，主要見(jiàn)于兒童，為家族遺傳性；繼發(fā)性HOA相對(duì)多見(jiàn)，常見(jiàn)于成年人，多由胸腔內(nèi)疾病所致，也稱(chēng)為肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病(hypertrophic pulmonary osteoarthropathy，HPOA)。80% HPOA繼發(fā)于肺部惡性腫瘤，包括原發(fā)性肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌，并且HPOA的癥狀可能早于呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)，造成診斷困難，故需引起臨床醫(yī)師的重視[2]。

HPOA常出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎，部分患者以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)而就診于風(fēng)濕科，極易誤診為風(fēng)濕性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等，延誤患者的診治。本研究回顧性分析北京積水潭醫(yī)院收治的5例以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的HPOA患者，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特點(diǎn)，以避免誤診及漏診，達(dá)到早期診斷和早期治療的目的，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2006—2015年北京積水潭醫(yī)院診治的5例以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的HPOA患者，初期均被誤診為風(fēng)濕性疾病，最終經(jīng)病理或影像學(xué)證實(shí)為HPOA。

1.2 方法 對(duì)5例HPOA患者的資料進(jìn)行回顧性分析，分析其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 5例患者中，男4例，女1例；年齡46～57歲，中位年齡51歲；病程3～12個(gè)月，中位病程6個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn) 關(guān)節(jié)炎：5例患者均以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀，均為多關(guān)節(jié)(≥3個(gè)關(guān)節(jié)區(qū))受累，呈對(duì)稱(chēng)性。關(guān)節(jié)炎部位：5例累及雙側(cè)下肢大關(guān)節(jié)(膝、踝關(guān)節(jié))，3例累及雙腕關(guān)節(jié)，2例累及雙足。呼吸系統(tǒng)方面：3例有輕度咳嗽，2例無(wú)任何呼吸系統(tǒng)癥狀。系統(tǒng)表現(xiàn)：5例均有系統(tǒng)癥狀，包括發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量下降及貧血。4例有吸煙史。5例查體均可見(jiàn)杵狀指(趾)(見(jiàn)圖1)。誤診疾?。撼跗诰徽`診為風(fēng)濕性疾病，3例誤診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例骨關(guān)節(jié)炎，1例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。5例原發(fā)病均為肺癌(見(jiàn)表1)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 3例患者存在輕度貧血，4例患者炎性指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高，5例患者類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(抗CCP)抗體、抗核抗體譜(ANAs)及人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-B27均陰性，4例患者腫瘤標(biāo)志物水平升高(見(jiàn)表2)。

圖1 杵狀指(趾)

表2 5例HPOA患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料

注：Hb=血紅蛋白，ESR=紅細(xì)胞沉降率，CRP=C反應(yīng)蛋白，RF=類(lèi)風(fēng)濕因子，抗CCP抗體=抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，ANAs=抗核抗體譜，HLA-B27=人類(lèi)白細(xì)胞抗原-B27，CA125=糖類(lèi)抗原125，CEA=癌胚抗原，NA=未提及；參考范圍：Hb：男性120～160 g/L、女性110～150 g/L，ESR：男性0～15 mm/1 h、女性0～20 mm/1 h，CRP：0～8 mg/L

表1 5例HPOA患者的一般資料及臨床表現(xiàn)

2.4 影像學(xué)檢查 3例患者X線(xiàn)示雙下肢(股骨、脛骨)對(duì)稱(chēng)性骨膜反應(yīng)，4例患者骨掃描示四肢長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)放射性分布增高，5例患者行肺CT發(fā)現(xiàn)占位性病變(見(jiàn)表3、圖2～3)。

表3 5例HPOA患者影像學(xué)檢查資料

注：PET=正電子發(fā)射斷層顯像

圖2 四肢長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)對(duì)稱(chēng)性條狀放射性分布濃集，呈“雙邊征”表現(xiàn)，遠(yuǎn)端更明顯

Figure 2 Radioactive distribution of symmetrical stripping bone cortex of long bones of limbs was concentrated,"double border sign" was shown,and it was more obvious in the distal limb

2.5 治療及預(yù)后 5例患者應(yīng)用消炎鎮(zhèn)痛對(duì)癥治療，但效果不佳，確診肺癌后均轉(zhuǎn)至腫瘤專(zhuān)科進(jìn)一步診治，預(yù)后不詳。

3 討論

HPOA與惡性腫瘤關(guān)系密切，屬于副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有3種假說(shuō)：(1)機(jī)械因素：如血管分流；(2)生物化學(xué)因素：為目前研究熱點(diǎn)，癌細(xì)胞產(chǎn)生并釋放生物化學(xué)復(fù)合物，包括生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等[3-4]；(3)神經(jīng)因素：曾有報(bào)道稱(chēng)迷走神經(jīng)切斷術(shù)可緩解HPOA的癥狀，但未得到公認(rèn)[5]。肺癌患者中HPOA的發(fā)生率報(bào)道不一，為0.2%～17.0%[6]。ITO等[6]報(bào)道2 625例肺癌患者中19例出現(xiàn)HPOA，發(fā)生率不足1%；另一項(xiàng)納入1 226例肺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，4.5%出現(xiàn)骨膜炎，0.8%出現(xiàn)杵狀指(趾)和關(guān)節(jié)痛[7]。我國(guó)報(bào)道6 151例肺癌患者，1.87%存在HPOA，其中91%為男性，平均年齡62歲， 76%存在吸煙史[8]。本研究5例患者4例為男性，平均年齡51歲，4例有吸煙史，與上述文獻(xiàn)報(bào)道類(lèi)似。

圖3 肺CT：右肺門(mén)及右肺上葉占位

Figure 3 Pulmonary CT：occupation in hilum of right lung and superior lobe of right lung

HPOA可早于呼吸系統(tǒng)癥狀數(shù)月出現(xiàn)，本研究5例以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的患者中2例無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀，診斷尤為困難。HPOA的典型臨床表現(xiàn)是肢體疼痛或腫脹，也可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛，以負(fù)重大關(guān)節(jié)如踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)多見(jiàn)，也可累及掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)，呈對(duì)稱(chēng)性，極易模擬風(fēng)濕性疾病的表現(xiàn)，存在雙手關(guān)節(jié)受累時(shí)易誤診為早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或不典型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[1]。本研究5例患者均有對(duì)稱(chēng)性下肢大關(guān)節(jié)腫痛，其中3例存在雙腕關(guān)節(jié)受累的患者早期均被誤診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。繼發(fā)于HPOA的關(guān)節(jié)病變不同于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，前者為非炎性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)液檢查為非炎性，滑膜病理主要為血管的過(guò)度增生[9-10]。臨床上HPOA與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要不同點(diǎn)包括：(1)疼痛部位：HPOA不僅累及關(guān)節(jié)，也可出現(xiàn)附近骨組織累及，出現(xiàn)骨痛；(2)RF、抗CCP抗體通常陰性；(3)滑液檢查為非炎性關(guān)節(jié)液；(4)影像學(xué)檢查無(wú)骨侵蝕和關(guān)節(jié)間隙狹窄改變。本研究3例初期誤診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者RF、抗CCP抗體均陰性，影像學(xué)檢查無(wú)骨侵蝕等類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的典型改變，最終完善影像學(xué)檢查明確診斷為HPOA、肺癌。

另外HPOA最常累及下肢負(fù)重大關(guān)節(jié)，此時(shí)需與脊柱關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行仔細(xì)鑒別。脊柱關(guān)節(jié)炎好發(fā)于青年男性，下肢大關(guān)節(jié)腫痛多為非對(duì)稱(chēng)性，HLA-B27多陽(yáng)性，而HPOA患者好發(fā)于中老年男性，關(guān)節(jié)腫痛為對(duì)稱(chēng)性，HLA-B27通常陰性。本研究5例患者平均年齡為51歲，均有下肢大關(guān)節(jié)受累，但為對(duì)稱(chēng)性，HLA-B27均陰性，故排除脊柱關(guān)節(jié)炎的診斷。本研究1例患者出現(xiàn)下肢負(fù)重大關(guān)節(jié)腫痛，X線(xiàn)示退行性改變，初期僅診斷為骨關(guān)節(jié)炎，但查體發(fā)現(xiàn)杵狀指，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤標(biāo)記物水平升高，最終影像學(xué)檢查明確診斷為HPOA、肺癌。故在臨床上要重視查體，尤其是杵狀指(趾)，有助于早期發(fā)現(xiàn)線(xiàn)索。

影像學(xué)在HPOA的診斷中發(fā)揮重要作用，管狀骨骨膜炎是HPOA的三聯(lián)征之一。X線(xiàn)主要表現(xiàn)為雙側(cè)管狀骨對(duì)稱(chēng)性骨膜增生，以肌腱和韌帶附著處更為明顯，骨膜反應(yīng)主要見(jiàn)于股骨下端、脛腓骨、尺橈骨遠(yuǎn)端，以及掌指骨、跖趾骨，均為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性，X線(xiàn)的表現(xiàn)可隨原發(fā)病灶的清除而停止或吸收，反之原發(fā)病灶復(fù)發(fā)時(shí)，骨膜增生又可重新出現(xiàn)[11]。發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(ECT)骨顯像是診斷HPOA敏感的檢查手段，也是判斷HPOA的關(guān)鍵，HPOA的骨骼改變特點(diǎn)為規(guī)律、對(duì)稱(chēng)性的長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)放射性攝取增高，下肢常見(jiàn)，長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端為著，關(guān)節(jié)周?chē)部沙霈F(xiàn)放射性濃聚，骨顯像對(duì)骨代謝異常變化非常敏感，較X線(xiàn)能更早、更全面地反映全身骨累及情況。其與肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的骨骼病變不同，后者主要是累及中軸骨及近端，以脊柱、肋骨、髂骨為多，放射性濃聚為不規(guī)則性，當(dāng)累及長(zhǎng)骨時(shí)也呈非對(duì)稱(chēng)性，病變主要表現(xiàn)在骨髓腔，鑒別兩者有重要意義，因?yàn)閮烧叩闹委煵煌琀POA以治療原發(fā)病灶為主，而骨轉(zhuǎn)移需要進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療。本研究3例患者X線(xiàn)顯示骨膜炎改變，4例ECT骨顯像示肢體對(duì)稱(chēng)性骨皮質(zhì)顯像異常，1例無(wú)相關(guān)資料，提示ECT骨顯像對(duì)于HPOA的診斷更加敏感。

肺癌所致HPOA是副腫瘤綜合征的表現(xiàn)，其治療和預(yù)后取決于原發(fā)病的病理類(lèi)型和分期。目前公認(rèn)的治療方案是：積極治療原發(fā)病灶，包括手術(shù)切除、放療及化療，大多數(shù)HPOA患者的癥狀可得到明顯改善，甚至完全緩解[12-13]。QIAN等[8]報(bào)道手術(shù)切除腫瘤后，91.1%的患者HPOA癥狀迅速改善，而非手術(shù)切除患者中77.4%癥狀改善。如果條件不允許，可應(yīng)用改善癥狀的治療，如非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)、二磷酸鹽、奧曲肽、迷走神經(jīng)切除及VEGF拮抗劑等[14]。

綜上所述，肺癌引起的HPOA少見(jiàn)，并且骨關(guān)節(jié)癥狀可能早于呼吸系統(tǒng)癥狀，尤其是以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)就診于風(fēng)濕科時(shí)，需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、仔細(xì)查體，遇到下列情況更需提高警惕，積極進(jìn)行惡性腫瘤的篩查：(1)中老年患者出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎，尤其是以下肢為主；(2)伴杵狀指(趾)，尤其是吸煙患者；(3)存在系統(tǒng)癥狀如發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量下降、貧血等，且腫瘤標(biāo)記物水平升高；(4)RF及抗CCP抗體陰性；(5)抗風(fēng)濕治療效果不佳，應(yīng)及時(shí)行關(guān)節(jié)X線(xiàn)及骨骼ECT檢查明確HPOA的診斷，一旦診斷HPOA，盡早完善肺部影像學(xué)篩查惡性腫瘤，包括原發(fā)性肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌[2]。

作者貢獻(xiàn)：李宏超進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；滿(mǎn)斯亮、顏淑敏、黃彥弘?yún)f(xié)助進(jìn)行資料收集；宋慧進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Arthritis as the Initial Manifestation of Hypertrophic Pulmonary Osteoarthropathy：A Clinical Analysis of Five Patients

LIHong-chao,MANSi-liang,YANShu-min,HUANGYan-hong,SONGHui*

DepartmentofRheumatology,BeijingJishuitanHospital,Beijing100035,China

Objective To investigate the clinical manifestations of hypertrophic pulmonary osteoarthropathy(HPOA) with arthritis as the initial manifestation,and to raise the awareness and reduce misdiagnosis and mistreatment.Methods The clinical data of five HPOA patients,taking arthritis as the initial manifestation and receiving diagnosis and treatment in Beijing Jishuitan Hospital from 2006 to 2015,were retrospectively analyzed.The clinical manifestation,laboratory inspection and imaging characteristics were summarized combined with literature review.Results Clinical data：among the five patients,four male and one female,with a median age of 51 and the median course of disease of 6 months.Multiple joints of five cases were affected and presented symmetry,all of them had large joint of bilateral lower extremity affected(knee and ankle joints).Three had mild cough,and four had history of smoking.The five cases presented with visible clubbed fingers(toe).The primary disease of five patients was lung cancer.Laboratory examination：mild anemia occurred in three cases,erythrocyte sedimentation rate(ESR) and C-reactive protein(CRP) levels of four cases were increased,the rheumatoid factor(RF),anti-cyclic citrulline polypeptide(anti-CCP) antibody,antinuclear antibodies(ANAs) and human leukocyte antigen(HLA)-B27 of five cases were all negative,and levels of tumor markers of four cases were increased.Imaging：X-ray showed symmetrical periosteal reaction of both lower extremities(femur,tibia)in three cases,bone scintigraphy showed increased radioactive distribution of bone cortex of long bone of limbs in four cases,and lung CT of five cases found there were space-occupying lesions.Conclusion Although HPOA with the initial manifestation of arthritis is not commonly seen,when symmetrical arthritis of lower limbs,combining with clubbed fingers(toes),presence of systemic symptoms,poor anti-rheumatic treatment occur in middle aged and aged patients,X-ray and bone scanning should be performed actively,once the diagnosis of HPOA is made,pulmonary imaging should be improved for screening malignant tumors as early as possible.

Arthritis;Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy;Lung neoplasma

R 684.1

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.023

2016-05-02；

2016-12-26)

100035北京市，北京積水潭醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

*通信作者：宋慧，副主任醫(yī)師；E-mail：jst_fsmy@163.com

李宏超，滿(mǎn)斯亮，顏淑敏，等.以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病五例患者臨床分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(5)：613-616.[www.chinagp.net]

LI H C,MAN S L,YAN S M,et al.Arthritis as the initial manifestation of hypertrophic pulmonary osteoarthropathy：a clinical analysis of five patients[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：613-616.

*Correspondingauthor：SONGHui,Associatechiefphysician;E-mail：jst_fsmy@163.com