陳兆亮 康 珍

(河北省秦皇島市第一中學(xué) 066006) (河北省秦皇島市燕山大學(xué)附屬中學(xué) 066006)

正常的細(xì)胞經(jīng)過原代培養(yǎng)后仍然能夠保持正常的二倍體核型，大多數(shù)細(xì)胞經(jīng)傳代培養(yǎng)繁殖到40～50代，就會逐漸衰老、凋亡。但是，癌細(xì)胞不再受機體的控制，其遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，形態(tài)結(jié)構(gòu)和表面物質(zhì)等都發(fā)生變化，在適宜條件下能無限增殖。癌細(xì)胞獲得不死性的機制涉及多個方面。

1 活性氧自由基機制

自由基又稱游離基，是具有非偶電子的基團或原子。外界環(huán)境中的陽光輻射、空氣污染、吸煙、農(nóng)藥等都會使人體產(chǎn)生更多的活性氧自由基。這些氧自由基可作為一種細(xì)胞內(nèi)的信使分子，通過氧化蛋白質(zhì)上面的巰基，改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，進而改變蛋白質(zhì)的功能。活性氧自由基對于癌細(xì)胞的產(chǎn)生有著重要影響，可以影響癌細(xì)胞的表型以及對于治療策略的響應(yīng)；可以激活HIF-1，進而上調(diào)糖酵解、血管再生以及其他細(xì)胞代謝的基因表達(dá)，從而有利于普通細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞的分裂[1]。

2 端粒保護和端粒酶催化機制

在機體中，新生細(xì)胞會不斷補充肺部、皮膚、肝臟及其他組織的細(xì)胞。然而，很多人類細(xì)胞都不能無限分裂，這是由于細(xì)胞每分裂一次，位于染色體末端的染色體就會縮短一點。端粒是染色體末端富含TG序列的DNA重復(fù)片段，從功能角度來講，端粒更像是鞋帶末端的金屬箍一樣，保護鞋帶不易散開。雖然正常細(xì)胞有減緩端粒DNA損失的保護機制，即：端粒會通過“吞食”任何突出的DNA末端形成的一種套索樣的T型環(huán)狀結(jié)構(gòu)來保護染色體。一種名為端粒重復(fù)結(jié)合因子2(TRF2)的蛋白是維持端粒結(jié)構(gòu)完整性的關(guān)鍵蛋白[2]，TRF2可以壓縮DNA，這對于T環(huán)的形成非常重要；同時，DNA鏈會沿著TRF2復(fù)合物進進出出，在復(fù)合物內(nèi)部，DNA可以纏繞在TRF2上，隨后多個TRF2分子就會聚集在一起形成DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)，從TRF2蛋白結(jié)構(gòu)中凸現(xiàn)出來，從而加強端粒保護染色體末端的能力，減緩端粒DNA的損失。但即使如此，隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒會逐漸縮短，縮短到一定程度即引起染色體不穩(wěn)定從而啟動細(xì)胞程序性死亡。

癌細(xì)胞的無限分裂能力與其具有高水平的端粒酶活性有關(guān)。端粒酶是一種專門的核糖核蛋白的逆轉(zhuǎn)錄酶，其可以重建端粒使得細(xì)胞無限分裂[3]。端粒酶在腫瘤細(xì)胞中能大量表達(dá)，在機體的干細(xì)胞、免疫細(xì)胞和發(fā)育中的胚胎細(xì)胞中也可成功表達(dá)，但在正常細(xì)胞中卻罕見其表達(dá)。Artandi實驗室[3]研究鑒定出一種被稱作TCAB1的蛋白，發(fā)現(xiàn)該蛋白能夠?qū)⒍肆Ｃ笍?fù)合體攜帶到細(xì)胞核中一個被稱作卡哈爾體(cajal body)的加工區(qū)域，端粒酶通過與包被染色體末端的TPP1蛋白相互作用而被結(jié)合到端粒上，給新復(fù)制出的染色體末端添加帽子結(jié)構(gòu)，阻止染色體漸進性縮短，從而保證癌細(xì)胞長時間的分裂。

近年來，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)有一些腫瘤細(xì)胞并不依賴于端粒酶來維持端粒的長度，而是利用其他染色體末端的端粒為模板，通過同源重組補充短的端粒序列或者利用體內(nèi)端粒序列的端粒環(huán)來滾環(huán)復(fù)制延伸端粒，這些被稱之為“端粒延長替代機制[4]”。

3 癌細(xì)胞遷移時的修復(fù)機制

正常細(xì)胞只有在細(xì)胞分裂前才會打開核膜，其他時候核膜完整性良好，以防止細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的內(nèi)含物混合。但生物機體中諸如免疫細(xì)胞之類的細(xì)胞會通過自身扭曲擠入其他細(xì)胞之間的狹窄縫隙中，這就會導(dǎo)致細(xì)胞核膜破裂，核、質(zhì)內(nèi)含物混合。由于核膜不能快速修復(fù)，細(xì)胞質(zhì)中的一些酶會降解細(xì)胞自身的DNA，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡。

研究發(fā)現(xiàn)[5]，癌細(xì)胞穿過狹窄縫隙受到擠壓時，不僅會破壞核膜，還會導(dǎo)致細(xì)胞的DNA遭受損傷，DNA雙鏈斷裂。但由于癌細(xì)胞自身具有核膜快速修復(fù)機制，一種被稱作轉(zhuǎn)運必需內(nèi)體分選復(fù)合物(ESCRT-III)的復(fù)合體會堵住核膜上的裂口，阻止核、質(zhì)內(nèi)含物混合。這樣，細(xì)胞就有時間修復(fù)發(fā)生斷裂的DNA，使癌細(xì)胞在遭受DNA損傷后能夠因為快速修復(fù)而存活下來，并保證遷移到體內(nèi)新位點的癌細(xì)胞能夠順利增殖和生長。

4 備用能源物質(zhì)供應(yīng)機制

癌細(xì)胞的代謝過程與正常細(xì)胞有很大不同，癌細(xì)胞的快速增殖意味著對能量的需求會顯著增加，而葡萄糖是癌細(xì)胞的主要營養(yǎng)來源，癌細(xì)胞對葡萄糖的利用速率是正常細(xì)胞的幾十倍甚至幾百倍。但當(dāng)葡萄糖變得缺乏時，癌細(xì)胞不僅需要與機體其他細(xì)胞爭奪葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)，還能使用備用營養(yǎng)物質(zhì)以維持細(xì)胞在惡劣環(huán)境下繼續(xù)生長和存活。來自加拿大麥吉爾大學(xué)、美國華盛頓大學(xué)圣路易斯分校、俄羅斯ITMO大學(xué)以及英國布里斯托大學(xué)的科學(xué)家對葡萄糖供應(yīng)減少情況下肺癌細(xì)胞的應(yīng)答情況進行研究，發(fā)現(xiàn)一些肺癌細(xì)胞會在葡萄糖缺乏情況下轉(zhuǎn)變它們對“食物”的偏好，轉(zhuǎn)而使用谷氨酰胺[6]。一種叫做PEPCK的酶在癌細(xì)胞中過度表達(dá)，對癌細(xì)胞代謝進行重新編程，幫助它們將谷氨酰胺轉(zhuǎn)變成能量和生物合成過程中所需的各種原料以維持細(xì)胞增殖生長。通過這一改變，癌細(xì)胞不僅能夠保持存活，還可以在饑餓情況下繼續(xù)保持增殖。