高玉清，石強強，潘炳慶，耿來紅，徐世棟，張生芳

（甘肅省化工研究院，蘭州 730020）

◆研究與開發(fā)◆

氟吡菌胺的合成工藝研究

高玉清，石強強，潘炳慶，耿來紅，徐世棟，張生芳

（甘肅省化工研究院，蘭州 730020）

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶等為起始原料，與硝基甲烷經(jīng)親核取代生成3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶，再通過氯化亞錫還原得到2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，最后與2,6-二氯苯甲酰氯縮合得到氟吡菌胺。對其合成工藝（反應(yīng)溫度、時間、原料物質(zhì)的量之比等）進行了討論，產(chǎn)品及中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征確認(rèn)。在優(yōu)化條件下，反應(yīng)總收率為59.5%。該工藝操作簡單，條件溫和，收率較高。

新型殺菌劑；氟吡菌胺；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶；合成

氟吡菌胺（fluopicolide）化學(xué)名稱為2,6-二氯-N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]苯甲酰胺，是由拜耳公司開發(fā)的新型殺菌劑，2005年在中國上市，其主要用于防治卵菌綱病害如葡萄霜霉病和馬鈴薯晚疫病等[1]。其具有非常好的內(nèi)吸活性，能夠?qū)ψ魑飶纳系较氯轿贿M行保護[2]。田間試驗結(jié)果表明，其葉面施藥不僅具有很好的防效，且持效期長[3]。氟吡菌胺通過抑制病菌細(xì)胞膜磷脂和脂肪酸的生化合成，阻礙菌絲生長、孢子囊形成和孢子萌發(fā)而起效。與目前常用的藥劑如甲霜靈、霜靈等有不同作用機制，無交互抗性[4]。

氟吡菌胺通常由2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,6-二氯苯甲酰氯經(jīng)縮合反應(yīng)來制備[5]。作為重要中間體的2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶主要有以下幾條合成路線:路線1[6-8]以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料經(jīng)氰化和還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線須使用高毒氰化物，且使用加氫還原，對設(shè)備要求較高。路線2[9]是以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛為原料，經(jīng)與鹽酸羥胺肟化后脫水轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基衍生物，再經(jīng)加氫還原得到相應(yīng)的氨甲基衍生物，但其起始原料3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛來源困難。路線3[10-11]以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、雙苯酮和甘氨酸酯為主要原料，經(jīng)親核取代、亞胺水解和脫羧等一系列反應(yīng)制備，其路線長，過程繁瑣。路線4以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經(jīng)硝基甲烷取代和硝基還原反應(yīng)得到2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，其操作簡便，反應(yīng)條件溫和，較適合工業(yè)化生產(chǎn)，本文即采用此合成路線。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和試劑

儀器:JM2000型電子分析天平（余姚紀(jì)銘稱重校驗設(shè)備有限公司）、RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海雅榮生化儀器設(shè)備有限公司）、AM-5250B型磁力攪拌器（天津奧特賽恩斯儀器有限公司）、FT-80A型核磁共振波譜儀（美國Varian公司）。

原料:2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、2,6-二氯苯甲酰氯（分析純），薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；二甲基亞砜、濃鹽酸（分析純），北京化工廠；硝基甲烷（分析純），成都市科龍化工試劑廠；氯化亞錫二水合物（分析純），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；其他原料均為市售工業(yè)品。

1.2 實驗方法

1.2.1 3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶（中間體C）的合成

中間體C的合成反應(yīng)方程式如下。

在帶有機械攪拌的三口瓶中依次加入0.94 g（0.02 mol）KOH、30 mL DMSO溶液、1.53 mL（0.025 mol）硝基甲烷，氮氣保護下，室溫攪拌1 h，滴入1.08 g（0.005 mol）2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，室溫下繼續(xù)攪拌3 h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液倒入冰水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，然后用60 mL乙酸乙酯萃取3次。合并有機相，并分別用水、鹽水洗滌，有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，硅膠柱層析（乙酸乙酯與石油醚體積比1∶8）純化，減壓蒸餾得淡黃色液體（中間體C）1.08 g，收率89.5%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ:5.87(s,2H),8.07(s,1H), 8.83(s,1H)。

1.2.2 2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶（中間體E）的合成

中間體E的合成反應(yīng)方程式如下。

在帶有機械攪拌、球形冷凝管的三口瓶中依次加入0.9 g（0.004 mol）中間體C、18.9 g（0.084 mol） SnCl2·2H2O（D）、50 mL無水乙醇和25 mL濃鹽酸，將混合物攪拌加熱至回流，反應(yīng)6 h。TLC監(jiān)測至反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去乙醇，加入飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到10?；旌衔镉?0 mL有機溶劑分別萃取3次。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水氧化鈣干燥，并過濾，減壓蒸餾得到黃色固體產(chǎn)品（中間體E）0.65 g，收率82.5%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:1.95(s,2H),4.02(s, 2H),8.36(s,1H),8.89(s,1H)。

1.2.3 氟吡菌胺的合成

氟吡菌胺合成反應(yīng)方程式如下。

加入3 g（0.014 2 mol）2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶（中間體E）于反應(yīng)瓶中，用100 mL溶劑溶解，緩慢加入1.98 mL三乙胺，攪拌0.5 h后滴加3.1 g（0.014 7 mol）2,6-二氯苯甲酰氯（中間體F）反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后先用飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌2次，無水氯化鈣干燥，減壓蒸餾后得淡黃色結(jié)晶產(chǎn)品（氟吡菌胺）4.41 g，收率80.6%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:2.03(d,2H),7.30(m, 1H),7.35(m,1H),7.37(m,1H),7.99(m,1H),8.71(s,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶合成條件的確定

2.1.1 原料物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（A）與硝基甲烷（B）的物質(zhì)的量之比對3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶收率的影響見表1。

表1 不同原料物質(zhì)的量之比對中間體C收率的影響

由表1可知:n（2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶）∶n（硝基甲烷）=1∶5和1∶6時，反應(yīng)收率最高?？紤]到降低原材料成本，因而該步反應(yīng)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶與硝基甲烷的最佳物質(zhì)的量之比為1∶5。

2.1.2 滴加時間對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)過程中考察了2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶滴加時間對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的滴加時間對反應(yīng)收率的影響

由表2可知，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶滴加時間為1.5 h時，反應(yīng)收率最高。滴加時間少于1.5 h時，滴速太快，反應(yīng)生成的氯化氫在體系中無法及時排出，可與產(chǎn)物生成新的雜質(zhì)從而影響收率。因此，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶最佳滴加時間為1.5 h。

2.1.3 不同pH值對反應(yīng)收率的影響

3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶制備過程中，反應(yīng)產(chǎn)物首先要用鹽酸進行中和，因為3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶產(chǎn)品在堿性溶液中溶解度較大，調(diào)節(jié)pH值使產(chǎn)品能夠更好地被有機溶劑萃取，其結(jié)果見表3。

表3 不同pH值對收率的影響

由表3可知，在相同的反應(yīng)時間內(nèi)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5時，反應(yīng)收率最高。

2.1.4 萃取劑種類對收率的影響

考察了甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、甲基異丁基酮、1,4-二氧六環(huán)等溶劑作為萃取劑對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 不同萃取溶劑對收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn):在pH值為5的條件下，甲苯、二氯甲烷、甲基異丁基酮的萃取效果較差；1,4-二氧六環(huán)、石油醚萃取效果較好，但分層有乳化現(xiàn)象，影響了產(chǎn)品的萃取收率；乙酸乙酯在此條件下的萃取效果最好，最高收率為83.8%。

2.2 2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶（中間體E）合成條件的確定

2.2.1 原料物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響

考察3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶（中間體C）與氯化亞錫二水合物（中間體D）的物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 不同原料物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響

由表5可知:n（3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶）∶n（氯化亞錫二水合物）=1∶21時，反應(yīng)收率最高。

2.2.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)過程中，考察了不同反應(yīng)溫度對合成2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶收率的影響，其結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

由表6可見，反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率有一定的影響，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)品收率也隨之升高。在75℃回流狀態(tài)下反應(yīng)收率最高，收率為80.9%。

2.2.3 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的鹽酸對反應(yīng)收率的影響

在硝基還原過程中考察鹽酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)對3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶還原效果的影響，其結(jié)果見表7。

表7 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的鹽酸對反應(yīng)收率的影響

由表7可見:鹽酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)對收率影響較大，在鹽酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%時，收率最高，此條件下收率為82.5%。隨著鹽酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)的下降，產(chǎn)品收率也逐漸降低。

2.3 氟吡菌胺合成條件的確定

2.3.1 不同原料物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響

考察2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶（中間體E）與2,6-二氯苯甲酰氯（中間體F）的物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表8。

表8 不同原料物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響

由表8可知:n（2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶）∶n（2,6-二氯苯甲酰氯）=1∶1.05時，反應(yīng)收率最高。

2.3.2 反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響

實驗考察了不同反應(yīng)時間對合成氟吡菌胺收率的影響，其結(jié)果見表9。

表9 反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響

由表9可知:當(dāng)反應(yīng)時間為3.0 h時，反應(yīng)收率達到最高。反應(yīng)時間太短，則反應(yīng)不完全；而反應(yīng)時間過長，會生成部分副產(chǎn)物，收率有所下降。因此，最佳反應(yīng)時間為3.0 h。

3 結(jié)論

本合成路線以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、硝基甲烷和2,6-二氯苯甲酰氯為起始原料，通過三步反應(yīng)合成氟吡菌胺。反應(yīng)原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和，合成步驟簡單易行，產(chǎn)品純度和反應(yīng)收率均較高。采用氯化亞錫為還原劑，在鹽酸介質(zhì)中催化還原制備關(guān)鍵中間體2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

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（責(zé)任編輯：柏亞羅）

Synthesis of Fluopicolide

GAO Yu-qing,SHI Qiang-qiang,PAN Bing-qing,GENG Lai-hong,XU Shi-dong,ZHANG Sheng-fang
(Gansu Research Institute of Chemical Industry,Lanzhou 730020,China)

The target product fluopicolide was synthesized from 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine via nucleophilic substitution reaction,reduction reaction,condensation reaction.The influences of the synthetic technological route were investigated,and the structures of key intermediates and fluopicolide were confirmed by1H NMR.Under optimized conditions,the total yield was 59.5%.This process was simple,the condition was mild.

novel fungicide;fluopicolide;2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine;synthesis

TQ 455.4＋7；TQ 225.26＋1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.01.006

2016-07-24；

2016-11-01

甘肅省科技支撐計劃項目（1304NKCA163）

高玉清（1986—），男，甘肅省榆中縣人，工程師，主要從事精細(xì)化學(xué)品的合成及研發(fā)工作。E-mail:gayuqn@126.com