何 珂，胡 源*，朱麗華*，陸西宛，毛曉明

·臨床診療提示·

甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中橋本甲狀腺炎的比例及其生化和病理特征

何 珂1，胡 源1*，朱麗華1*，陸西宛1，毛曉明2

目的 觀察臨床上診斷為毒性彌漫性甲狀腺腫(GD)的甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)患者術(shù)后病理中橋本甲狀腺炎(HT)的比例，評(píng)估甲亢患者中HT的比例及其生化、病理特征。方法 選取2012—2014年于南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科及甲乳外科臨床診斷為GD的甲亢患者36例，甲狀腺切除術(shù)后甲狀腺組織常規(guī)送病理檢查，觀察術(shù)后病理GD、HT、GD+HT的比例及其生化、病理特征。結(jié)果 36例甲亢患者術(shù)后病理中，26例(72.2%)為GD，7例(19.5%)為HT，3例(8.3%)為GD+HT。3組患者性別、年齡、病程、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中GD+HT組TPOAb水平高于GD組，HT組和GD+HT組TGAb水平高于GD組(P<0.05)。結(jié)論 HT在甲亢患者中占一定比例，HT和GD+HT可能是GD進(jìn)展為HT的不同發(fā)展階段。

格雷夫斯?。粯虮静?；甲狀腺功能亢進(jìn)癥

何珂，胡源，朱麗華，等.甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中橋本甲狀腺炎的比例及其生化和病理特征[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(2)：214-218.[www.chinagp.net]

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自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmunethyroiddiseases，AITD)是一類器官特異性自身免疫性疾病，其發(fā)生與遺傳、免疫、環(huán)境等因素密切相關(guān)，可以表現(xiàn)為典型的橋本甲狀腺炎(Hashimoto′sthyroiditis，HT)和毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves′disease，GD)，而在兩者的疾病發(fā)展過(guò)程中均可以表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)與彌漫性甲狀腺腫大[1-3]。在臨床上，有相當(dāng)一部分患者，表現(xiàn)出甲亢的臨床癥狀、體征及生化特點(diǎn)，然而，甲狀腺大部切除術(shù)后的病理卻提示為HT，而隨著術(shù)后逐步甲狀腺功能減退(甲減)的發(fā)生，需要終生的甲狀腺素替代治療[4-5]。盡管HT和GD有不同的臨床表型和發(fā)病機(jī)制，但其也有共同的致病因素。HT和GD患者常在同一家庭中被發(fā)現(xiàn)[6]，甚至可以共存于同一甲狀腺組織中[7-9]。HT和GD還可以相互交替出現(xiàn)于同一患者，患者可從GD起病，逐步進(jìn)展為HT或從HT進(jìn)展為GD。對(duì)AITD家庭的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，多個(gè)基因與HT或GD的發(fā)生相關(guān)，并且存在共同基因[10-11]。此外，同卵雙胞胎的相關(guān)研究報(bào)道中，其中一個(gè)發(fā)展為GD，而另一個(gè)則為HT[12-14]。GD患者最終結(jié)局為HT所致的甲減[15-16]，而在少數(shù)報(bào)道中，HT最終可以發(fā)展為GD[17-19]。本研究擬通過(guò)對(duì)臨床上診斷為GD的甲亢患者術(shù)后病理觀察HT的比例，以評(píng)估在臨床確診的GD患者中HT的比例及其生化、病理特征，對(duì)HT的診斷與治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012—2014年于南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科及甲乳外科臨床診斷為GD的甲亢患者36例，其中男6例，女30例；年齡18～68歲，平均年齡(37.4±13.6)歲。GD的診斷根據(jù)2011年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)及美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)共同制定的指南[20]，具有典型的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查確診?；颊邔?duì)抗甲狀腺藥物不敏感、藥物過(guò)敏、甲亢復(fù)發(fā)，或頸部腫大而被建議行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)后甲狀腺組織常規(guī)送病理檢查。排除結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及高功能甲狀腺腺瘤患者。

1.2 方法 甲狀腺病理切片以蘇木素-伊紅(HE)染色觀察淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。GD病理特征：濾泡上皮增生呈高柱狀，有的呈乳頭樣增生，并有小濾泡形成；濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)稀薄，濾泡周邊膠質(zhì)出現(xiàn)許多大小不一的上皮細(xì)胞的吸收空泡；間質(zhì)血管豐富、充血，淋巴組織增生。HT的病理特征：甲狀腺實(shí)質(zhì)組織廣泛破壞、萎縮，濾泡上皮常有嗜酸性變，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性顆粒，間質(zhì)內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞及不等量的嗜酸粒細(xì)胞(Hurthle細(xì)胞)浸潤(rùn)、淋巴小結(jié)形成、纖維組織增生。

2 結(jié)果

2.1 生化特征 患者均具有甲狀腺腫大及甲狀腺毒癥的癥狀，如心悸手抖、怕熱多汗、易饑多食以及體質(zhì)量下降；此外，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平上升、促甲狀腺激素(TSH)水平下降，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)陽(yáng)性，99Tcm彌漫性攝取增加，支持GD的臨床診斷。根據(jù)甲狀腺切除術(shù)術(shù)后病理將患者分為GD組、HT組及GD+HT組，分別為26、7、3例。3組性別、年齡、病程、TSH、FT3、FT4、TRAb水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中GD+HT組TPOAb水平高于GD組，HT組和GD+HT組TGAb水平高于GD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 病理學(xué)特征 36例入選的甲亢患者中，26例(72.2%)患者病理表現(xiàn)為甲狀腺濾泡呈高柱狀、乳頭樣增生，濾泡周邊出現(xiàn)吸收空泡，提示GD，與術(shù)前的臨床診斷一致。7例(19.5%)患者術(shù)后甲狀腺病理可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴小結(jié)形成，提示HT。而另有3例(8.3%)患者病理提示同時(shí)存在GD和HT。

表1 3組患者一般情況及生化特征比較

注：與GD組比較，aP<0.05；b為χ2值；GD=毒性彌漫性甲狀腺腫，HT=橋本甲狀腺炎，TSH=促甲狀腺激素，F(xiàn)T3=游離三碘甲腺原氨酸，F(xiàn)T4=游離甲狀腺素，TRAb=促甲狀腺素受體抗體，TPOAb=甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，TGAb=甲狀腺球蛋白抗體

甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是AITD的病理學(xué)特征。盡管HT和GD的甲狀腺組織均存在淋巴細(xì)胞組成的淋巴小結(jié)及生發(fā)中心，但其淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度存在顯著差異，HT中淋巴細(xì)胞的數(shù)量及浸潤(rùn)范圍更廣。GD患者中淋巴細(xì)胞聚集于腺體間質(zhì)周圍，其濾泡上皮增生呈高柱狀，有的呈乳頭樣增生，并有小濾泡形成；濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)稀薄，濾泡周邊膠質(zhì)出現(xiàn)許多大小不一的上皮細(xì)胞的吸收空泡(見(jiàn)圖1，本文圖1～3彩圖詳見(jiàn)本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章附件)。但在HT，甲狀腺實(shí)質(zhì)組織廣泛破壞、萎縮。濾泡上皮常有嗜酸性變，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性顆粒，細(xì)胞核有一定異型性，但無(wú)核分裂象。間質(zhì)內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞及不等量的Hurthle細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴小結(jié)形成，有時(shí)可出現(xiàn)多核巨細(xì)胞(見(jiàn)圖2)。此外，在同一甲狀腺切片中看到GD和HT的并存，既有甲亢的甲狀腺濾泡上皮增殖性改變，又有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的病理改變(見(jiàn)圖3)。

圖1 甲狀腺術(shù)后病理：甲狀腺濾泡細(xì)胞增生與吸收空泡提示GD(HE染色)

圖2 甲狀腺術(shù)后病理：Hurthle細(xì)胞，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴小結(jié)提示HT(HE染色)

注：GD=毒性彌漫性甲狀腺腫，HT=橋本甲狀腺炎

圖3 甲狀腺術(shù)后病理：GD與HT共存(HE染色)

Figure 3 Thyroidectomy specimen showing simultaneous occurrence of GD and HT

3 討論

GD和HT均是甲狀腺特異性自身免疫性疾病，這兩種截然不同的臨床綜合征具有共同的免疫病理機(jī)制。GD和HT的臨床表現(xiàn)通常分別為甲狀腺毒癥和甲減，但兩者具備的共同特點(diǎn)是甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和產(chǎn)生甲狀腺自身抗體。GD患者甲狀腺中存在免疫效應(yīng)細(xì)胞和甲狀腺抗原特異性T細(xì)胞的減損，TSH受體表達(dá)于各組織，產(chǎn)生對(duì)甲狀腺抗原相關(guān)的自身抗體。GD的產(chǎn)生是由于甲狀腺上TSH受體被刺激，產(chǎn)生甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antoantibodies，TSAb)所致。GD體內(nèi)的TSAb活化促甲狀腺激素受體(TSHR)，從而刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的增生，促進(jìn)甲狀腺激素的產(chǎn)生與分泌，使甲狀腺腺體增生與功能亢進(jìn)[21-23]。相反，HT的發(fā)生與TSH刺激阻斷抗體(TSH stimulating blocking antibody，TBAb)相關(guān)，其阻斷TSHR，間接抑制甲狀腺，使甲狀腺腺體萎縮。AITD患者體內(nèi)的甲狀腺自身抗體在TSAb和TBAb間相互轉(zhuǎn)化，相應(yīng)其甲狀腺功能也隨之發(fā)生變化[24-26]。在GD患者中，10～15年的抗甲狀腺藥物或甲狀腺次全切除術(shù)后，15%～20%患者會(huì)發(fā)生甲減，與逐步發(fā)展為HT密切相關(guān)[27]?？辜谞钕偎幬镏委熆梢越档蚑RAb水平，而患者體內(nèi)同時(shí)存在TSAb和TBAb，下降的TSAb可以反饋性地使TBAb水平升高，最終導(dǎo)致HT的發(fā)生。TSAb、TBAb是甲亢和甲減相互轉(zhuǎn)化的潛在機(jī)制。

GD與HT擁有共同的免疫學(xué)背景，是同類疾病的兩個(gè)發(fā)展方向，部分GD最終會(huì)發(fā)生甲減，GD患者甲狀腺內(nèi)同樣有中度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性反應(yīng)，而TPOAb及TGAb水平均明顯升高(二者是HT的典型標(biāo)志)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在GD發(fā)病及與HT聯(lián)系中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可明顯提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物GD的發(fā)生率；在GD動(dòng)物模型中，進(jìn)一步去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)使其向HT轉(zhuǎn)化[28]。免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞在GD的發(fā)病及GD向HT的轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用。GD與HT的發(fā)病與轉(zhuǎn)化有共同的免疫學(xué)機(jī)制。

HT是甲狀腺?gòu)浡阅[大和甲減最常見(jiàn)的原因，是以血清甲狀腺相關(guān)抗體水平升高為特征的自身免疫性疾病。HT患者具有不同的臨床特征，20%最終發(fā)展為甲減[29]。橋本甲亢常發(fā)生于HT的初期，占HT的不到5%。橋本甲亢的發(fā)生一方面與甲狀腺抗原抗體炎性反應(yīng)導(dǎo)致的甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞相關(guān)，另一方面，TSAb導(dǎo)致的自身免疫性炎性反應(yīng)刺激甲狀腺組織，共同促進(jìn)甲狀腺激素釋放入血液中。然而，HT的發(fā)生通常是短暫的、自限性的。隨著甲狀腺組織的持續(xù)破壞和TBAb的不斷作用，HT患者最終發(fā)展為甲減。

甲狀腺腺體周圍的炎性反應(yīng)增加甲狀腺切除術(shù)的難度，此外，甲狀腺切除術(shù)會(huì)加重并加速HT患者甲減的發(fā)生[30-31]。因此，甲狀腺切除術(shù)不推薦用于HT患者，即便是橋本甲亢期的患者。一般來(lái)說(shuō)，HT患者手術(shù)適應(yīng)證包括了惡性可疑、與疾病相關(guān)的持續(xù)癥狀，以及甲狀腺體積不斷腫大出現(xiàn)壓迫癥狀。盡管相關(guān)研究提出了HT手術(shù)的指征，但由于報(bào)道的不同的HT結(jié)局和發(fā)病率，甲狀腺切除術(shù)治療HT目前仍存在爭(zhēng)議[31]。

在病理學(xué)方面，HT和GD共同特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。甲狀腺淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)是自身免疫性甲狀腺疾病的病理標(biāo)志。然而，淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)在數(shù)目和性質(zhì)方面各不相同，反映了兩種疾病不同的發(fā)病機(jī)制[3,32]。GD患者淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)于腺體的基質(zhì)中，而大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)則是HT的病理特征。在HT中，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞代替了甲狀腺濾泡，甲狀腺激素生成細(xì)胞的丟失從而導(dǎo)致甲減。損傷的甲狀腺濾泡細(xì)胞以及甲狀腺抗原抗體誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)的刺激，又激活了其他剩余的甲狀腺濾泡細(xì)胞，使其功能代償性的亢進(jìn)，也因而導(dǎo)致了甲亢的發(fā)生[33]。而GD患者的淋巴小結(jié)是完整的。TSAb作用于甲狀腺激素受體是甲亢的直接原因。在本研究中，HT和GD的病理改變出現(xiàn)在同一甲狀腺組織中，彌漫性的甲狀腺濾泡增生伴隨嗜酸性改變，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與間質(zhì)伴隨淋巴小結(jié)的形成。HT和GD具有共同的特征，其之間可以相互轉(zhuǎn)化[34]。在病理學(xué)上，有很多病理切片無(wú)法具體區(qū)分是GD還是HT，或換句話說(shuō)，其共存于同一甲狀腺組織中。在很多病例中，GD和HT是并存的，臨床所看到的僅是GD到HT的進(jìn)展或HT到GD的相互轉(zhuǎn)化的過(guò)程之中。

在本研究中，3組患者的一般情況及臨床特征無(wú)差異。甲狀腺功能及TRAb水平均是上升的，提示甲亢的存在。GD+HT組TPOAb水平、HT組及GD+HT組TGAb水平高于GD組，而HT組和GD+HT組之間TPOAb、TGAb水平無(wú)差異。GD+HT組的甲狀腺功能與甲狀腺抗體水平均與HT組無(wú)差異，提示HT和GD+HT組的相似性?？梢酝茰y(cè)，HT和GD+HT僅是GD進(jìn)展為HT的不同發(fā)展階段。此外，病理切片中，GD與HT的共存也支持了這一假設(shè)。

綜上所述，HT和GD+HT可能是GD發(fā)展為HT的不同階段。這一研究也對(duì)AITD的診斷與治療提供了新思路。條件許可，甲狀腺細(xì)針穿刺病理學(xué)檢查對(duì)AITD診斷可以提供幫助，這也為后續(xù)的AITD相關(guān)基礎(chǔ)研究提供新方向。

作者貢獻(xiàn)：何珂、胡源進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；陸西宛、毛曉明進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；朱麗華進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

The Proportion，Biochemical and Pathological Characteristics of Hashimoto′s Thyroiditis in HyperthyroidismHEKe1,HUYuan1*,ZHULi-hua1*,LUXi-wan1,MAOXiao-ming2
1.DepartmentofEndocrinology,WuxiHospitalofChineseMedicine,WuxiHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityofChineseMedicine,Wuxi214000,China

2.DepartmentofEndocrinology,NanjingFirstHospital,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalHospital,Nanjing210001,China

*Correspondingauthor：HUYuan,Attendingphysician;E-mail：779591765@qq.comZHULi-hua,Chiefherbphysician;E-mail：815724766@qq.com

ObjectiveToinvestigatetheproportionofhistopathologicallyconfirmedHashimoto′sthyroiditis(HT)inclinicallydiagnosedGraves′disease(GD)patientswithhyperthyroidism，andevaluatethebiochemicalandpathologicalcharacteristics.MethodsFrom2012to2014，thirty-sixpatientswithhyperthyroidismwhowereclinicallydiagnosedasGDintheDepartmentofEndocrinologyandThyroid-breastSurgeryatNanjingFirstHospitalacceptedthyroidectomy.Thethyroidtissuesacceptedroutinelypathologicalexaminationafterthesurgery.TheproportionsofGD，HT，andGD+HTwerecalculatedandthebiochemicalandpathologicalfeatureswereanalyzed.ResultsInall36patientswithhyperthyroidism，26(72.2%)ofthemwereGDconfirmedbyhistopathology，7(19.5%)wereHT，and3(8.3%)wereGD+HT.Therewerenostatisticallysignificantdifferencesingender，age，courseofdisease，TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4andTRAblevelamongthethreegroups(P>0.05).TherewerestatisticallysignificantdifferencesinTPOAbandTGAblevelamongthethreegroups(P<0.05).TheTPOAblevelinGD+HTgroupwashigherthanthatinGDgroup，andTGAblevelinHTgroupandGD+HTgroupwerehigherthanthatinGDgroup(P<0.05).ConclusionHTaccountedforacertainproportioninhyperthyroidism.HTandGD+HTmightbethedifferentstagesinthedevelopmentfromGDtoHT.

Gravesdisease；Hashimotodisease；Hyperthyroidism

R 581.1 R 392.6

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.019

2016-03-10；

2016-09-15)

1.214000江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院 南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.210001江蘇省南京市第一醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：胡源，主治醫(yī)師；E-mail：779591765@qq.com 朱麗華，主任中醫(yī)師；E-mail：815724766@qq.com