劉嘉婧 劉榮花 儲(chǔ)以微

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，上海200032)

免疫代謝研究進(jìn)展①

劉嘉婧 劉榮花 儲(chǔ)以微

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，上海200032)

機(jī)體的免疫細(xì)胞是一群與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞群體，在大多數(shù)情況下，這群細(xì)胞處于相對(duì)靜息狀態(tài)，但在機(jī)體遭遇感染、創(chuàng)傷等各類因素的干擾時(shí)，這群細(xì)胞可以迅速活化，并發(fā)揮一系列免疫效應(yīng)來(lái)維持機(jī)體的相對(duì)穩(wěn)態(tài)。機(jī)體的免疫應(yīng)答涉及大量基因的表達(dá)和生物活性物質(zhì)的生成，如細(xì)胞因子、抗體、脂質(zhì)介質(zhì)，這一過(guò)程中還包括細(xì)胞分化以及細(xì)胞趨化等一系列的免疫反應(yīng)。細(xì)胞從相對(duì)靜止到活化的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，需要生成大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生物介質(zhì)以提供細(xì)胞活化所需的能量及原料[1]。

腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine triphosphate,ATP)是一種不穩(wěn)定的高能化合物，在酶的催化作用下水解并釋放大量能量，是生物體內(nèi)最直接的能量載體，所以被稱為細(xì)胞中的能量通貨。細(xì)胞內(nèi)ATP主要通過(guò)葡萄糖分解代謝產(chǎn)生，而葡萄糖的分解代謝途徑主要包括無(wú)氧酵解和有氧氧化。其中，無(wú)氧糖酵解途徑為不需氧的降解過(guò)程，主要在細(xì)胞質(zhì)中完成，該過(guò)程將一分子葡萄糖轉(zhuǎn)化成二分子的丙酮酸，并將有限的能量以ATP的形式儲(chǔ)存。三羧酸循環(huán)是有氧氧化的主要階段，也是其他物質(zhì)氧化分解和相互轉(zhuǎn)變的中樞，它是從一個(gè)草酰乙酸到檸檬酸的閉合式循環(huán)反應(yīng)，其中產(chǎn)生的NADH和FADH2經(jīng)過(guò)電子傳遞體系氧化，最終將氧還原成水并釋放大量能量。在氧氣充足的條件下，糖酵解產(chǎn)生的終產(chǎn)物丙酮酸可通過(guò)氧化脫羧形成乙酰輔酶A并最終進(jìn)入三羧酸循環(huán)，同時(shí)，細(xì)胞也可以通過(guò)利用其他的底物，如谷氨酸鹽、脂肪酸等來(lái)補(bǔ)充三羧酸循環(huán)；在缺氧的情況下，細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解分解葡萄糖，并最終生成乳酸鹽來(lái)產(chǎn)生ATP[1]。此外，除了糖酵解和三羧酸循環(huán)途徑外，在某些情況下，磷酸戊糖代謝途徑也可通過(guò)轉(zhuǎn)化葡萄糖為細(xì)胞提供生物合成的重要原料——戊糖，并且產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)重要的還原性輔酶——NADPH，為細(xì)胞的生命活動(dòng)提供能量[1]。

如上所述，細(xì)胞可以通過(guò)多種代謝途徑來(lái)產(chǎn)生自身所需的能量，而細(xì)胞對(duì)于代謝途徑的選擇主要依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及酶的表達(dá)[2]。因此，代謝相關(guān)基因及蛋白酶的選擇性表達(dá)及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控對(duì)細(xì)胞代謝途徑的選擇起到了決定性作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在免疫細(xì)胞增殖、分化及其活化的過(guò)程中，自身的代謝途徑也會(huì)發(fā)生改變，細(xì)胞更傾向于選擇某些補(bǔ)充性代謝途徑如磷酸戊糖途徑來(lái)滿足自身的生物合成，同時(shí)，某些代謝關(guān)鍵基因及蛋白酶在免疫細(xì)胞中的表達(dá)異常亦可直接或間接影響免疫細(xì)胞的功能。因此，免疫細(xì)胞的代謝與其效應(yīng)功能的發(fā)揮是相互影響的，在某種程度上，免疫代謝的改變對(duì)免疫細(xì)胞功能的發(fā)揮具有指向性意義。

2 粒細(xì)胞與免疫代謝

研究證實(shí)，髓系細(xì)胞產(chǎn)生ATP的主要途徑是糖酵解。以中性粒細(xì)胞為例，作為抗感染免疫的早期效應(yīng)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有的線粒體數(shù)量較少，因此，中性粒細(xì)胞很少通過(guò)呼吸作用產(chǎn)生自身所需的能量。一旦被Toll樣受體激動(dòng)劑等病原顆粒激活后，中性粒細(xì)胞的耗能增加，但線粒體內(nèi)葡萄糖氧化代謝并未增強(qiáng)，而在其發(fā)揮吞噬效應(yīng)的過(guò)程中，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量糖酵解的終產(chǎn)物乳酸鹽[3]，表明增強(qiáng)糖酵解代謝可能是中性粒細(xì)胞適應(yīng)自身能量需求的增多的主要方式。另一方面，糖酵解的中間產(chǎn)物亦可進(jìn)入磷酸戊糖途徑，在該途徑中生成NADPH，生成的NADPH作為重要輔酶因子介導(dǎo)粒細(xì)胞抗菌活性介質(zhì)H2O2產(chǎn)生[4]。因此，中性粒細(xì)胞這種無(wú)氧代謝的特點(diǎn)，有利于其在深部炎性病灶的低氧環(huán)境中發(fā)揮殺菌作用[3]。

此外，細(xì)胞內(nèi)無(wú)功能線粒體的存在往往會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位的喪失，從而引起細(xì)胞色素C的釋放而造成細(xì)胞凋亡[5]，而中性粒細(xì)胞則可通過(guò)3-磷酸甘油脫氫酶穿梭來(lái)保證電子的傳遞[6]，這樣既可以使糖酵解途徑得以順利進(jìn)行，又可以保證氧化還原的平衡，從而避免細(xì)胞走向凋亡，使其可以更好地發(fā)揮抗菌效應(yīng)。

嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的免疫代謝機(jī)制與中性粒細(xì)胞存在相似性，與淋巴細(xì)胞相比，這些粒細(xì)胞均無(wú)法在外周大量增殖，這可能與它們自身的線粒體功能匱乏密切相關(guān)[1]。

3 巨噬細(xì)胞與免疫代謝

巨噬細(xì)胞是一類位于組織內(nèi)的固有免疫細(xì)胞，在脊椎動(dòng)物體內(nèi)參與固有免疫應(yīng)答并介導(dǎo)適應(yīng)性免疫。它的主要功能是以固定或游離細(xì)胞的形式對(duì)殘存細(xì)胞及病原體進(jìn)行吞噬，并激活淋巴細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，引發(fā)其對(duì)病原體或有害物質(zhì)的免疫清除反應(yīng)。疾病的不同時(shí)期、組織內(nèi)在環(huán)境的改變及產(chǎn)生細(xì)胞因子的變化等會(huì)誘導(dǎo)出不同類型的巨噬細(xì)胞。其中LPS等Toll樣受體激動(dòng)劑可以促進(jìn)Ⅰ型巨噬細(xì)胞(M1)的活化，M1通過(guò)分泌促炎因子、誘生型一氧化氮合酶、活性氧等物質(zhì)介導(dǎo)機(jī)體抗細(xì)菌、病毒感染及抗腫瘤免疫。而細(xì)胞因子IL-4、IL-13等誘生的Ⅱ型巨噬細(xì)胞(M2)，主要發(fā)揮著抗炎及促進(jìn)組織損傷修復(fù)的作用[7]。

激活的M1與M2在代謝途徑中表現(xiàn)出了顯著的差異性。M1主要通過(guò)無(wú)氧糖酵解途徑來(lái)產(chǎn)生能量(圖1)，而M2主要依賴于有氧氧化途徑(圖1)。

M1發(fā)揮抗菌效應(yīng)時(shí)所處的缺氧微環(huán)境決定了這類巨噬細(xì)胞對(duì)于能量代謝途徑的選擇。在這一條件下，糖酵解這種無(wú)氧代謝過(guò)程產(chǎn)生能量的速率可以滿足巨噬細(xì)胞能量的快速消耗[8]。此外，糖酵解代謝途徑對(duì)于M1抗菌活性物質(zhì)活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的生成具有重要意義。經(jīng)Toll樣受體激動(dòng)劑刺激后，碳水化合物激酶(Carbohyd-rate kinase-like protein,CARKL)表達(dá)受到抑制，CARKL調(diào)控的磷酸戊糖途徑增強(qiáng)，大量的糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖/6-磷酸果糖進(jìn)入該代謝途徑[9]。磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的NADPH為NADPH氧化酶的生成提供了原料，從而促進(jìn)了ROS和NO的合成，并且保證細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽的產(chǎn)生，避免ROS的自發(fā)性氧化作用對(duì)巨噬細(xì)胞自身的損傷[10]。

M2巨噬細(xì)胞在活化時(shí)的耗氧量有明顯的增加。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的氧化磷酸化受到抑制時(shí)，M2的活化也受到影響。氧化磷酸化為M2提供了大量能量，使其能更好地發(fā)揮組織損傷修復(fù)功能[11]。此外，M2巨噬細(xì)胞還能有效地進(jìn)行脂肪酸代謝，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)在活化的M2中的表達(dá)有顯著的上調(diào)，作為脂肪酸受體的轉(zhuǎn)錄因子，它可以調(diào)控脂肪酸代謝途徑相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂肪酸的氧化，為M2巨噬細(xì)胞提供能量[12]。因此，線粒體中的氧化磷酸化作用與細(xì)胞的脂肪酸代謝對(duì)于M2發(fā)揮其生物學(xué)功能具有重要意義[13]。

4 淋巴細(xì)胞與免疫代謝

有別于固有免疫細(xì)胞，適應(yīng)性免疫細(xì)胞，主要是T和B淋巴細(xì)胞在活化后，能夠快速且持久進(jìn)行增殖，其代謝途徑有別于固有免疫細(xì)胞，卻在代謝方式上與腫瘤細(xì)胞存在一定的相似性[14]。此外，淋巴細(xì)胞的另一個(gè)免疫效應(yīng)特點(diǎn)就是可以產(chǎn)生記憶性淋巴細(xì)胞，而產(chǎn)生的記憶淋巴細(xì)胞與效應(yīng)淋巴細(xì)胞的代謝途徑也有所不同。

在淋巴細(xì)胞的代謝途徑中，研究較多且較為明確的是T細(xì)胞的免疫代謝格局。當(dāng)T細(xì)胞被TCR及共刺激分子等信號(hào)激活后，細(xì)胞代謝由靜息狀態(tài)下的分解代謝(異化作用)轉(zhuǎn)變成為合成代謝(同化作用)。這主要是因?yàn)槌跏糡細(xì)胞所需的能量?jī)H用于維持自身代謝平衡，而活化的效應(yīng)T細(xì)胞則需要大量的能量及生物原料進(jìn)行增殖分化，形成新一代的子細(xì)胞。

與其他未活化的免疫細(xì)胞代謝途徑相同，靜息狀態(tài)下的初始型T細(xì)胞無(wú)氧酵解代謝活性降低，主要是通過(guò)葡萄糖的有氧氧化或脂肪酸氧化來(lái)產(chǎn)生ATP[15](圖2)。一旦被激活后，細(xì)胞體積明顯增大，并且對(duì)葡萄糖的利用從原先的有氧氧化途徑向糖酵解途徑轉(zhuǎn)變[16](圖2)。在這過(guò)程中，一些細(xì)胞因子如IL-2和共刺激分子CD28可以引起PI3K介導(dǎo)的AKT通路的激活，激活的AKT可以引起mTOR信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)氨基酸和葡萄糖代謝。但也有研究顯示，某些活化的效應(yīng)T細(xì)胞在有氧環(huán)境下并不像其他正常細(xì)胞一樣選擇有氧氧化，而是利用葡萄糖發(fā)酵途徑代謝葡萄糖以攝取能量，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg”效應(yīng)。Warburg效應(yīng)最早是在腫瘤代謝中提出的，這種高酵解活性可以產(chǎn)生大量的有機(jī)物分子，為細(xì)胞的增殖分化提供原料。在T細(xì)胞活化過(guò)程，除糖代謝途徑發(fā)生改變之外，其他的代謝通路也發(fā)生著轉(zhuǎn)變，這其中比較重要的代謝轉(zhuǎn)變就是谷氨酸鹽的代謝增強(qiáng)。與糖代謝產(chǎn)生能量的方式不同，谷氨酸鹽需要通過(guò)線粒體的三羧酸循環(huán)來(lái)產(chǎn)生能量[14]。T細(xì)胞活化后，糖酵解的終產(chǎn)物丙酮酸鹽主要進(jìn)入磷酸戊糖途徑，此時(shí)谷氨酸鹽代謝增強(qiáng)有利于補(bǔ)充三羧酸循環(huán)，從而保證細(xì)胞內(nèi)存在有足夠的三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物用于脂質(zhì)等生物大分子的合成。此外，谷氨酸鹽還可以為非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源[17]。

圖1 巨噬細(xì)胞代謝方式Fig.1 Metabolism of macrophages

圖2 T細(xì)胞代謝方式Fig.2 Metabolism of T cell

作為靜息狀態(tài)下的T細(xì)胞亞群，記憶性T細(xì)胞的代謝方式與初始型T細(xì)胞相似，主要依賴于有氧氧化(圖2)。然而，記憶性T細(xì)胞表現(xiàn)出了較高的線粒體效率，即較大的線粒體呼吸可用容量[18]。在處于高負(fù)荷、營(yíng)養(yǎng)匱乏等不良環(huán)境中，細(xì)胞可以利用其儲(chǔ)備資源去產(chǎn)生更多的能量，提高細(xì)胞的活力。鑒于這種特性，在記憶性T細(xì)胞第二次接觸到抗原后，線粒體可以迅速產(chǎn)生大量能量以滿足細(xì)胞自身的生物合成[19,20]。

5 免疫代謝對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響

調(diào)控代謝的關(guān)鍵酶與免疫細(xì)胞功能基因的表達(dá)相關(guān)，它們可以作為RNA的結(jié)合蛋白，調(diào)控靶RNA的轉(zhuǎn)錄[21]。許多參與代謝反應(yīng)(如TCA循環(huán)、糖酵解、磷酸戊糖途徑)的關(guān)鍵酶分子已被證實(shí)具有這種功能。Chang等[22]發(fā)現(xiàn)，糖酵解反應(yīng)酶GAPDH可以結(jié)合到富含AU的mRNA 3′UTR端，調(diào)控細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄后翻譯，當(dāng)用siRNA干擾細(xì)胞內(nèi)GAPDH的表達(dá)時(shí)，IFN-γ的含量有所提高。進(jìn)一步研究證實(shí)，在髓系細(xì)胞中，GAPDH是IFN-γ激活抑制復(fù)合物GAIT的組成成分，通過(guò)結(jié)合到3′UTR端來(lái)抑制GAIT基因的轉(zhuǎn)錄[23]。

此外，代謝途徑中的一些調(diào)控因子可以直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。如糖酵解的調(diào)控分子HIF-1α可以促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞IL-1β及某些髓系細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)[24]。芳烴受體蛋白(Aryl-hydrocarbon receptor,AhR)與HIF-1α的協(xié)同作用不僅可以參與調(diào)節(jié)Tr1,的糖酵解代謝途徑，還可以直接影響T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。AhR可以促進(jìn)Th17的分化，抑制Treg的形成，并且，AhR 對(duì)于Th17細(xì)胞因子IL-17以及IL-22的分泌具有重要的調(diào)控作用。代謝途徑的中間產(chǎn)物也可調(diào)控免疫細(xì)胞的功能。如糖酵解的中間產(chǎn)物磷酸烯醇丙酮酸鹽(Phosphoenolpyruvate,PEP)對(duì)于TCR信號(hào)通路的傳導(dǎo)以及T細(xì)胞功能的發(fā)揮具有重要意義，PEP可以促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)Ca2+的攝取，從而促進(jìn)NFAT信號(hào)通路[25]。而髓系細(xì)胞在三羧酸循環(huán)中產(chǎn)生的琥珀酸鹽可以通過(guò)琥珀酸受體作用于DC，影響DC的免疫效應(yīng)功能，并促進(jìn)DC的趨化作用來(lái)增強(qiáng)該細(xì)胞的抗原提呈作用[26]。此外，一些代謝中間產(chǎn)物還是某些調(diào)控基因表達(dá)的酶的重要底物，可以參與到DNA以及組蛋白的共價(jià)調(diào)節(jié)中去[27]。其中，組蛋白的脫甲基酶需要α-酮戊二酸作為底物，并且受到琥珀酸鹽的抑制。而作為組蛋白重要的去乙?；浮猻irtuin,其去乙酰化作用的發(fā)揮與NAD+/NADH相關(guān)[28]。氧化后的NAD+是sirtuin的重要底物，而細(xì)胞內(nèi)的NADH會(huì)抑制 sirtuin的功能，從而促進(jìn)組蛋白的轉(zhuǎn)錄。

6 展望

免疫細(xì)胞處在一個(gè)動(dòng)態(tài)的微環(huán)境中，其功能的發(fā)揮受到許多因素的影響，其中能量代謝途徑在免疫細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)功能的過(guò)程中起到非常重要的作用，它直接或者間接調(diào)控著免疫細(xì)胞的增殖、分化及功能的發(fā)揮。此外，不同的免疫細(xì)胞、免疫細(xì)胞的不同分化階段所選擇的代謝途徑也有所不同，這些都為我們更好地了解機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制提供了新的方向與思路。

但免疫細(xì)胞與免疫代謝之間仍存在著許多未知，免疫細(xì)胞的代謝途徑比較繁多，能量代謝又是怎樣影響免疫細(xì)胞功能的發(fā)揮也有待深入研究，免疫代謝領(lǐng)域有望成為免疫學(xué)研究的一個(gè)重要分支，對(duì)揭示一些未知的免疫應(yīng)答現(xiàn)象具有重要意義。

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[收稿2016-05-31]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.032

①本文為高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助課題(博導(dǎo)類)(20120071110046)和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81273215)。

劉嘉婧(1992年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫及綜合治療研究，E-mail:15211010041@fudan.edu.cn。

及指導(dǎo)教師：儲(chǔ)以微(1964年-),女，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤免疫及綜合治療研究，E-mail：yiweichu@fudan.edu.cn。

R392.9

A

1000-484X(2017)01-0148-04