劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

·專家述評(píng)·

2016年國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進(jìn)展

劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

劉 娟(1986年-)，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，副教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要研究方向?yàn)樘烊幻庖哒{(diào)控及自身免疫性疾病分子機(jī)制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通訊作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等雜志發(fā)表科研論文和綜述。以第一負(fù)責(zé)人獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金、中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”項(xiàng)目和上海市“晨光計(jì)劃”項(xiàng)目資助。榮獲2014年教育部高校十大科技進(jìn)展、第四屆中國(guó)免疫學(xué)青年學(xué)者獎(jiǎng)、2013年全軍優(yōu)秀博士論文和2013年上海市優(yōu)秀博士論文。

曹雪濤(1964年-)，教授，中國(guó)工程院院士?，F(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長(zhǎng)、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，任亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書(shū)長(zhǎng)、中國(guó)免疫學(xué)會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)、國(guó)務(wù)院學(xué)位評(píng)議委員會(huì)學(xué)科評(píng)議組基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)組召集人。任《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife、Cell Res等雜志編委。從事天然免疫識(shí)別與免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究、腫瘤免疫治療的應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology等發(fā)表SCI論文236篇。論文被SCI他引8 000余次。主編《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》本科生、研究生統(tǒng)編教材，培養(yǎng)的11名博士生獲得全國(guó)優(yōu)秀博士論文，獲得首屆中國(guó)研究生教育特等獎(jiǎng)(2014)、 Nature終身導(dǎo)師成就獎(jiǎng)(2015)。

每當(dāng)梳理免疫學(xué)年度進(jìn)展的時(shí)候，我們既興奮又感慨，興奮地看到過(guò)去的一年中，基礎(chǔ)免疫學(xué)理論不斷完善，臨床免疫學(xué)應(yīng)用不斷拓寬，免疫學(xué)與前沿學(xué)科的交叉融合不斷深入，免疫學(xué)相關(guān)技術(shù)不斷革新，在免疫學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域都涌現(xiàn)出令人興奮的最新進(jìn)展；感慨地看到我國(guó)免疫學(xué)研究又上了一個(gè)新臺(tái)階。這些研究為我們解開(kāi)許多免疫學(xué)研究中懸而未決的重大科學(xué)問(wèn)題提供了重要線索，讓我們對(duì)免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答的具體機(jī)制有了更加整體、全面而清晰的了解，也幫助我們深入認(rèn)識(shí)免疫相關(guān)重大疾病的具體機(jī)制，并從免疫學(xué)角度尋找有效的防控手段。本文將對(duì)2016年度國(guó)際和國(guó)內(nèi)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的一些重要進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)梳理，疏漏之處期待各位讀者的批評(píng)指正！

1 天然免疫細(xì)胞與分子調(diào)控機(jī)制

天然免疫細(xì)胞依賴模式識(shí)別受體(Pattern-recognition receptors，PRR)識(shí)別病原體或損傷細(xì)胞成分，激活胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子或干擾素的產(chǎn)生，觸發(fā)天然免疫及炎癥性免疫應(yīng)答。天然免疫的識(shí)別、啟動(dòng)及效應(yīng)等各個(gè)環(huán)節(jié)依賴于胞內(nèi)多層次、復(fù)雜而精密的調(diào)控系統(tǒng)，以賦予機(jī)體及時(shí)、高效的防御能力，同時(shí)也避免過(guò)度的免疫應(yīng)答帶來(lái)的病理?yè)p傷。除了樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等經(jīng)典的天然免疫細(xì)胞，黏膜上皮作為機(jī)體應(yīng)對(duì)入侵病原微生物的第一道防線，也通過(guò)多種機(jī)制參與到天然免疫應(yīng)答中。最新研究發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞能在Ⅰ型干擾素(Interferon，IFN)產(chǎn)生之前首先對(duì)病毒進(jìn)行防御。病毒的O-聚糖能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌CXCR3，并依賴中性粒細(xì)胞激活抗病毒應(yīng)答，這提示了一種全新的抗病毒防御機(jī)制[1]。該通路并不依賴目前所知的病毒核酸受體，因此其具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以及與TLR、RLR或cGAS等介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)存在怎樣的相互作用還有待進(jìn)一步研究。

1.1 天然免疫信號(hào)活化與調(diào)控 天然免疫信號(hào)通路依賴于一系列信號(hào)分子的相互作用與調(diào)控，其中蛋白質(zhì)翻譯后修飾是影響蛋白活性、定位及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因素[2-4]。近期的研究從蛋白相互作用與翻譯后修飾的角度解析了TLR-MyD88-NF-κB通路、病毒誘導(dǎo)的TBK1-IRF3通路、DNA病毒誘導(dǎo)的cGAS-STING通路、RNA病毒誘導(dǎo)的RIG-I-MAVS通路等重要的天然免疫信號(hào)的負(fù)向調(diào)控機(jī)制。例如，蛋氨酸-1(Methionine-1，M-1)特異性去泛素化酶OTULIN能夠抑制TNF相關(guān)的炎癥性疾病。OTULIN缺失能導(dǎo)致髓系細(xì)胞中M1連接的多聚泛素鏈增加及NF-κB活化，以及T細(xì)胞和B細(xì)胞中的LUBAC降解。這為人類OTULIN純合子基因突變引發(fā)的致命性自身炎癥綜合征(OTULIN-related autoinflammatory syndrome，ORAS)提供了分子機(jī)制解釋[5]。E3 泛素連接酶TRIM29能直接結(jié)合NEMO，誘導(dǎo)其泛素化降解，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)活化，TRIM29同時(shí)還能抑制IRF3信號(hào)通路，因而廣泛調(diào)控肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素和炎性細(xì)胞因子[6]。Src家族激酶Lyn與轉(zhuǎn)錄因子IRF5相互作用，以不依賴Lyn激酶活性的方式抑制IRF5轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制TLR-MyD88-IRF5信號(hào)通路活化[7]。芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor，AHR)上調(diào)ADP核糖化酶TIPARP表達(dá)，TIPARP繼而與TBK1激酶相互作用并通過(guò)ADP-核糖基化抑制TBK1活性，最終抑制病毒引發(fā)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)[8]。14-3-3蛋白家族成員14-3-3ε 介導(dǎo)RIG-I從胞漿向線粒體膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，而登革病毒(Dengue virus，DV)蛋白NS3通過(guò)其仿磷酸化基序RxEP與14-3-3ε結(jié)合，從而抑制RIG-I轉(zhuǎn)運(yùn)和與MAVS結(jié)合，拮抗機(jī)體抗病毒免疫[9]。

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)在天然免疫的正向調(diào)控分子機(jī)制方面取得可喜進(jìn)展。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院舒紅兵團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Rhomboid家族成員iRhom2(inactive rhomboid protein 2)與STING相互作用，招募易位相關(guān)蛋白TRAPβ與STING形成復(fù)合物，從而促進(jìn)STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向核周微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)。iRhom2還能招募去泛素化酶EIF3S5 抑制STING的K48連接的多聚泛素化及降解，最終維持STING穩(wěn)定與活性，促進(jìn)抗DNA病毒的天然免疫[10]。舒紅兵團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在病毒感染早期，泛素化連接酶TRIM38催化cGAS和STING發(fā)生SUMO化修飾，以抵抗cGAS的泛素化降解和促進(jìn)STING的穩(wěn)定和活性。而在感染晚期，cGAS和STING被Seup2誘導(dǎo)發(fā)生去SUMO化。這一動(dòng)態(tài)過(guò)程調(diào)控抗DNA病毒天然免疫[11]。中科院生物物理研究所范祖森團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，cGAS的谷氨?；芤种破銬NA結(jié)合能力和合成酶活性，而逆轉(zhuǎn)cGAS的谷氨酰化則能促進(jìn)其活化。因此cGAS的谷氨酸化和去谷氨酸化緊密地調(diào)控了對(duì)機(jī)體抗DNA病毒免疫反應(yīng)[12]。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院戈寶學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，絲蘇氨酸激酶CK1ε與TRAF3結(jié)合，促進(jìn)其Ser349位磷酸化，從而促進(jìn)TRAF3發(fā)生K63連接的泛素化及與TBK1的結(jié)合，最終增強(qiáng)機(jī)體Ⅰ型干擾素介導(dǎo)的抗病毒應(yīng)答[13]。山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院高成江團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶RNF128與TBK1相互作用，催化TBK1發(fā)生K63連接的多聚泛素化，促進(jìn)TBK1活化和抗病毒天然免疫[14]。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郭德銀團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑癌基因PTEN能夠依賴其磷酸酶活性催化IRF3的一個(gè)磷酸化失活位點(diǎn)Ser97發(fā)生去磷酸化，使IRF3重新獲得入核能力因而促進(jìn)抗病毒天然免疫[15]。上述研究成果闡述了天然免疫調(diào)控的分子機(jī)制，為免疫過(guò)度活化相關(guān)疾病的干預(yù)治療提供了潛在靶點(diǎn)，發(fā)表在Nature Immunology、Immunity等雜志上。

1.2 炎性復(fù)合體功能與調(diào)控 炎性復(fù)合體是介導(dǎo)天然免疫和炎性應(yīng)答的大型蛋白復(fù)合物，在多種胞內(nèi)外信號(hào)活化下介導(dǎo)IL-1β、IL-18分泌及細(xì)胞焦亡等過(guò)程。最新研究顯示，AIM2炎性復(fù)合體能夠感知由輻射導(dǎo)致的核內(nèi)DNA的損傷，引起細(xì)胞死亡和組織損傷，促進(jìn)輻射誘導(dǎo)的胃腸道綜合征的發(fā)生[16]。這首次提示了AIM2炎性復(fù)合體對(duì)核內(nèi)危險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別功能。以往認(rèn)為鉀離子外流是不同信號(hào)觸發(fā)NLPR3炎性復(fù)合體活化的共有條件[17]。有意思的是，靶向TLR7的小分子配體咪喹莫特(Imiquimod)及其相關(guān)分子CL097能以一種不依賴鉀離子外流的方式激活NLRP3炎性復(fù)合體。Imiquimod及其相關(guān)分子CL097能夠誘導(dǎo)胞內(nèi)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)大量產(chǎn)生，并通過(guò)新發(fā)現(xiàn)的炎性復(fù)合體成分蛋白NEK7激活NLRP3炎性復(fù)合體[18，19]。除了經(jīng)典的炎性復(fù)合體，在人單核細(xì)胞中還存在一種新的炎性復(fù)合體活化途徑——替代性炎性復(fù)合體(Alternative inflammasome)。LPS能觸發(fā)替代性炎性復(fù)合體的活化進(jìn)而通過(guò)NLRP3-ASC-caspase-1信號(hào)誘導(dǎo)IL-1β的分泌。與經(jīng)典炎性復(fù)合體不同的是，替代性炎性復(fù)合體受TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8信號(hào)調(diào)控，在胞內(nèi)不引起細(xì)胞焦亡，也不依賴于鉀離子外流[20]。替代性炎性復(fù)合體及其相關(guān)信號(hào)分子在更多感染及炎癥狀況下的活化及動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

除了促進(jìn)天然免疫細(xì)胞分泌IL-1β、IL-18和誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，炎性復(fù)合體是否還能通過(guò)其他方式參與炎癥性免疫應(yīng)答？最新研究顯示，酪氨酸酶阻斷劑莫諾苯宗(Monobenzone)能在黑色素細(xì)胞中產(chǎn)生半抗原，誘導(dǎo)具有免疫記憶功能及抗原特異性的NK細(xì)胞應(yīng)答，這種記憶性NK細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并攻擊機(jī)體自身的色素細(xì)胞(包括惡性黑色素瘤細(xì)胞)。這一過(guò)程完全不依賴T細(xì)胞或B細(xì)胞，而是依賴于巨噬細(xì)胞及NLRP3活化、適配蛋白ASC和IL-18。因此NLRP3 炎性復(fù)合體活化可能是NK細(xì)胞形成免疫記憶的關(guān)鍵檢查點(diǎn)[21]。該研究不僅提示了NLRP3炎性復(fù)合體在NK細(xì)胞記憶中的新功能，也為研發(fā)惡性黑色素瘤的新型療法提供了線索。不僅在天然免疫細(xì)胞中促進(jìn)炎性免疫應(yīng)答，近期研究鑒定了T細(xì)胞內(nèi)源性的炎性復(fù)合體活化與功能。TCR信號(hào)活化能誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)pro-IL-1β，ATP刺激則能通過(guò)ASC-NLRP3-caspase-8通路觸發(fā)Th17細(xì)胞表達(dá)IL-1β，進(jìn)而以自分泌的方式作用于Th17細(xì)胞，最終促進(jìn)EAE疾病進(jìn)展[22]。

炎性復(fù)合體表達(dá)異?；蚬δ苁д{(diào)與多種免疫相關(guān)疾病相關(guān)，因此機(jī)體存在嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制確保其產(chǎn)生適時(shí)適度的炎癥效應(yīng)。最新研究顯示，蛋白激酶A能夠直接磷酸化NLRP3，從而抑制NLRP3炎性復(fù)合體活化。NLRP3的Ser295位點(diǎn)是介導(dǎo)該抑制作用的關(guān)鍵位點(diǎn)，而Ser295臨近基因位點(diǎn)的突變與自身炎癥性疾病Cryopyrin相關(guān)性周期綜合征(Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)相關(guān)。因此Ser295位點(diǎn)的NLPR3磷酸化及功能抑制是限制NLRP3過(guò)度活化、避免炎癥性疾病的關(guān)鍵因素[23]。此外，DNA損傷修復(fù)相關(guān)的ATM激酶是調(diào)控炎性復(fù)合體的關(guān)鍵成分。ATM基因缺失導(dǎo)致炎性復(fù)合體功能受損，IL-1β表達(dá)降低，進(jìn)而對(duì)肺炎鏈球菌感染更為敏感[24]。國(guó)內(nèi)方面，浙江大學(xué)免疫學(xué)研究所王迪團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膽汁酸通過(guò)TGR5-cAMP-PKA通路促進(jìn)NLRP3泛素化和磷酸化，抑制 NLRP3炎性復(fù)合體活化，該研究揭示了代謝通路與炎性復(fù)合體的交叉調(diào)控機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表在Immunity雜志上[25]。

1.3 樹(shù)突狀細(xì)胞功能與調(diào)控 樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)是連接天然免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁，在激活機(jī)體抗病原體免疫應(yīng)答及維持自身免疫耐受過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控作用。根據(jù)其分化來(lái)源、表面標(biāo)志及功能調(diào)控特點(diǎn)，DC可分為許多不同的細(xì)胞亞群或功能狀態(tài)，在不同生理病理狀態(tài)下發(fā)揮多樣化的功能。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所石彥團(tuán)隊(duì)近期報(bào)道，在新生兒初期，腸道CD45+CD103+RALDH+DC能在腸道共生微生物的誘導(dǎo)下向外周淋巴結(jié)遷移，并在局部誘導(dǎo)大量的維甲酸，招募淋巴細(xì)胞向胃相關(guān)淋巴組織及外周淋巴結(jié)的歸巢，進(jìn)而促進(jìn)外周淋巴結(jié)發(fā)育[26]。該研究揭示了腸道微生物通過(guò)調(diào)控DC功能影響外周淋巴結(jié)發(fā)育的機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表在Immunity雜志上。而腸道微生物是如何調(diào)節(jié)DC遷移與活化，與腸道局部其他免疫細(xì)胞和分子之間存在怎樣的相互作用還有待進(jìn)一步研究。

特定的抗原刺激或組織環(huán)境還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性DC的生成，通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成或抑制效應(yīng)性T細(xì)胞功能，發(fā)揮免疫耐受及抑制功能。近期研究進(jìn)一步探索了調(diào)節(jié)性DC在不同免疫微環(huán)境下所呈現(xiàn)的表型及功能特點(diǎn)。定位于胃引流淋巴結(jié)的CD11b-cDC能夠誘導(dǎo)外周Treg生成及食物抗原介導(dǎo)的口服耐受[27]，而轉(zhuǎn)錄因子IRF8是cDC維持腸道T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子[28]。外周BTLA+DEC205+CD8+CD11c+DCs 依賴 BTLA和CD5來(lái)誘導(dǎo)胸腺外抗原特異性Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，維持免疫耐受和穩(wěn)態(tài)[29]。此外，小結(jié)間區(qū)cDC通過(guò)活化表達(dá)FasL的T細(xì)胞，進(jìn)而抑制表達(dá)Fas的小結(jié)間區(qū)輔助T細(xì)胞(extrafollicular helper T cells，Tefh cells)，負(fù)向調(diào)控TLR依賴的自身反應(yīng)性小結(jié)間區(qū)B細(xì)胞應(yīng)答[30]。

DC的免疫調(diào)控功能對(duì)機(jī)體維持免疫耐受，避免自身免疫性疾病發(fā)揮重要作用。最新研究顯示，在健康個(gè)體中，pDC能通過(guò)IFN-α和CD40誘導(dǎo)CD19+CD24hiCD38hi未成熟B細(xì)胞向分泌IL-10的CD24+CD38hi調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg cells)分化。反過(guò)來(lái)，CD24+CD38hiBreg細(xì)胞能通過(guò)分泌IL-10抑制pDC表達(dá)IFN-α。這一負(fù)反饋調(diào)控環(huán)路異常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)密切相關(guān)[31]。此外，利什曼原蟲(chóng)感染能靶向CD11c+DC表面C性凝聚素受體Mincle，誘導(dǎo)SHP1 結(jié)合Fc受體γ鏈進(jìn)而觸發(fā)抑制性ITAM(inhibitory ITAM，ITAMi)信號(hào)，抑制DC活化及其介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這提出了病原體免疫逃逸的新機(jī)制，也為ITAM偶聯(lián)受體區(qū)別應(yīng)對(duì)自我與非我配體提供了解釋[32]。

DC將外源性抗原通過(guò)MHCⅠ類復(fù)合體交叉提呈給CD8+T細(xì)胞，活化CTL反應(yīng)，DC的這一特殊功能對(duì)于機(jī)體抵抗病毒和胞內(nèi)菌感染、抑制腫瘤至關(guān)重要。最新研究顯示，淋巴結(jié)中的DNGR-1+DC介導(dǎo)的抗原交叉提呈能選擇性活化組織定居的記憶性CD8+T細(xì)胞(Tissue-resident memory T cells,Trm cells)，從而啟動(dòng)保護(hù)性的抗病毒免疫應(yīng)答，而不影響循環(huán)中的記憶性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答[33]。樹(shù)突狀細(xì)胞的不同亞群，其交叉抗原遞呈功能不盡相同，目前僅有CD8α+DCs被認(rèn)為具有交叉抗原提呈功能，但這其中的具體分子機(jī)制仍不清楚。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Lectin家族成員Siglec-G在CD8α+DCs的表達(dá)降低，且Siglecg-/-小鼠通過(guò)產(chǎn)生更多的抗原特異性CTLs對(duì)李斯特菌表現(xiàn)出更強(qiáng)的抵抗力。機(jī)制研究表明，表達(dá)于吞噬體的Siglec-G招募磷酸酶SHP1從而去磷酸化p47phox并抑制NOX2在吞噬體上的組合。這導(dǎo)致吞噬體內(nèi)酸性程度過(guò)高，外源性抗原易被過(guò)度降解從而造成用于交叉遞呈的MHCⅠ-抗原肽復(fù)合物的形成降低。該研究顯示Siglec-G通過(guò)促進(jìn)吞噬體的酸化來(lái)抑制交叉遞呈，從而為DC的交叉遞呈功能的調(diào)節(jié)提供了新的機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表在Nature Immunology雜志上。

1.4 天然淋巴細(xì)胞 天然淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells，ILC)是一群在淋巴結(jié)發(fā)育、組織損傷修復(fù)、抗微生物感染等過(guò)程中發(fā)揮重要作用的天然免疫細(xì)胞，其功能失調(diào)與過(guò)敏性疾病、慢性感染、代謝性疾病、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。ILC根據(jù)其特征性的表面標(biāo)志、轉(zhuǎn)錄因子、分泌的細(xì)胞因子以及發(fā)揮的免疫調(diào)控效應(yīng)不同分為多個(gè)亞群。ILC1和ILC3能介導(dǎo)機(jī)體抵抗病毒、胞內(nèi)菌和寄生蟲(chóng)感染的免疫應(yīng)答，而ILC2更多地介導(dǎo)過(guò)敏性炎癥應(yīng)答及組織修復(fù)等過(guò)程。最新研究鑒定了一群脂肪ILC1亞群，其形成依賴于轉(zhuǎn)錄因子Nfil3和T-bet，與脂肪NK細(xì)胞或未成熟NK細(xì)胞在表型和功能上都有顯著差異。飲食誘導(dǎo)的肥胖能觸發(fā)脂肪組織中IL-12的分泌，IL-12繼而通過(guò)IL-12R和STAT4誘發(fā)脂肪ILC1的增殖和聚集，促進(jìn)機(jī)體形成肥胖相關(guān)的胰島素抵抗及組織損傷[34]。

ILC與多種組織細(xì)胞及免疫細(xì)胞之間發(fā)生復(fù)雜的相互作用，共同調(diào)控炎癥與穩(wěn)態(tài)。最新研究顯示，皮膚引流淋巴結(jié)的ILC表達(dá)CCR10，CCR10+ILC能促進(jìn)皮膚T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)進(jìn)而維持皮膚穩(wěn)態(tài)，而皮膚CD207+DC能促進(jìn)CCR10+ILC的生成[35]。此外，ILC2來(lái)源的IL-13促進(jìn)IRF4+CD11b+CD103-DC分泌CCL17招募Th2細(xì)胞，最終促進(jìn)記憶性Th2細(xì)胞活化及過(guò)敏性炎癥的發(fā)生[36]。

外源性細(xì)胞因子在調(diào)控ILC功能中發(fā)揮多樣化的作用。最新研究顯示，前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)通過(guò)其受體EP4作用于ILC3，促進(jìn)其表達(dá)IL-22，進(jìn)而在人體抑制全身性炎癥[37]。此外，次級(jí)淋巴器官的纖維母細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞分泌的IL-15能夠促進(jìn)ILC1穩(wěn)態(tài)及腸道炎癥進(jìn)展[38]。IL-1β則能促進(jìn)ILC2的增殖、活化以及功能可塑性[39,40]。這種功能可塑性表現(xiàn)在ILC2感染或危險(xiǎn)信號(hào)刺激下能在表型及功能上發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答及炎癥性疾病。如在病毒感染刺激下，ILC2上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，向分泌IFN-γ的ILC1型細(xì)胞分化，促進(jìn)抗病毒炎癥應(yīng)答。IL-12能刺激ILC2向ILC1轉(zhuǎn)化，IL-4能逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程[41,42]。TGF-β能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子Eomes而促進(jìn)唾液腺中的ILC分化，該過(guò)程與唾液腺的組織生成同步，提示組織微環(huán)境與ILC分化發(fā)育之間的密切關(guān)聯(lián)[43]。相反地，Ⅰ型IFN、IFN-γ和IL-27通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子STAT1、ISGF3等抑制ILC2活化和功能[44,45]。

內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子和代謝通路對(duì)ILC異質(zhì)性和可塑性的影響也受到科學(xué)家關(guān)注。最新研究發(fā)現(xiàn)精氨酸酶-1(Arginase-1，Arg1)能調(diào)控ILC2內(nèi)關(guān)鍵代謝通路，促進(jìn)其增殖活化及肺部炎癥的發(fā)生[46]。在ILC分化發(fā)育不同階段發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子也不斷被發(fā)現(xiàn)，如TOX、TCF-1、NFIL3、Id2、Runx3、GATA-3等。未來(lái)研究將進(jìn)一步解釋ILC細(xì)胞如何整合復(fù)雜的胞內(nèi)外信號(hào)，最終形成對(duì)其表型和功能的嚴(yán)格控制，參與全身性或局部組織的炎癥及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。

2 T細(xì)胞亞群分化與功能

2.1 Th17細(xì)胞與自身免疫性疾病 自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞對(duì)自身組織細(xì)胞的攻擊是自身免疫性的疾病的重要原因之一，而Th17異?；罨蛔C明與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。近期研究進(jìn)一步解析了感染或自身免疫性炎癥狀況下Th17細(xì)胞的活化和調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)微生物感染的機(jī)體細(xì)胞發(fā)生凋亡后能向T細(xì)胞提呈MHCⅡ類分子-抗原肽復(fù)合物，從而誘導(dǎo)自身反應(yīng)性Th17細(xì)胞活化，促進(jìn)自身反應(yīng)性炎癥應(yīng)答和抗體產(chǎn)生[47]。此外，科學(xué)家在兩種自身免疫性疾病——SLE和自身免疫性腎炎中具體研究了Th17細(xì)胞的動(dòng)態(tài)分布和功能調(diào)控，發(fā)現(xiàn)SLE病人來(lái)源的上皮細(xì)胞所表達(dá)的CD95L在金屬蛋白酶剪切后生成cl-CD95L，cl-CD95L能促進(jìn)Th17細(xì)胞遷移并抑制Treg細(xì)胞生成。cl-CD95L介導(dǎo)的Th17細(xì)胞遷移依賴于CD95的CID(Calcium-inducing domain)結(jié)構(gòu)域和磷脂酶C1的SH3(Src homology 3)結(jié)構(gòu)域的相互作用，因此中和CD95介導(dǎo)的上述非凋亡信號(hào)可能成為潛在的SLE治療手段[48]。此外，在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(Antineutro-phil cytoplasmatic antibody，ANCA)相關(guān)性腎炎病人的腎組織分布大量Th17細(xì)胞。在小鼠中誘導(dǎo)腎炎后，小腸Th17細(xì)胞依賴CCL20/CCR6信號(hào)及S1P受體1向腎遷移。因此小腸可能是自身免疫性腎炎的Th17細(xì)胞的“儲(chǔ)備庫(kù)”，靶向該儲(chǔ)備庫(kù)可能為相關(guān)自身免疫性疾病提供治療手段[49]。國(guó)內(nèi)方面，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MicroRNA-183-96-182簇(miR-183C)通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的水平促進(jìn)了致病性Th17細(xì)胞的生成和活化。該研究提出了致病性Th17細(xì)胞功能調(diào)控新機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表在Immunity雜志上[50]。

2.2 Treg細(xì)胞與免疫穩(wěn)態(tài) 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)通過(guò)發(fā)揮免疫抑制功能在維持免疫耐受、抑制免疫疾病中發(fā)揮重要作用。Treg細(xì)胞的分化成熟和功能活化受到抗原提呈細(xì)胞、細(xì)胞因子、信號(hào)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)調(diào)控因子等多種外源性或內(nèi)源性信號(hào)的調(diào)控。近期研究進(jìn)一步揭示了Treg細(xì)胞功能調(diào)控的細(xì)胞和分子機(jī)制。外源性信號(hào)方面，凋亡的上皮細(xì)胞暴露出的磷脂酰絲氨酸能抑制DC分泌IFN-β，從而抑制共生菌誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞增殖，破壞組織穩(wěn)態(tài)[51]。此外，IL-2/IL-2R信號(hào)對(duì)于促進(jìn)Treg細(xì)胞獲得免疫抑制功能、抑制CD8+T細(xì)胞活化功能發(fā)揮重要作用[52]。內(nèi)源性信號(hào)方面，自身抗原的親和力的高低將Treg細(xì)胞分為兩個(gè)亞亞群——對(duì)自身抗原高親和力的TriplehiTreg細(xì)胞能抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖，而自身抗原親和力低的TripleloTreg細(xì)胞則通過(guò)促進(jìn)誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞生成抑制結(jié)腸炎發(fā)生[53]。自噬能控制Treg細(xì)胞的代謝通路和功能穩(wěn)定。自噬基因Atg7及Atg5缺失能上調(diào)Treg細(xì)胞表達(dá)mTORC1和發(fā)生糖酵解，抑制Treg穩(wěn)定性和功能，一方面觸發(fā)炎癥性疾病的發(fā)生，另一方面激活免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生對(duì)腫瘤的抵抗能力[54]。此外，線性泛素化鏈組裝復(fù)合物SHARPIN與K63連接的多聚泛素鏈結(jié)合，抑制TCRζ鏈與Zap70的結(jié)合，增強(qiáng)Treg細(xì)胞數(shù)量和功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)和耐受[55]；磷酸酶PP2A能與mTOR代謝激酶通路蛋白相互作用并抑制mTORC1活性，維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能和免疫穩(wěn)態(tài)[56]。

2.3 TFH、TFR與TFC 濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells，TFH)是一群定位于淋巴濾泡并促進(jìn)B細(xì)胞應(yīng)答的新型T細(xì)胞亞群，由于其在體液免疫中的重要作用，對(duì)其分化機(jī)制、功能特點(diǎn)的研究受到科學(xué)家關(guān)注。近期研究進(jìn)一步挖掘了內(nèi)源性的信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子及外源性的蛋白、病原刺激在TFH分化發(fā)育和功能調(diào)控中的作用。如，ICOS-TBK1信號(hào)通路對(duì)于促進(jìn)TFH定向發(fā)育發(fā)揮重要作用，該相互作用依賴于ICOS的TRAF樣保守基序[57]；活化型白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(Leukocyte function-associated antigen-1，LFA-1)在TFH細(xì)胞高表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6表達(dá)和TFH細(xì)胞分化和功能[58]。轉(zhuǎn)錄因子Id2則能抑制TFH細(xì)胞分化而促進(jìn)Th1細(xì)胞分化[59]。通過(guò)篩選人類蛋白文庫(kù)，研究者還發(fā)現(xiàn)activin A 能有效調(diào)控人TFH細(xì)胞的分化發(fā)育。activin A 能調(diào)控與TFH細(xì)胞相關(guān)的多個(gè)基因的表達(dá)，通過(guò)調(diào)控SMAD2和SMAD3信號(hào)促進(jìn)TFH生成，該過(guò)程可被藥物抑制劑所拮抗。因此，activin A可能作為外源刺激物應(yīng)用于靶向TFH細(xì)胞的治療手段的研發(fā)[60]。此外，腸道共生菌分節(jié)絲狀菌(Segmented filamentous bacteria，SFB)能通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)的TFH細(xì)胞分化和遷移，增強(qiáng)全身性TFH細(xì)胞應(yīng)答及自身抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[61]。

TFH細(xì)胞對(duì)生發(fā)中心B細(xì)胞應(yīng)答發(fā)揮重要調(diào)控作用。最新研究表明，該過(guò)程伴隨著TFH在轉(zhuǎn)錄調(diào)控及表型和功能特征上的持續(xù)變化。在應(yīng)答初期，TFH細(xì)胞分泌IL-21，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6，作用于高親和力B細(xì)胞克隆；而隨著生發(fā)中心形成，TFH不再分泌IL-21而分泌IL-4，高表達(dá)共刺激分子CD40L，高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1并促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體[62]，這提示了TFH發(fā)揮促進(jìn)B細(xì)胞應(yīng)答的時(shí)空調(diào)控機(jī)制。

濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Follicular regulatory T cells，TFR cells)能夠抑制TFH細(xì)胞介導(dǎo)的抗體應(yīng)答，但其機(jī)制尚不明了。最新研究表明，TFR細(xì)胞誘導(dǎo)了TFH細(xì)胞和B細(xì)胞形成特殊的、持續(xù)性的抑制狀態(tài)，使其關(guān)鍵性效應(yīng)分子和代謝通路受到抑制。IL-21可以終止TFR的抑制性作用[63]。表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能在其中發(fā)揮作用，其具體的分子機(jī)制還有待深入研究。

國(guó)內(nèi)方面，第三軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所葉麗林團(tuán)隊(duì)在Nature雜志也報(bào)道了一群定位于淋巴濾泡CXCR5+CD8+T細(xì)胞在抗病毒感染過(guò)程中的關(guān)鍵性作用及轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控機(jī)制[64]。之后，國(guó)外的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology雜志也報(bào)道了這群細(xì)胞的存在[65]。這群定位于B細(xì)胞淋巴濾泡的CTL表達(dá)CXCR5，并能殺傷受病毒感染的TFH和B細(xì)胞，因此被命名為濾泡殺傷性T細(xì)胞(Follicular cytotoxic T cells，TFC)。TFC細(xì)胞分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子Bcl6、E2A 和TCF-1，受到轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 Blimp1、Id2和Id3的抑制。Blimp1和E2A直接上調(diào)趨化因子受體Cxcr5的表達(dá)，并與Bcl6、TCF-1共同調(diào)控TFC細(xì)胞的發(fā)育。TFC細(xì)胞與TFH細(xì)胞在調(diào)控B細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程中存在怎樣的相互關(guān)聯(lián)，如何影響局部免疫微環(huán)境還有待進(jìn)一步研究。

3 染色質(zhì)修飾與免疫調(diào)控

免疫系統(tǒng)的正常工作本質(zhì)上依賴于一系列相關(guān)基因在特定時(shí)空狀態(tài)下的開(kāi)放或關(guān)閉，因此基因表達(dá)的調(diào)控決定了機(jī)體能否針對(duì)環(huán)境中的病原體或危險(xiǎn)信號(hào)啟動(dòng)合適的免疫應(yīng)答。多種染色質(zhì)修飾手段，如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA、染色質(zhì)重塑、染色體3D結(jié)構(gòu)等能夠通過(guò)影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，影響眾多免疫細(xì)胞或分子事件。從染色質(zhì)修飾的角度解析天然免疫及適應(yīng)性免疫的應(yīng)答與調(diào)控機(jī)制成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。如，拓?fù)洚悩?gòu)酶1(Topoisomerase 1，Top1)能促進(jìn)RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄活性而誘導(dǎo)一系列病毒感染應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而抑制Top1能夠影響上述基因的染色質(zhì)重塑，影響機(jī)體抗流感病毒、埃博拉病毒、細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答[66]。去泛素化酶Trabid通過(guò)介導(dǎo)組蛋白去甲基化酶Jmjd2d的去泛素化維持其穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)TLR誘導(dǎo)的IL12和IL23基因啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白修飾，上調(diào)IL12和IL23基因表達(dá)，促進(jìn)炎性T細(xì)胞活化及自身免疫性炎癥[67]。OX40能夠活化NF-κB家族成員RelB，進(jìn)而招募組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶G9a和SETDB1結(jié)合到IL17基因位點(diǎn)，誘導(dǎo)抑制性的H3K9組蛋白修飾，最終抑制IL17表達(dá)及EAE進(jìn)展[68]。

非編碼RNA，尤其是長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)在免疫細(xì)胞發(fā)育和免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。lncRNA能與DNA、RNA及蛋白質(zhì)等多種成分發(fā)生復(fù)雜的相互作用，從調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、DNA轉(zhuǎn)錄活化、RNA合成和穩(wěn)定或蛋白質(zhì)活性和修飾等不同水平影響免疫細(xì)胞活動(dòng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)育及免疫細(xì)胞功能。近期研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-EPS是一個(gè)抑制炎癥性基因的重要lncRNA。 lincRNA-EPS定位于免疫應(yīng)答基因(Immune response genes，IRGs)的調(diào)節(jié)性區(qū)域，通過(guò)且3′ 端的CANACA 結(jié)構(gòu)域與hnRNPL蛋白相互作用，控制核小體重塑并抑制IRGs在基礎(chǔ)水平及TLR4刺激后的表達(dá)。與此相一致的是，lincRNA-EPS基因缺陷小鼠與野生型相比在內(nèi)毒素刺激后表現(xiàn)出過(guò)度的炎癥反應(yīng)，死亡率增加[69]。此外，研究者從針對(duì)慢性炎癥性疾病乳糜瀉(Celiac disease，CeD)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study，GWAS)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)攜帶CeD相關(guān)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(Single nucleotide polymorphisms，SNP)的lncRNA——lnc13。lnc13通過(guò)調(diào)節(jié)hnRNPD與染色質(zhì)的結(jié)合，抑制炎癥性基因的表達(dá)，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。而NF-κB活化能夠通過(guò)Dcp2降解lnc13，從而使原本受lnc13抑制的炎性基因表達(dá)上調(diào)。在CeD疾病狀況下lnc13表達(dá)明顯下調(diào)，且與hnRNPD結(jié)合下降，提示lnc13表達(dá)下降及功能失調(diào)可能與炎癥性疾病密切相關(guān)[70]。然而lncRNA為何能調(diào)控實(shí)現(xiàn)基因的選擇性和特異性，如何定位到特殊的基因位點(diǎn)，其與DNA、RNA、蛋白之間如何發(fā)生復(fù)雜的相互作用尚有待進(jìn)一步研究。

國(guó)內(nèi)方面，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a依賴DNA甲基化功能可以拮抗HDAC9遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)的H3K27me3水平，從而促進(jìn)HDAC9的表達(dá)，繼而HDAC9在胞漿促進(jìn)TBK1去乙酰化及活化，促進(jìn)IRF-3磷酸化和 Ⅰ 型干擾素的產(chǎn)生[71]。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Hes1能夠抑制信號(hào)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)復(fù)合體P-TEFb的招募及RNA聚合酶 Ⅱ 的磷酸化，從而抑制炎癥誘導(dǎo)的Cxcl1基因表達(dá)和中性粒細(xì)胞趨化，最終抑制炎癥性應(yīng)答[72]。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院劉光偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；窼IRT1抑制Th9細(xì)胞分化及抗腫瘤免疫和過(guò)敏性氣道炎癥，相反mTOR-HIF1α信號(hào)介導(dǎo)的糖酵解代謝通路能促進(jìn)Th9細(xì)胞分化而促進(jìn)抗腫瘤免疫，其具體分子機(jī)制還有待深入研究[73]。上述研究成果發(fā)表在Nature Immunology、Immunity等雜志上。

4 代謝與免疫調(diào)控

免疫細(xì)胞自身的代謝特點(diǎn)及其機(jī)體代謝網(wǎng)絡(luò)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控是近年來(lái)免疫學(xué)研究的另一熱點(diǎn)領(lǐng)域。一方面，免疫系統(tǒng)通過(guò)作用于脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞等影響機(jī)體代謝，另一方面代謝分子或產(chǎn)物通過(guò)多種機(jī)制對(duì)免疫細(xì)胞的功能命運(yùn)產(chǎn)生重要影響。不同的免疫細(xì)胞選擇特定的代謝途徑以發(fā)揮特征性的免疫功能。最新研究表明，在巨噬細(xì)胞中，NOX4依賴的脂肪酸氧化(Fatty-acid oxidation，F(xiàn)AO)能夠促進(jìn)NLRP3炎性復(fù)合體活化，而靶向NOX4的藥物抑制劑能有效抑制NLRP3活化[74]。FAMIN與脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，F(xiàn)ASN)形成的復(fù)合物能觸發(fā)高水平的脂肪酸氧化、糖酵解及ATP再生，從而促進(jìn)炎性復(fù)合體活化、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)生成及巨噬細(xì)胞的殺菌活性。這可能解釋了FAMIN蛋白的兩個(gè)單核苷酸變異與某些自身免疫性疾病的相關(guān)性[75]。此外，IL-4誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出FAO和氧化磷酸化(Oxidative phosphorylation，OXPHOS)活化，以及依賴于mTORC2-IRF4信號(hào)產(chǎn)生葡萄糖利用增強(qiáng)，這些過(guò)程對(duì)于M2巨噬細(xì)胞活化發(fā)揮重要作用[76]。在漿細(xì)胞樣樹(shù)狀突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)中，TLR9刺激誘導(dǎo)分泌的Ⅰ型IFN能夠自分泌作用于pDC本身，增強(qiáng)胞內(nèi)FAO和OXPHOS，促進(jìn)pDC活化[77]。

T細(xì)胞在接受抗原刺激后快速增殖活化，并在不同細(xì)胞因子作用下向不同T細(xì)胞亞群分化，與之相適應(yīng)的是在不同T細(xì)胞亞群或活化階段中的特征性的代謝模式。T細(xì)胞的快速活化依賴于代謝通路向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變。脂質(zhì)激酶PI(3)K(phosphatidylinositol-3-OH kinase)、絲蘇氨酸激酶Akt 及代謝檢查點(diǎn)激酶復(fù)合物mTORC1能誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut1表達(dá)及有氧糖酵解，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞增殖及活化。近期研究顯示，TLR介導(dǎo)的炎癥信號(hào)及Foxp3能夠相互拮抗，控制Treg細(xì)胞中的PI(3)K-Akt-mTORC1信號(hào)及有氧糖酵解，調(diào)控Treg細(xì)胞的增殖和抑制性功能[78]。此外，mTORC1、mTORC2及葡萄糖代謝對(duì)于TFH細(xì)胞分化及生發(fā)中心反應(yīng)發(fā)揮關(guān)鍵作用。共刺激分子ICOS活化mTORC1和mTORC2促進(jìn)糖酵解及脂肪生成，而葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1介導(dǎo)的葡萄糖代謝能夠促進(jìn)TFH功能[79]。

對(duì)于記憶性T細(xì)胞的代謝特征的了解尚不深入。近期研究顯示，TCR信號(hào)活化后，初始CD8+T細(xì)胞活化后能夠生成兩類具備不同代謝特征及功能特點(diǎn)的子代細(xì)胞。一類具有較高的mTORC1及糖酵解活性，表達(dá)更高的效應(yīng)分子；而另一類具有較低的mTORC1而脂肪代謝增強(qiáng)，表達(dá)更高的抗凋亡分子并表現(xiàn)出長(zhǎng)期存活能力[80]。此外，糖酵解對(duì)記憶性CD8+T細(xì)胞的分化及長(zhǎng)期存活的記憶性-效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的生成具有重要意義[81]。全身性細(xì)菌感染數(shù)小時(shí)內(nèi)血清中還會(huì)出現(xiàn)乙酸大量聚集，而這些增加的乙酸能夠被記憶性CD8+T細(xì)胞攝入，增加其胞內(nèi)GAPDH酶的乙?；突罨?，增強(qiáng)糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)記憶性CD8+T細(xì)胞的功能[82]。

這些研究揭示了免疫系統(tǒng)如何能夠?qū)C(jī)體代謝變化和免疫細(xì)胞功能變化緊密連接，快速適應(yīng)胞內(nèi)代謝變化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答。而免疫細(xì)胞的代謝紊亂與免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。在膿毒癥病人免疫應(yīng)答初期存在從氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變。阻斷代謝通路能增加小鼠真菌感染的死亡率，而膿毒癥免疫崩潰病人分離的免疫細(xì)胞也存在糖酵解和氧化代謝的明顯缺陷。重組IFN-γ治療能夠部分挽救患者體內(nèi)的免疫代謝缺陷。這提示靶向受損的能量代謝通路可能成為治療膿毒癥的手段[83]。此外，腫瘤細(xì)胞能通過(guò)T細(xì)胞代謝紊亂影響機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。如卵巢癌細(xì)胞通過(guò)限制T細(xì)胞糖酵解而降低T細(xì)胞甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2的表達(dá)，進(jìn)而損毀T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能[84]。這為揭示腫瘤免疫逃逸機(jī)制提供了全新的思路。

5 免疫疾病發(fā)病機(jī)制及防治策略

值得一提的是，近年來(lái)國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)在傳統(tǒng)獨(dú)特研究體系的基礎(chǔ)之上，立足中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)實(shí)際需求和資源優(yōu)勢(shì)，將基礎(chǔ)免疫學(xué)研究與臨床疾病防治緊密連接，在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等嚴(yán)重危害我國(guó)國(guó)民健康的重大疾病的免疫學(xué)機(jī)制與治療等方向取得可喜進(jìn)展，形成了原創(chuàng)性的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)并發(fā)現(xiàn)了突破性的防控策略。以下我們將著重介紹過(guò)去的一年中，我國(guó)免疫學(xué)在免疫疾病發(fā)病機(jī)制及防治策略研究方面取得的代表性進(jìn)展。

5.1 感染性疾病 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛團(tuán)隊(duì)揭示了乙型肝炎病毒(HBV)誘導(dǎo)免疫逃逸的新機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)HBV持續(xù)感染能持續(xù)誘導(dǎo)的肝臟CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ，進(jìn)而促進(jìn)肝臟巨噬細(xì)胞分泌CXCL9，使得抗病毒CD4+T細(xì)胞駐留于肝臟繼而發(fā)生凋亡，誘導(dǎo)免疫耐受。IFN-γ缺失能打破免疫耐受而引發(fā)強(qiáng)烈的CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗HBV免疫應(yīng)答。該研究揭示了肝臟誘導(dǎo)全身免疫耐受的新機(jī)制，也為靶向IFN-γ開(kāi)發(fā)HBV治療性疫苗提供了新的思路，研究成果發(fā)表在Journal of Experimental Medicine雜志上[85]。

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊(duì)報(bào)道了埃博拉病毒糖蛋白GP結(jié)合它的內(nèi)吞受體Niemann-Pick C1(NPC1)的機(jī)制。他們確定了埃博拉病毒處于待發(fā)狀態(tài)的病毒糖蛋白(GPcl)結(jié)合NPC1的C結(jié)構(gòu)域(NPC1-C)的晶體結(jié)構(gòu)，證實(shí)NPC1-C利用兩個(gè)突出的環(huán)狀結(jié)構(gòu)占據(jù)了GPcl頭部的疏水性空腔。在酶融合和NPC1-C結(jié)合條件下，GPcl發(fā)生構(gòu)象改變而觸發(fā)膜融合。該研究為埃博拉病毒入侵晚期內(nèi)體提供了結(jié)構(gòu)學(xué)機(jī)制解釋，為設(shè)計(jì)阻止病毒入侵的治療抑制劑奠定了分子基礎(chǔ)，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志[86]。之后，清華大學(xué)顏寧團(tuán)隊(duì)報(bào)道了NPC1與埃博拉病毒表面融合蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為深入理解NPC1介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和埃博拉病毒入侵提供了重要線索，相關(guān)成果發(fā)表在Cell雜志上[87]。

5.2 自身免疫性疾病 北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕科栗占國(guó)團(tuán)隊(duì)報(bào)道了IL-2調(diào)控免疫平衡治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的最新成果。低劑量重組人IL-2能夠選擇性升高Treg細(xì)胞、降低致炎性的TFH細(xì)胞及Th17細(xì)胞，而不影響Th1和Th2細(xì)胞，最終改善SLE病人體內(nèi)的免疫失衡，顯著降低SLE病情指標(biāo)。該研究首次報(bào)道了低劑量IL-2對(duì)SLE的治療作用，為自身免疫性疾病治療帶來(lái)了新的思路，研究成果發(fā)表在Nature Medicine雜志上[88]。

5.3 腫瘤 中科院上海生科院許琛琦團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。他們發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化酶ACAT1能夠增加細(xì)胞質(zhì)膜上的膽固醇水平，從而促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和殺傷過(guò)程。ACAT1的小分子抑制劑阿伐麥布(Avasimibe)在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，組合使用阿伐麥布和免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物的抗PD-1抗體表現(xiàn)出更好的抑制腫瘤進(jìn)展的療效。該研究從一個(gè)新角度研究了CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，并提示了一種潛在的癌癥免疫治療藥物，相關(guān)成果發(fā)表在Nature雜志上[89]。第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤來(lái)源的外泌體(Exosomes)調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的新機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤外泌體來(lái)源的RNA能夠明顯上調(diào)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的TLR3及趨化因子表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，進(jìn)而促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成。腫瘤外泌體來(lái)源的RNA、肺上皮細(xì)胞TLR3以及中性粒細(xì)胞這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)為深入認(rèn)識(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成以及腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性提供了新的視角，為腫瘤治療尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移的防治提供了新的靶點(diǎn)，相關(guān)研究成果發(fā)表在Cancer Cell雜志上[90]。

6 結(jié)語(yǔ)

可以看出，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究在基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用的各個(gè)領(lǐng)域迅猛發(fā)展，在生物高科技產(chǎn)業(yè)和藥物研制開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)中的巨大價(jià)值日益顯現(xiàn)，在推動(dòng)生命科學(xué)理論進(jìn)步、尋找疾病防治新舉措以及促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)整體發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。特別是國(guó)內(nèi)免疫學(xué)研究經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域的長(zhǎng)期沉淀以及前沿交叉方向的不斷探索在近年來(lái)也表現(xiàn)出迅猛發(fā)展勢(shì)頭，在多個(gè)方向取得了原創(chuàng)性高水平成果，得到了國(guó)際同行的認(rèn)可和關(guān)注。相信未來(lái)隨著高通量測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、可視化技術(shù)等前沿技術(shù)體系的發(fā)展以及免疫學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生物物理學(xué)等學(xué)科的有機(jī)融合，免疫學(xué)研究將在解決生命科學(xué)根本重大科學(xué)問(wèn)題上取得更大突破，為人類重大疾病的診斷與防治帶來(lái)新的希望，也為生物高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展創(chuàng)造新的生長(zhǎng)點(diǎn)。

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[收稿2016-12-10]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.001

R392

A

1000-484X(2017)01-0001-10