李 鵬 畢明輝 程 誠(chéng) 王月剛 吳平生

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

中國(guó)人白細(xì)胞介素-6 基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的Meta分析

李 鵬1畢明輝 程 誠(chéng) 王月剛 吳平生

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

目的 分析白細(xì)胞介素(IL)-6基因多態(tài)性與中國(guó)居民動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 按照綜合的檢索策略在萬(wàn)方、CNKI、維普、Pubmed和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中全面檢索關(guān)于IL-6基因多態(tài)性與AS相關(guān)性的病例對(duì)照研究，應(yīng)用Stata11.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終15篇相關(guān)文獻(xiàn)符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)Meta分析，發(fā)現(xiàn)IL-6 -174G/C多態(tài)性與AS無(wú)關(guān)；IL-6 -572C/G多態(tài)性與AS顯著相關(guān)：攜帶GC基因型個(gè)體患AS的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的1.68倍(95%CI=1.47～1.93，P<0.001)；攜帶GG基因型個(gè)體患AS的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的2.45倍(95%CI=1.78～3.37，P<0.001)。結(jié)論 IL-6 -572C/G多態(tài)GC和GG基因型是AS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)基因型。

白細(xì)胞介素-6；動(dòng)脈粥樣硬化；多態(tài)性；Meta分析

心腦血管疾病的主要病理改變是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)〔1〕。炎癥是影響AS發(fā)生發(fā)展和患者預(yù)后過(guò)程的重要危險(xiǎn)因素〔2，3〕，白細(xì)胞介素(IL)-6在機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)和組織損傷過(guò)程中起到重要調(diào)節(jié)作用〔4〕。研究發(fā)現(xiàn)IL-6 mRNA的高表達(dá)與AS顯著相關(guān)〔5〕。最近IL-6基因多態(tài)性與AS的關(guān)系得到了廣泛的研究，然而由于局限于個(gè)體樣本量和設(shè)計(jì)方案的差異，各研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。本研究通過(guò)對(duì)中國(guó)IL-6基因-174G/C，-572C/G多態(tài)性與AS關(guān)系的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集 中文以“白細(xì)胞介素-6”、“Interleukin-6”、“IL-6”和“動(dòng)脈粥樣硬化”為主題詞檢索萬(wàn)方、CNKI和維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，英文以“Interleukin-6”、“IL-6”、“Atherosclerosis”和“Polymorphism”為主題詞檢索Pubmed和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)時(shí)間到2014年8月30日，并通過(guò)手動(dòng)檢索對(duì)可能相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①基于中國(guó)居民開(kāi)展的以分析IL-6-174G/C，-572C/G多態(tài)性與AS關(guān)系為目的的病例對(duì)照研究；②有相應(yīng)的等位基因型的頻數(shù)分布或者對(duì)應(yīng)的OR值及95%CI；③最小樣本量大于50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報(bào)告、評(píng)論、綜述和Meta分析類文章；②各基因型在對(duì)照組的分布符合Hardy-Weinberg(HWE)平衡檢驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表的文章；④當(dāng)同一個(gè)研究團(tuán)體發(fā)表的文章中有部分?jǐn)?shù)據(jù)存在重復(fù)使用時(shí)，選取樣本量最大的文章。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集，提取的信息主要包括研究者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、病例組及對(duì)照組的數(shù)量、基因分型方法、各基因型在病例組和對(duì)照組中的分布頻率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata11.0軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)采用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果各研究間存在明顯的異質(zhì)性(I2>50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，如果各研究間不存在明顯的異質(zhì)性(I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，計(jì)算OR值及其95%CI。敏感性分析通過(guò)剔除不同研究再進(jìn)行Meta分析并判定結(jié)果的可信性。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖和Begg檢驗(yàn)來(lái)識(shí)別。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 共檢索得到246篇文獻(xiàn)，進(jìn)行摘要閱讀后篩出32篇可能相關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)行全文閱讀后，排除無(wú)健康對(duì)照組文獻(xiàn)1篇、其他位點(diǎn)研究3篇、Meta分析文獻(xiàn)5篇、部分?jǐn)?shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)4篇、不符合得到符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)(HWE)文獻(xiàn)4篇，最終符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共15篇〔6～20〕，其基本信息如表1所示。其中關(guān)于IL-6-174G/C多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化的有10篇，-572C/G多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化的有11篇，所有文獻(xiàn)的評(píng)分均在3分以上。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

1)病例組/對(duì)照組；2)RFLP:限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性；3)MAF：對(duì)照組中最小等位基因頻率；4)NOS：紐卡斯?fàn)?渥太華量表

2.2 IL-6-174G/C多態(tài)性與AS的關(guān)系分析 GC、CC和GC+CC基因型與GG基因型進(jìn)行比較分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2分別為17.1%、85.5%和73.3%，分別使用固定、隨機(jī)和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。IL-6 -572C/G多態(tài)性與AS的關(guān)系分析：GC、GG和GC+GG基因型與CC基因型進(jìn)行比較分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2均小于5%，全部使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示攜帶GC基因型個(gè)體患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的1.68倍；攜帶GG基因型個(gè)體患AS的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的2.45倍；攜帶GC+GG基因型個(gè)體患AS的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的1.77倍(均P<0.001，見(jiàn)圖1)。

表2 IL-6基因-174G/C，-572C/G多態(tài)性與AS關(guān)系的Meta分析

GC vs CC

GG vs CC

GC+GG vs CC

2.3 發(fā)表偏倚 以各個(gè)研究OR值以及LogOR的標(biāo)準(zhǔn)誤繪制2種多態(tài)性研究的漏斗圖，見(jiàn)圖2。2個(gè)漏斗圖均左右對(duì)稱，并用Begg檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果分別為(t=0.54，P=0.62)和(t=-0.09，P=0.929)，顯示均沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚存在，結(jié)果可信度較高。

-174G/C

-572C/G

2.4 敏感性分析 敏感性分析采用依次剔除一項(xiàng)研究后進(jìn)行重新合并的方法檢測(cè)合并結(jié)果的穩(wěn)定性，攜帶GC+GG基因型個(gè)體患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性與CC基因型個(gè)相比，在剔除某一研究后合并的最小OR值1.33(95%CI=1.23～1.44)和最大OR值為1.42(95%CI=1.30～1.54)，與總體結(jié)果類似，認(rèn)為合并結(jié)果穩(wěn)定可靠。見(jiàn)圖3。

圖3 IL-6基因-572C/G多態(tài)性與AS關(guān)系敏感性

3 討 論

-174G/C多態(tài)位于IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)，先前的研究發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性可以影響IL-6基因的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平〔21〕，然而相悖的結(jié)果也是存在的〔22〕，并且這些研究中沒(méi)有中國(guó)居民數(shù)據(jù)。一項(xiàng)最新的Meta分析綜合分析了IL-6基因-174G/C多態(tài)性與AS的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C等位基因可以增加非高加索人AS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)而與高加索人無(wú)關(guān)〔23〕。與此不同，本研究中所有文獻(xiàn)都是基于中國(guó)居民展開(kāi)的研究，在中國(guó)IL-6基因-174G/C多態(tài)性其突變率極低，幾個(gè)研究中都未檢測(cè)到突變基因型的存在，將檢測(cè)到的數(shù)據(jù)合并后，我們也未發(fā)現(xiàn)與AS有關(guān)。這提示我們不同的種族存在不同的遺傳背景，相同疾病發(fā)病機(jī)制可能不同。-572C/G多態(tài)同樣位于IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)，Jerrard-Dunne 等〔24〕在研究中發(fā)現(xiàn)GG基因型可以增加IL-6表達(dá)水平，因此可以推測(cè)-572C/G多態(tài)可以影響AS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究的結(jié)果也可以證實(shí)這一推測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)GC基因型個(gè)體患AS的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的1.68倍；攜帶GG基因型個(gè)體患AS的危險(xiǎn)性是CC基因型個(gè)體的2.45倍。

異質(zhì)性是影響Meta分析結(jié)果可靠性的因素之一，在本研究中除-174G/C多態(tài)CC和GC+CC基因型與GG基因型進(jìn)行比較時(shí)有較明顯的異質(zhì)性外，未發(fā)現(xiàn)其他合并比較項(xiàng)目有明顯的異質(zhì)性，對(duì)異質(zhì)性我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行處理，其他采用固定效應(yīng)模型，因此結(jié)果較為可靠；發(fā)表偏倚是影響結(jié)果穩(wěn)定性的另一個(gè)重要因素，漏斗圖和Begg檢驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)有明顯的發(fā)表偏倚；采用逐一剔除各個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析結(jié)果也顯示結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

綜上所述，IL-6基因-174G/C多態(tài)性與我國(guó)居民動(dòng)脈粥樣硬化可能無(wú)關(guān)；IL-6基因-572C/G多態(tài)性與我國(guó)居民動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)。鑒于所有研究樣本量均較小，所以該結(jié)果仍需要多中心大樣本研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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〔2015-08-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

王月剛(1975-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事冠心病及心律失常診治研究。

李 鵬(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事冠心病與動(dòng)脈粥樣硬化研究。

R543

A

1005-9202(2017)02-0363-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.044

1 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院內(nèi)科