龔帥

摘 要： 最近幾十年來(lái)，人們對(duì)膽紅素的研究不斷深入。某些遺傳性疾病即由膽紅素的結(jié)合異常（Crigler-Najjar綜合征I型和II型，Gilbert綜合征）導(dǎo)致不同程度的膽紅素血癥，表現(xiàn)為未結(jié)合膽紅素為主型。本文主要討論關(guān)于肝臟膽紅素處理的一些最新研究，并介紹臨床上一種常見(jiàn)的疾病——遺傳性高未結(jié)合膽紅素血癥。

關(guān)鍵詞： UGT1A1 高膽紅素血癥 臨床意義

膽紅素是亞鐵血紅素的分解終產(chǎn)物。80%的膽紅素來(lái)源于紅細(xì)胞血紅蛋白的分解，其余20%來(lái)源于骨髓中無(wú)效的紅細(xì)胞生成和其他亞鐵血紅素蛋白的分解[1]。Schmid.R等人指出未結(jié)合的非水溶性膽紅素與清蛋白結(jié)合運(yùn)送至肝臟后與血漿分離。未結(jié)合膽紅素?cái)z入的準(zhǔn)確機(jī)制不明，然而，跨膜的被動(dòng)擴(kuò)散與血竇主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可能共同參與。在肝細(xì)胞胞漿中，膽紅素與連接蛋白結(jié)合后運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)并與葡萄糖醛酸結(jié)合，結(jié)合過(guò)程是由尿苷二磷酸糖基轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）催化完成的，該酶是肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核膜蛋白質(zhì)家族中的一個(gè)成員[2]。Owens 等人指出除了肝臟，在小腸和腎臟中還可以檢測(cè)到UGT的活性。UGT1A1基因是編碼13葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶基因的一部分[3]，作為膽紅素結(jié)合代謝異常所致的一種遺傳性疾病，在臨床中經(jīng)?？梢?jiàn)。先簡(jiǎn)述如下：

遺傳性的高未結(jié)合膽紅素血癥：現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)三種類型，遺傳性的，高未結(jié)合膽紅素血癥并伴有不同程度的UGT1A1活性，Crigler-Najjar綜合征一型與二型及Gilbert綜合征（GS）

CN1，危害較大的一種，1952年由Crigler與Najjar最先描述，特點(diǎn)為完全或幾乎完全的UGT1A1酶活性缺失并伴有嚴(yán)重的黃疸，出生后伴有黃疸并伴隨膽紅素腦?。ê它S疸）[4]，直到光療和血漿置換療法的引進(jìn)，核黃疸在出生后的頭兩年都是致命的，導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損害或永久性的神經(jīng)后遺癥?；颊邔⒔K身接受間歇性光療，結(jié)果是通過(guò)膽汁的水溶性的未結(jié)合膽紅素的光異構(gòu)體的清除。光療的有效性會(huì)逐漸減退而患者會(huì)有腦損傷的高風(fēng)險(xiǎn)。盡管新的治療方式如肝臟細(xì)胞或肝臟前體細(xì)胞移植已經(jīng)用來(lái)治療CN1患者，肝臟移植仍被認(rèn)為是CN1確定有效的治療方式。

CN2，Arias綜合征，1962年由Arias最先描述[5]，特點(diǎn)為減少的UGT1A1酶活性并伴有一定程度的非溶血性黃疸。膽紅素含量不超過(guò)350 μmol/L，并且很少伴有核黃疸。與CN1類似，幾乎所有的突變都是常染色體隱性，但少數(shù)觀察例子也為常染色體顯性[6]。

GS，Gilbert綜合征，1901 由Gilbert和 Lereboulet描述[7]，特點(diǎn)為輕度未結(jié)合非溶血性的高膽紅素血癥< 85μmol/L，沒(méi)有明顯的溶血，通常于青春期診斷，并有見(jiàn)發(fā)的疾病、壓力、禁食或給予某些藥物后加重。體檢與常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查顯示正常，除了血清膽紅素升高與黃疸。GS的臨床診斷主要建立于患者有輕度的癥狀，主要是未結(jié)合高膽紅素血癥并且肝酶活性正常。減少的熱量攝取實(shí)驗(yàn)和苯巴比妥刺激實(shí)驗(yàn)對(duì)GS的診斷特異性很低[8]。

除了GS以外，大部分遺傳性高膽紅素血癥型很少是常染色體隱性疾病且發(fā)病率不高，除了CN一型和新生兒期的部分CN二型，多不需要進(jìn)一步治療。然而，Kiang 等人指出膽紅素代謝的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)在荷爾蒙、藥物、毒物、重金屬的消除和分配過(guò)程中起著重要的作用[9]。進(jìn)一步研究膽紅素如何轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及它們的改變又如何影響各種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)具有重要的臨床意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Stadeler. G. Uber die Farbstoffe der Galle.Anaalen d Chemie u Pharmacie.1864；132：323-354.

[2]Schmid. R. The identification of direct-reacting bilirubin as bilirubin glucuronide.J Biol Chem.1957；229：881-888.

[3]Owens. I S，Basu.N.K，Banerjee R. UDP-glucuronosyltransferases：gene structures of UGT1 and UGT2 families.Methods Enzymol.2005；400：1-22.

[4]Crigler J.F，Najjar.V.A.Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus.Pediatrics.1952；10：169-180.

[5]Arias I.M.Chronic unconjugated hyperbilirubinemia without overt signs of hemolysis in adolescents and adults.J Clin Invest.1962；41：2233-2245.

[6]Moghrabi. N，Clarke D.J，Boxer. M，Burchell. B. Identification of an A-to-G missense mutation in exon 2 of the UGT1 gene complex that causes Crigler-Najjar syndrome type 2.Genomics.1993；18：171-173.

[7]Gilbert. A，Lereboullet P. La cholemie simple familiale.Semaine Medicale.1901；21：241-243.

[8]Thomsen. H. F，Hardt. F，Juhl. E.Diagnosis of Gilberts syndrome.Reliability of the caloric restriction and phenobarbital stimulation tests.Scand J Gastroenterol.1981；16：699-703.

[9]Kiang. T.K，Ensom. M.H， Chang.T.K. UDP-glucuronosyltransferases and clinical drug-drug interactions.Pharmacol Ther.2005；106：97-132.