· 病例報告 ·

成人單核細胞增生李斯特菌腦膜炎3例并文獻復習

郭益群 尹玉東 王春雷 谷 麗*

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科，北京 100020)

李斯特菌腦膜炎是由單核細胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes，Lm)感染引起的細菌性腦膜炎，通常發(fā)生于免疫功能受損的病人，多通過污染的食物(生牛奶、奶酪、冷藏食物等)傳播?？赡芘c飲食習慣有關，歐美國家報道較多，國內(nèi)報道較少。Lm已成為許多發(fā)達國家急性細菌性腦膜炎的常見致病菌[1-2]。隨著國內(nèi)飲食西化的一些改變，艾滋病、腫瘤病人生存期延長等因素，發(fā)病率有升高的趨勢。本文總結首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院近兩年收治的3例成人社區(qū)獲得性Lm腦膜炎的臨床特點，并進行文獻復習，總結該病的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸。提高臨床醫(yī)生對于Lm腦膜炎的認識。

1 臨床資料

選取2013年6月至2015年7月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院確診的3例Lm腦膜炎病人。

1)Lm腦膜炎診斷標準：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)并滿足下列條件之一：①腦脊液培養(yǎng)或涂片發(fā)現(xiàn)Lm；②血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)Lm，且腦脊液白細胞>100×106/L或腦脊液蛋白升高[3]。

2)Lm腦膜炎治愈標準：停用抗菌藥物1個月后無臨床癥狀復發(fā)、腦脊液細胞學正常且腦脊液細菌培養(yǎng)陰性[4]。3例均為女性，均存在免疫功能異常的基礎疾病，1例系統(tǒng)性硬化癥，1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例丙肝肝硬化及糖尿病，前2例均長期糖皮質(zhì)激素治療。3例臨床特征共性是發(fā)熱、頭痛及不同程度意識改變。1例腦脊液培養(yǎng)出Lm，余2例血培養(yǎng)為Lm。首次腰椎穿刺顯示腦脊液白細胞總數(shù)、蛋白中等程度升高，糖、氯減低。細胞分類中，2例以多核細胞為主，1例以單核細胞為主。3例在確診之前抗生素使用均沒有覆蓋Lm，其中例1在沒有病原學結果前診斷為結核性腦膜炎，給以抗結核治療，例2由于既往有隱球菌肺炎病史而擬診為隱球菌腦膜炎，給予抗真菌治療，例3雖然初步診斷為細菌性腦膜炎，但給予頭孢類抗菌治療，沒有覆蓋Lm。例3腦實質(zhì)受累，且合并蛛網(wǎng)膜下腔出血，該病人最終死亡，另外2例病原學明確后經(jīng)抗感染目標治療均治愈，分別使用有效抗生素30 d及52 d后停用，并經(jīng)復查腦脊液正常，至今仍于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院風濕免疫科隨診中，未再復發(fā)(表1)。

2 文獻復習

國內(nèi)臨床資料較完整的病例報道13 篇[5-17]，共報道病例18例。加上首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院3例確診病例共21例?？偨Y臨床特點。

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡46(22～73)歲。男女性別比例1∶1.3。有基礎疾病、存在免疫功能低下者占47.6%(10/21)。所有病人都有高熱(>39 ℃)、頭痛，發(fā)生嘔吐的占71.4%(15/21)，存在意識改變者71.4%(15/21)，頸強直90.5%(19/21)，腦膜炎三聯(lián)征(發(fā)熱、頸強直、意識改變)61.9%(13/21)，有腦實質(zhì)受累表現(xiàn)者33.3%(7/21)。

2.2 實驗室檢查

21例病人中血培養(yǎng)陽性7例(33.3%)，腦脊液培養(yǎng)陽性17例(81.0%)。全血白細胞中位數(shù)為12.1(5.8，22.2)×109/L，以中性粒細胞升高為主86.2%(70.1%，94.1%)。腦脊液分析：氯111.2(93～123)mmol/L，葡萄糖1.6(0.2～5.4)mmol/L，蛋白1.16(0.053～5.21)g/L，白細胞數(shù)456(41，6720)×106/L，多核細胞百分比 59%(5%，92%)。

2.3 診治和預后

21例中有17例可明確確診時間，確診距發(fā)病時間中位數(shù)8(4～21)d。初步診斷有誤的9例：4例初步診斷為結核性腦膜炎，2例初步診斷為病毒性腦膜炎，3例初步診斷為隱球菌腦膜炎。早期經(jīng)驗性治療使用青霉素僅有1例，應用頭孢抗菌治療共15例，有4例使用了氟喹諾酮類，1例使用美羅培南。存活病例中有11例明確報道了有效治療后體溫恢復正常時間，中位時間6(3～17)d，10例明確報道治療后腦脊液恢復正常時間，中位數(shù)21(7～30)d。治愈12例，死亡4例，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥3例，自動出院2例。其中4例死亡病例均存在血流感染。合并Lm血流感染病死率為57%(4/7)。

表1 3例單核細胞增生李斯特菌腦膜炎臨床特征

SSc：systemic sclerosis；SLE：systemic lupus erythmatosus；2-DM：type 2 diabetes mellitus；Tmax ：maximal body temperature；GCS：Glasgow Coma Scale；CSF：cerebrospinal fluid；WBC：white bload cell；SAH：subarachnoid hemorrhage； HRZE：isoniazid+rifampin+pyrazinamide +ethambutol.

3 討論

李斯特菌屬(Listeria)有2個群7個種，其中單核細胞增生性李斯特菌是主要致病菌。Lm為革蘭陽性桿菌，需氧或兼性厭氧，最適在含有CO2的微需氧環(huán)境中生長，生長溫度范圍1.5～45.0 ℃，能在普通冰箱冷藏室生長，是一種典型的耐冷性細菌，同時還具有耐鹽性，并可以在pH2.5環(huán)境中生存。其廣泛存在于自然界，也是一些食物，主要是鮮奶產(chǎn)品、海產(chǎn)品、肉蛋類、禽類等的污染物。Lm是一種人畜共患的病原菌，主要通過糞口途徑傳播，易感人群為高齡、孕婦、新生兒及免疫功能低下者。健康人感染Lm后多不發(fā)病，Lm突破健康人腸道黏膜屏障后主要在肝細胞繁殖擴增，直至被T淋巴細胞介導的免疫應答清除[3]。但在免疫異常人群，尤其是T細胞免疫功能異常時，Lm可在肝細胞大量擴增，并經(jīng)血液循環(huán)播散至全身。免疫功能低下者感染主要表現(xiàn)為血流感染及腦膜炎。文獻[18-20]報道病死率高達24%～62%。首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院3例病人均存在免疫功能低下的情況，其中1例死亡。本文國內(nèi)病例資料總結，47.6%病人存在免疫功能低下，4例死亡，2例放棄治療自動離院。病死率為21%(4/19)。其中死亡病例均存在血流感染，本文中病例有7例血培養(yǎng)陽性，病死率為57%(4/7)，可見伴有血流感染病人的病死率更高，這4例血流感染病人3例死亡原因為感染中毒性休克，多臟器功能衰竭，且均于入院后1周內(nèi)死亡，與文獻[20]報道的死亡原因類似。美國的一項有關非圍產(chǎn)期李斯特菌病死亡高危因素研究[21]顯示，李斯特菌病病人入院時存在血流感染在所有死亡高危因素中排在首位，病死率為23.7%。

由于單核細胞增生李斯特菌腦膜炎臨床表現(xiàn)及腦脊液特點均缺乏特異性，故早期誤診率高。其臨床表現(xiàn)與其他細菌性腦膜炎類似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、 嘔吐、意識改變和腦膜刺激征。約43%的病人有經(jīng)典的三聯(lián)征：發(fā)熱、頸項強直和意識改變。易合并腦實質(zhì)感染(約占10%)，產(chǎn)生癲癇及中樞神經(jīng)局部受累的癥狀體征[22]。本文文獻總結具有三聯(lián)征的占61.9%(13/21)。有腦實質(zhì)受累表現(xiàn)的33.3%(7/21)，高于文獻[20-22]報道，可能與入選病例均為個案報道，病情相對復雜有關。

單核細胞增生李斯特菌腦膜炎腦脊液檢查結果有時與結核性腦膜炎難以鑒別，本院1例病人早期腦脊液表現(xiàn)為糖及氯化物減低，細胞數(shù)中等程度增多且以單核細胞增多為主，誤診為結核性腦膜炎并予抗結核治療。本文的文獻總結中也同樣有5例初步診斷為結核性腦膜炎(23.8%)。總結21例病人的腦脊液特點，表現(xiàn)為糖及氯化物減低，蛋白及白細胞數(shù)中等程度增高，相對于其他細菌性腦膜炎，細胞數(shù)升高并不顯著，且細胞分類也并不具有典型細菌性腦膜炎的特點。本文21例中有7例單核細胞超過50%，最高一例達到95%，多核細胞超過75%的僅有4例，最高一例81%。有文獻[18]報道，相比其他病原的細菌性腦膜炎，Lm腦膜炎病人腦脊液細胞數(shù)及蛋白較低，且多核細胞百分比更低。腦脊液細胞數(shù)通過腦脊液分析經(jīng)常難以鑒別Lm、結核菌或其他細菌感染，也造成臨床上確診Lm腦膜炎的時間延長，本文文獻總結確診距發(fā)病時間中位數(shù)8(4～21)d，與國外報道[23]類似。但Lm腦膜炎病人的外周血細胞計數(shù)多數(shù)還是升高，并主要是以中性粒細胞升高為主，具有細菌感染后特點，本文總結白細胞中位數(shù)為12.1(5.8～22.2)×109/L，以中性粒細胞升高為主86.2%(70.1%～94.1%)。故對于易感人群結合其腦脊液及外周血檢驗特點，診斷Lm腦膜炎仍有跡可循。Lm腦膜炎最終確診依靠腦脊液培養(yǎng)和/或血培養(yǎng)。CSF涂片發(fā)現(xiàn)Lm陽性率很低，文獻[3]報道不到30%。所以此類病人早期多次送檢血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)至關重要。

本文統(tǒng)計治愈案例應用抗生素包括了青霉素G、氨芐西林、美羅培南、左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、阿米卡星等藥物，其中有10例聯(lián)合用藥。有效治療后體溫正常時間中位數(shù)6 d，腦脊液恢復正常中位數(shù)21 d，抗生素使用療程中位時間為4周。但目前國內(nèi)外對于Lm腦膜炎的治療方案的選擇及最佳的治療療程并不確定。Lm對頭孢菌素天然耐藥，大劑量青霉素或氨芐西林是李斯特菌腦膜炎推薦治療藥物[22]。有文獻[18, 21-22]報道，甲氧芐啶-磺胺甲嗯唑、利福平、萬古霉素、氟喹諾酮類、碳青霉烯類、氨基糖甙類等藥物對于單核細胞增生李斯特菌也有治療作用。體外試驗及動物研究顯示氨基糖苷類與青霉素有協(xié)同殺菌作用，故慶大霉素常被推薦用于聯(lián)合治療。但也有研究提出聯(lián)合使用氨基糖苷類抗菌藥物會顯著增加Lm腦膜炎病人不良轉(zhuǎn)歸的風險，因此其在Lm感染治療中的應用仍存爭議[18, 20]。目前推薦單核細胞增生李斯特菌腦膜炎的抗生素療程至少2～3周，免疫力低下者可延長療程至6周。國內(nèi)對于細菌性腦膜炎，臨床初始經(jīng)驗性治療常常選用頭孢曲松等三代頭孢治療，因此不能早期覆蓋Lm，常常造成治療延誤。從本文文獻復習的小樣本統(tǒng)計結果，初始治療僅有1例應用了青霉素治療，15例使用了頭孢菌素類，充分顯示國內(nèi)臨床醫(yī)生對于Lm感染認識的不足。近期國外1項有關Lm中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的多中心回顧性研究[23-24]顯示，治療延誤及癲癇發(fā)作與病死率密切相關。且發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的獨立危險因素包括了治療延誤及血流感染。故對于臨床醫(yī)生早期能夠意識到Lm感染及選擇有效抗生素對于病人的預后至關重要。

單核細胞增生李斯特菌感染與飲食習慣密切相關，隨著國內(nèi)飲食習慣西化，進食生冷食品的日益增多，加之我國人口老齡化，腫瘤病人及器官移植病人生存時間的延長，免疫抑制劑使用增多等諸多因素，勢必造成Lm感染率的升高，臨床醫(yī)生要提高對于該菌的認識，對于Lm的易感人群，積極進行微生物學檢測和早期經(jīng)驗性選擇覆蓋單核細胞增生李斯特菌的抗生素，提高病人生存率。

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編輯 慕 萌

時間：2017-01-17 23∶54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2354.044.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.025]

2016-04-08)

*Corresponding author， E-mail：guli2013227@foxmail.com