孟天嬌 王立波 陳飛兒 姜佳風(fēng) 王瑋瑤 齊 玲 陳加俊 劉曉陽(yáng) 孫文萍

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 吉林 132011)

長(zhǎng)春西汀治療血管性癡呆效果與TNF-α和caspase-3的關(guān)系

孟天嬌 王立波1陳飛兒2姜佳風(fēng) 王瑋瑤2齊 玲2陳加俊1劉曉陽(yáng)1孫文萍

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 吉林 132011)

長(zhǎng)春西??；血管性癡呆；腫瘤壞死因子；半胱氨酸蛋白酶

血管性癡呆(VD)是老年性癡呆的常見(jiàn)病因，VD患病率北方高于南方，并且隨著年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)倍數(shù)增長(zhǎng)關(guān)系〔1〕，目前并沒(méi)有提出較好的針對(duì)改善VD病情的治療方案。本研究旨在探討長(zhǎng)春西汀注射液治療VD的效果及腫瘤壞死因子(TNF)-α和半胱氫酸蛋白酶(caspase)-3變化的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012～2015年在我科住院的老年VD患者70例，實(shí)驗(yàn)組以長(zhǎng)春西汀治療為主(35例)，對(duì)照組則采用一般治療為主(35例)，兩組患者年齡、性別等各因素相近。VD的診斷符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和腦卒中研究關(guān)于VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)清楚，具有明確腦血管病史；病發(fā)后逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，此前無(wú)類(lèi)似病史；簡(jiǎn)易精神量表(MMSE)評(píng)分10～20分；Hachinski缺血指數(shù)積分≥7分。所有患者均排除Alzheimer病等其他原因?qū)е碌陌V呆，無(wú)嚴(yán)重的心臟、肝臟等重大疾病以及無(wú)重癥糖尿病等對(duì)疾病評(píng)分的干擾，同時(shí)沒(méi)有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如失語(yǔ)、失認(rèn)等對(duì)疾病判斷的影響。

1.2 治療方法 治療組給予0.9%生理鹽水250 ml+長(zhǎng)春西汀注射液(匈牙利吉瑞大藥廠)20 mg緩慢靜脈滴注，1次/d；對(duì)照組給予維腦路通常規(guī)改善腦代謝及腦供血治療，同樣給予14 d治療兩組療程均為14 d。

1.3 檢測(cè)方法 (1)兩組分別在治療前后安靜條件下進(jìn)行MMSE量表評(píng)分測(cè)試。(2)血樣檢測(cè)：收集治療前、后的全血標(biāo)本，靜置4 h，3 000 r/min離心15 min，取上清ELISA法檢測(cè)血清caspase-3和TNF-α含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 治療前實(shí)驗(yàn)組MMSE評(píng)分(15.65±5.0)和對(duì)照組(16.25±4.5)無(wú)差異，治療后MMSE評(píng)分均有升高，且實(shí)驗(yàn)組(21.30±2.5)比對(duì)照組(18.25±3.0)升高更加顯著(P>0.05)。

2.2 兩組治療前后TNF-α和caspase-3的變化 長(zhǎng)春西汀可抑制血清中TNF-α和caspase-3含量，并且與對(duì)照組相比抑制效果更加明顯。見(jiàn)表1。

組別TNF-α(pg/ml)治療前治療后caspase-3(ng/ml)治療前治療后治療組48.5±8.510.5±3.135.2±1.218.3±1.0對(duì)照組49.0±7.030.5±8.036.5±1.525.4±1.3

3 討 論

腦血管梗死后再通，氧水平的激增可導(dǎo)致血管供血區(qū)局部組織附加損傷〔2〕，可能是導(dǎo)致VD患者認(rèn)知逐漸減退的主要原因之一。以TNF-α為主的炎性因子釋放是腦缺血損傷的主要因素之一〔3，4〕，抑制caspase-3體內(nèi)活化可以減輕腦缺血后遲發(fā)型的細(xì)胞損傷〔5〕，起到改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀可明顯降低VD患者體內(nèi)TNF-α和caspase-3的含量；且治療后患者的認(rèn)知障礙程度都得到改善。2-脫氧-D-葡萄糖(2-DG)可通過(guò)上調(diào)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(GRP)78、下調(diào)并切割caspase-9、caspase-3來(lái)調(diào)控細(xì)胞凋亡，進(jìn)而對(duì)大鼠腦缺血再灌注模型腦組織起到神經(jīng)保護(hù)作用〔6〕；同時(shí)發(fā)現(xiàn)2-DG能使髓樣白血病細(xì)胞系(HL)-60對(duì)TNF-α相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感，考慮可能也與增加caspase-3活性有關(guān)〔7〕。長(zhǎng)春西汀是否通過(guò)調(diào)控2-DG下調(diào)caspase-3含量降低腦細(xì)胞凋亡率、實(shí)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知的改善作用，還有待進(jìn)行深入探討。前期研究中發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞本身存在一定的缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)程序，它可以在一定程度上減輕腦組織缺血/再灌注損傷〔8〕。長(zhǎng)春西汀和吡拉西坦聯(lián)合使用可在一定程度上改善缺血性腦卒中急性期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體肥大〔9〕。顱內(nèi)環(huán)境發(fā)生應(yīng)激改變時(shí)，TNF-α是機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)起作用最早、最顯著的炎癥介質(zhì)〔10〕，可通過(guò)一系列復(fù)合反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞變性、壞死，加重腦組織損傷。而長(zhǎng)春西汀可以在VD發(fā)展過(guò)程中通過(guò)及時(shí)調(diào)控TNF-α和下游caspase-3改變，達(dá)到治療VD的目的。

1 曲艷吉，卓 琳，王華麗，等.1980～2011年中國(guó)社區(qū)55歲及以上人群中血管性癡呆流行病學(xué)的Meta分析〔J〕.中國(guó)卒中雜志，2013;8(7)：534-43.

2 Liu J,Li J,Yang Y,etal.Neuronal apoptosis in cerebral ischemia/reperfusion area following electrical stimulation of fastigial nucleus〔J〕.Neural Regen Res,2014;9(7):727-34.

3 Wang H,Zhang K,Zhao L,etal.Anti-inflammatory effects of vinpocetine on the functional expression of nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor-alpha in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion injury〔J〕.Neurosci Lett,2014；566(3):247-51.

4 Boehme AK,McClure LA,Zhang Y,etal.Inflammatory markers and outcomes after lacunar stroke:levels of inflammatory markers in treatment of stroke study〔J〕.Stroke,2016;47(3):659-67.

5 Xu L,Li Y,Fu Q,etal.Perillaldehyde attenuates cerebral ischemia-reperfusion injury-triggered overexpression of inflammatory cytokines via modulating Akt/JNK pathway in the rat brain cortex〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014;454(1):65-70.

6 Min HM,Wang Y,Ren DY,etal.Protective effect of 2-deoxy-D-glucose on the tissue in rat cerebral ischemia-reperfusion models by inhibiting Caspase-apoptotic pathway〔J〕.Histol Histopathol,2016:11770〔Epub ahead of print〕.

7 Zhao SR,Duan HF,Zhang P,etal.2-DG enhances TRAIL-induced apoptosis of leukemia HL-60 cells〔J〕.Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2013;21(2):351-5.

8 Sheng R,Liu XQ,Zhang LS,etal.Autophagy regulates endoplasmic reticulum stress in ischemic preconditioning〔J〕.Autophagy,2012;8(3):310-25.

9 Onishchenko LS,Gaikova ON,lanishevskii SN.Changes in the focus of experimental ischemic stroke under the influence of neuroprotective drugs〔J〕.Morfologiia,2006;130(6):40-6.

10 李新玲,周 永,黃懷宇,等.地塞米松對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注模型TNF-α和IL-1β的影響〔J〕.放射免疫學(xué)雜志，2011;24(2)：198-200.

〔2016-02-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

吉林省教育廳項(xiàng)目(No.2016236)；吉林市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2013625024)；吉林大學(xué)項(xiàng)目(No.3R213N523430)

孫文萍(1973-)，女，主任醫(yī)師，主要腦缺血性疾病研究。 劉曉陽(yáng)(1973-)，男，副主任醫(yī)師，主要腦缺血性疾病研究。

孟天嬌(1991-)，女，在讀碩士，主要從事血管性癡呆研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)01-0206-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.092

1 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 2 吉林醫(yī)藥學(xué)院病理教研室