虞 艷 顧雪香 向 杰 黃光明

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

血細(xì)胞分離術(shù)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)應(yīng)答、緩解和維持緩解的meta分析

虞 艷 顧雪香 向 杰 黃光明*

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

背景：血細(xì)胞分離術(shù)(CAP)逐漸用于潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的治療，但其療效尚無(wú)統(tǒng)一定論。目的：系統(tǒng)性評(píng)價(jià)CAP對(duì)UC患者的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，納入所有關(guān)于CAP治療UC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。由2名研究者獨(dú)立選擇文獻(xiàn)、提取資料和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：共納入20項(xiàng)研究1 354例UC患者。Meta分析結(jié)果顯示，CAP誘導(dǎo)UC臨床應(yīng)答(RR=1.36, 95% CI: 1.20～1.55,P<0.000 01)、臨床緩解(RR=1.38, 95% CI: 1.15～1.66,P=0.000 5)以及維持緩解(RR=2.92, 95% CI: 1.40～6.08,P=0.004)均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療或假手術(shù)，而不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異(RR=0.37, 95% CI: 0.11～1.24,P=0.110)。結(jié)論：CAP對(duì)誘導(dǎo)UC臨床應(yīng)答、緩解以及維持緩解具有較好的療效，且安全性良好，但仍需大規(guī)模、多中心RCTs證實(shí)。

血細(xì)胞去除術(shù)； 結(jié)腸炎，潰瘍性； 治療； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； Meta分析

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，與克羅恩病(CD)同屬于炎癥性腸病(IBD)的范疇。UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為與遺傳易感性、環(huán)境、免疫等因素有關(guān)。目前UC的治療主要為5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療，必要時(shí)輔以手術(shù)[1]。近年隨著腸道菌群失調(diào)在IBD發(fā)病機(jī)制中作用的研究，腸道微生態(tài)調(diào)整成為治療的新靶點(diǎn)，研究顯示益生菌、益生元和糞菌移植[2]等治療IBD已取得一定療效。但有相當(dāng)一部分患者存在藥物抵抗、依賴以及不能耐受等情況，且糞菌移植治療IBD的機(jī)制、療效和安全性等仍有待進(jìn)一步評(píng)估。因此，對(duì)IBD新型治療方法的研究尤為迫切。

研究發(fā)現(xiàn)UC患者常伴有循環(huán)中活化粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及相關(guān)促炎細(xì)胞因子增加，體內(nèi)循環(huán)免疫復(fù)合物水平升高[3]。去除血液中這些增加的白細(xì)胞等成分對(duì)UC或許有治療作用。基于這一理論，血細(xì)胞分離術(shù)(cytapheresis, CAP)逐漸用于IBD的治療，根據(jù)設(shè)備裝置不同，CAP主要分為濾過(guò)型血細(xì)胞分離術(shù)(LCAP)和選擇性粒單核細(xì)胞吸附分離術(shù)(GMA)。日本已批準(zhǔn)GMA和LCAP用于難治性UC患者的治療[4-5]。但目前CAP對(duì)UC的療效結(jié)果不一。本研究通過(guò)檢索相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)并行meta分析，旨在系統(tǒng)性評(píng)價(jià)CAP對(duì)UC患者誘導(dǎo)臨床應(yīng)答、緩解以及維持緩解的價(jià)值。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed(1966年1月—2016年3月)、Embase(1980年1月—2016年3月)、Web of Science(1950年1月—2016年3月)、Cochrane Library(1995年第一季度—2016年第一季度)和中文數(shù)據(jù)庫(kù)(如中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普)。英文主題詞或關(guān)鍵詞：IBD， inflammatory bowel disease， UC， ulcerative colitis和leukocytapheresis， leukapheresis， cytapheresis， apheresis， Adacolumn， Cellsorba；中文主題詞或關(guān)鍵詞：炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和血細(xì)胞分離、白細(xì)胞分離、安德康。對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)一步檢索其參考文獻(xiàn)，以查全相關(guān)研究。

二、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①僅納入基于人群的臨床RCTs；②試驗(yàn)組必須包含CAP治療，對(duì)照組可采用傳統(tǒng)治療、假手術(shù)、空白對(duì)照或其他干預(yù)；③具有明確的被廣泛接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)，原始文獻(xiàn)需明確闡述療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且提供各治療組人數(shù)和結(jié)局變量；④納入的研究不受語(yǔ)種限制。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非RCTs或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②數(shù)據(jù)不完整；③無(wú)對(duì)照組，或?qū)⒉煌瑫r(shí)期的患者作為對(duì)照組或?yàn)樽晕覍?duì)照；④未表明終點(diǎn)結(jié)局。

三、數(shù)據(jù)提取

繪制資料提取表格，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、研究對(duì)象、干預(yù)方法、主要結(jié)局(包括臨床應(yīng)答率、緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率等)和試驗(yàn)質(zhì)量。由兩名研究者獨(dú)立納入數(shù)據(jù)，存在分歧時(shí)由第三名研究者決定是否納入。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad評(píng)分，由兩名研究者根據(jù)隨機(jī)化、盲法、隨訪標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分，產(chǎn)生分歧時(shí)由三名研究者商議后最終確定評(píng)分，低于4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。對(duì)重復(fù)的會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)和文獻(xiàn)，核對(duì)信息后僅提取文獻(xiàn)信息。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，評(píng)估CAP對(duì)UC療效的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為二分類變量，如文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以發(fā)生率表示，則將數(shù)據(jù)換算為原始數(shù)據(jù)(即例數(shù))。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)及其95% CI表示。納入研究間異質(zhì)性的分析采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.10且I2≤50%認(rèn)為同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，行亞組分析和敏感性分析探索異質(zhì)性來(lái)源。根據(jù)改良Jadad評(píng)分行分層分析。以漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

共檢索到1 472篇文獻(xiàn)，其中PubMed 476篇，Web of Science 460篇，Embase 413篇，Cochrane Library 42篇，中國(guó)知網(wǎng)8篇，萬(wàn)方25篇，維普48篇。通過(guò)閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)566篇，排除不相關(guān)研究、非隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性研究、綜述等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)791篇，對(duì)剩余115篇可能合格的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除非隨機(jī)對(duì)照研究和結(jié)局指標(biāo)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)95篇，最終納入文獻(xiàn)20篇[6-25]。

二、納入文獻(xiàn)基本情況分析

20項(xiàng)RCTs共納入2003—2013年的1 354例UC患者，其中4項(xiàng)研究[17,21-23]采用LCAP(Cellsorba裝置)，14項(xiàng)研究[6-8,10-16,18-20,24]采用GMA(Adacolumn裝置)，其余2項(xiàng)研究[9,25]同時(shí)運(yùn)用LCAP和GMA并比較了兩者的療效差異；15項(xiàng)評(píng)估了CAP對(duì)UC誘導(dǎo)臨床應(yīng)答和緩解的作用，5項(xiàng)評(píng)估了CAP對(duì)UC維持緩解的作用。所有納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

三、CAP對(duì)誘導(dǎo)UC應(yīng)答和緩解的作用

1. 誘導(dǎo)應(yīng)答：共納入9項(xiàng)研究[6-8,11,14,21-24]，結(jié)果顯示CAP對(duì)UC的臨床應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組(66.0%對(duì)50.8%; RR=1.36, 95% CI: 1.20～1.55,P<0.000 01)。進(jìn)一步根據(jù)改良Jadad評(píng)分行分層分析發(fā)現(xiàn)，6項(xiàng)研究[6,8,11,21-23]，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其臨床應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組(RR=1.32, 95% CI: 1.12～1.56,P=0.000 8)。3項(xiàng)研究[7,14,24]為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其臨床應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組(RR=1.47, 95% CI: 1.20～1.79,P=0.000 2)。

2. 誘導(dǎo)緩解：共納入6項(xiàng)研究[6-8,11,14,23]，結(jié)果顯示CAP對(duì)UC患者的誘導(dǎo)緩解率明顯高于對(duì)照組(46.6%對(duì)38.2%，RR=1.38, 95% CI: 1.15～1.66,P=0.000 5)(圖1)。

①裝置不同：分為GMA和LCAP。5項(xiàng)研究[6-8,11,14]采用GMA，其臨床緩解率顯著高于對(duì)照組(RR=1.38, 95% CI: 1.14～1.68,P=0.001)。2項(xiàng)研究[21,23]采用 LCAP，其臨床緩解率顯著高于對(duì)照組(RR=2.04, 95% CI: 1.36～3.08,P=0.000 6)。此外，2項(xiàng)研究[9,25]比較了LCAP和GMA的有效性，發(fā)現(xiàn)兩者療效相當(dāng)(RR=0.94, 95% CI: 0.76～1.16,

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

P=0.57)。

②治療次數(shù)不同：分為5(7)次和10(11)次治療組，其中3項(xiàng)研究[7,14,23]采用5(7)次CAP治療，其誘導(dǎo)臨床緩解的效果優(yōu)于對(duì)照組(RR=1.36, 95% CI: 1.02～1.81,P=0.04)。3項(xiàng)研究[6,8,11]采用10(11)次CAP治療，其誘導(dǎo)臨床緩解的療效優(yōu)于對(duì)照組(RR=1.41, 95% CI: 1.08～1.83,P=0.01)。此外，2項(xiàng)研究[13,16]比較了5(7)次組和10(11)次組的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者療效相當(dāng)(RR=1.07, 95% CI: 0.76～1.51,P=0.72)。

③文獻(xiàn)質(zhì)量不同：分為高質(zhì)量組和低質(zhì)量組，其中4項(xiàng)研究[6,8,11,23]為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其緩解率顯著高于對(duì)照組(RR=1.41, 95% CI: 1.09～1.84,P=0.009)。2項(xiàng)研究[7,14]為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其緩解率顯著高于對(duì)照組(RR=1.34, 95% CI: 1.05～1.72,P=0.020)。

3. 治療頻率不同：分為常規(guī)和高頻治療組，3項(xiàng)研究[12-13,20]比較了常規(guī)與高頻CAP誘導(dǎo)UC臨床緩解的療效，發(fā)現(xiàn)兩者療效相當(dāng)(RR=0.88, 95% CI: 0.73～1.07,P=0.190)。

4. 對(duì)激素用量的影響：共6項(xiàng)研究[8,11,18-19,21,23]評(píng)估了CAP對(duì)患者激素用量的影響，其中3項(xiàng)研究[8,11,19]統(tǒng)計(jì)了免于激素治療的情況，發(fā)現(xiàn)CAP較對(duì)照組更能誘導(dǎo)患者免于激素治療(RR=3.56, 95% CI: 1.91～6.64,P<0.000 1)。

四、CAP維持UC緩解的作用

共6項(xiàng)研究[8,10,14-15,17-18]評(píng)估了CAP對(duì)UC患者維持緩解的情況，結(jié)局指標(biāo)為臨床復(fù)發(fā)率，其中2項(xiàng)研究[10，17]隨訪時(shí)間均為6個(gè)月，結(jié)果顯示對(duì)照組的UC患者復(fù)發(fā)率為75.0%，CAP為29.6%，CAP維持UC緩解的療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療(RR=2.92, 95% CI: 1.40～6.08,P=0.004)。

五、敏感性分析

1. 誘導(dǎo)應(yīng)答：2項(xiàng)研究[6,22]采用Mayo評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，一項(xiàng)研究[21]綜合采用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡下表現(xiàn)等進(jìn)行評(píng)估，其余研究均采用CAI評(píng)分，剔除這三項(xiàng)研究后，敏感性分析顯示總體應(yīng)答率仍顯著高于對(duì)照組(RR=1.38, 95% CI: 1.20～1.58,P<0.000 01)。

2. 誘導(dǎo)緩解：剔除采用Mayo評(píng)分的研究[6]后，敏感性分析顯示CAP對(duì)UC誘導(dǎo)緩解的療效仍顯著高于對(duì)照組(RR=1.39, 95% CI: 1.16～1.67,P=0.000 3)。

六、不良反應(yīng)

13項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)，主要為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、乏力、畏寒等，癥狀輕微且短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)。其中7項(xiàng)RCTs[6-8,14,18,21,23]統(tǒng)計(jì)了不良事件的例數(shù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，CAP和對(duì)照組的不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異(54.4%對(duì)69.8%，RR=0.37, 95% CI: 0.11～1.24,P=0.110)。

圖1 CAP對(duì)UC誘導(dǎo)緩解的作用

七、發(fā)表偏倚

對(duì)CAP誘導(dǎo)UC患者臨床應(yīng)答作漏斗圖分析，顯示存在一定的不對(duì)稱性，提示可能存在發(fā)表偏倚。而CAP誘導(dǎo)UC臨床緩解的漏斗圖示左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小。而CAP維持UC緩解的納入文獻(xiàn)較少，故未行發(fā)表偏倚分析。

討 論

本研究顯示，與對(duì)照組相比，CAP治療UC不僅能取得更高的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率，還能很大程度地減少激素用量，甚至使患者免于激素治療。此外，CAP能減少UC的復(fù)發(fā)，且其不良事件發(fā)生情況與對(duì)照組相當(dāng)。

與其他納入的研究不同，Sands等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，CAP誘導(dǎo)的臨床應(yīng)答率和緩解率高于對(duì)照組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與研究對(duì)象的選擇以及對(duì)照組的干預(yù)措施有關(guān)，Sands等[6]的試驗(yàn)組為中重度UC患者，對(duì)照組給予假手術(shù)處理，但同時(shí)仍伴隨口服激素治療。而其余研究的試驗(yàn)組多為激素依賴或抵抗型UC患者，且對(duì)照組處理方式主要為傳統(tǒng)激素治療。但本meta分析發(fā)現(xiàn)CAP誘導(dǎo)UC臨床應(yīng)答和緩解的療效更佳。

CAP根據(jù)分離裝置不同分為兩種：①GMA：主要裝置為吸附性血液凈化器Adacolumn，流速為30 mL/min，一次循環(huán)可濾過(guò)約65%的粒細(xì)胞、55%的單核巨噬細(xì)胞以及一小部分淋巴細(xì)胞。②LCAP：主要采用濾過(guò)型分離裝置Cellsorba，其吸附介質(zhì)為親水性高分子微纖維無(wú)紡布制備的濾過(guò)柱，流速為50 mL/min，每次循環(huán)可濾過(guò)約35%的血小板和64%的淋巴細(xì)胞，而粒細(xì)胞和單核細(xì)胞幾乎可被完全濾去。盡管兩種分離裝置不同，但均能通過(guò)去除活化的白細(xì)胞和免疫復(fù)合物，減少白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性細(xì)胞因子等，起到減輕組織炎性損傷的作用[26]。本研究?jī)煞N分離裝置的療效均優(yōu)于對(duì)照組且兩者療效相當(dāng)。目前兩種CAP的基本療程均為每周1次，每次1 h，共5周?，F(xiàn)有研究[20,27]認(rèn)為CAP療效與治療次數(shù)和頻率有關(guān)。本meta分析發(fā)現(xiàn)，5(7)次治療組和10(11)次治療組，以及常規(guī)治療組和高頻治療組的療效均優(yōu)于對(duì)照組，而不同治療次數(shù)以及不同頻率組之間均無(wú)明顯差異。

本研究的不足之處在于所納入的研究多來(lái)源于歐美和日本，我國(guó)對(duì)此研究甚少且暫無(wú)RCTs，導(dǎo)致了一定的局限性，未能分析CAP對(duì)國(guó)人的臨床療效和安全性。

目前CAP在UC的治療中展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，特別是對(duì)于難治性UC患者，起效較快，安全性較高，患者依從性較好，但由于治療費(fèi)用較高、缺乏CAP治療的成本效益分析，CAP的推廣與臨床研究受到了限制。故近年CAP治療UC的研究較少見(jiàn)。

綜上所述，本meta分析顯示CAP對(duì)于UC患者的療效和安全性可觀，有較大的臨床應(yīng)用前景。但考慮到人種和基因差異，本研究結(jié)果是否可完全推廣到國(guó)人仍有待國(guó)內(nèi)大樣本多中心臨床RCTs證實(shí)。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年·廣州)[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (12): 763-781.

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(2016-06-12收稿；2016-07-06修回)

Cytapheresis for Induction of Response, Remission and Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis: A Meta-analysis

YUYan,GUXuexiang,XIANGJie,HUANGGuangming.

theSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity,MedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210011)

HUANG Guangming, Email: hgming681@163.com

Cytapheresis; Colitis, Ulcerative; Therapy; Rrandomized Controlled Trial; Meta-Analysis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.008

*本文通信作者，Email: hgming681@163.com

Background: Cytapheresis has been used gradually in the treatment of ulcerative colitis (UC), however, its efficacy is still controversial. Aims: To systematically evaluate the efficacy and safety of cytapheresis on UC. Methods: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, CNKI, Wanfang and VIP database were retrieved to collect the randomized controlled trials (RCTs) using cytapheresis for UC. Article selection, data extraction and quality evaluation were conducted independently by two reviewers. Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. Results: A total of 20 RCTs involving 1 354 UC patients were included. The results of the meta-analysis showed that cytapheresis was superior to conventional therapy or sham procedure in inducing clinical response (RR=1.36, 95% CI: 1.20-1.55,P<0.000 01), clinical remission (RR=1.38, 95% CI: 1.15-1.66,P=0.000 5) and maintenance of remission (RR=2.92, 95% CI: 1.40-6.08,P=0.004), and no differences in adverse events were found (RR=0.37, 95% CI: 0.11-1.24,P=0.110). Conclusions: Cytapheresis has porfound effect on induction of clinical response, clinical remission and maintenance of remission, and is safe as well. However, the conclusion should be verified by more large-scale and multi-center RCTs.