房靜遠 王震華

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科 上海市消化疾病研究所(200001)

·特約文稿·

重視通過改變環(huán)境因素預防結直腸癌的研究

房靜遠 王震華

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科 上海市消化疾病研究所(200001)

絕大多數(shù)結直腸癌是由腺瘤發(fā)展而來，環(huán)境因素在腺瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。近年來與結直腸腫瘤發(fā)生相關的飲食、運動等生活方式的流行病學調查和藥物干預研究證實，上述環(huán)境因素的改變影響著結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。篩查、內鏡下腺瘤摘除和定期隨訪是目前結直腸癌預防的主要手段，但其效果仍不能令人滿意，因此應重視通過改變環(huán)境因素預防結直腸癌的研究。臨床工作中需對諸多干預手段有所側重，發(fā)現(xiàn)和開拓因地制宜、個體化的預防策略。

結直腸腫瘤； 腺瘤； 預防； 生活方式； 藥物； 環(huán)境

結直腸癌最主要的癌前疾病是腺瘤。環(huán)境因素在腺瘤的初次發(fā)生、摘除后再發(fā)、癌變過程中均起重要作用。我國大多數(shù)結直腸癌患者在確診時已屬中晚期，預后不佳。大多數(shù)結直腸癌的發(fā)生與環(huán)境因素有關，且可通過健康的生活方式而避免，故改變環(huán)境因素對結直腸癌的及早預防至關重要。廣義的環(huán)境因素主要包括飲食、運動等生活習慣和腸道微生態(tài)。本文將闡述重視通過改變環(huán)境因素預防結直腸癌的研究的必要性，以引起人們的關注。

一、目前結直腸癌的預防效果尚不理想

目前內鏡下摘除結直腸腺瘤并行內鏡監(jiān)測隨訪是預防結直腸癌的主要手段，但該方法效果不盡人意，主要原因為結直腸腺瘤摘除后再發(fā)率較高。研究[1]發(fā)現(xiàn)，結直腸腺瘤摘除后平均隨訪4 年，46.7% 的患者腺瘤再發(fā)，有11. 2%為進展性腺瘤，且有0.6%的癌變率。我國多中心研究[2]顯示，進展性結直腸腺瘤摘除后1年再發(fā)率即高達 59．46%，5年再發(fā)率為78.07%。在我國，結腸鏡檢查已基本普及，結直腸腺瘤摘除并進行內鏡監(jiān)測隨訪已廣泛開展十余年，但近十年來我國結直腸癌的發(fā)病率和病死率仍在逐漸上升。2011年我國男性和女性腫瘤患者中結直腸癌發(fā)病率均居第3位，病死率分別為第4和第3位[3]。上述現(xiàn)象表明完全依靠內鏡下腺瘤摘除預防結直腸癌，效果并不能令人滿意，改變環(huán)境因素對進一步降低結直腸癌的發(fā)病率至關重要。

二、 我國結直腸癌篩查和化學預防的局限性

我國幅員遼闊，各地區(qū)衛(wèi)生經(jīng)濟發(fā)展不均衡，廣大農(nóng)村地區(qū)結腸鏡篩查和隨訪相對缺失，部分臨床醫(yī)師對扁平樣息肉識別度不足，患者的依從性差，這些因素制約了結直腸癌篩查的普及及其效果?；谏鲜銮闆r，眾多學者開展了以藥物為基礎的化學預防，其中具有代表性的藥物為阿司匹林和環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑。阿司匹林能有效預防結直腸癌。對5項病例對照研究結果的綜合分析發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用阿司匹林持續(xù)3～10年可明顯降低一般危險度人群結直腸腺瘤的發(fā)生風險[4]。對有結直腸腺瘤或腺癌史的人群，服用不同劑量的阿司匹林(81～325 mg/d)均可顯著減少腺瘤再發(fā)[5]。有關COX-2抑制劑預防結直腸腫瘤的3個著名大樣本隨機對照研究[6-8]顯示，塞來昔布和羅非昔布可明顯降低散發(fā)性結直腸腺瘤患者的腺瘤再發(fā)率。然而由于阿司匹林和COX-2抑制劑相關胃腸道黏膜損傷和出血以及心血管不良反應的存在，且預防用劑量、年限、起始年齡尚未闡明，考慮到長期使用的獲益-風險比和成本-效益比，目前并不支持兩者用于一般人群結直腸腫瘤初發(fā)的預防。因此，現(xiàn)階段結直腸腫瘤篩查和化學預防的適用人群均較局限，并不能有效降低結直腸癌的發(fā)生風險。

三、改變環(huán)境因素預防結直腸癌

現(xiàn)階段結直腸癌篩查以及以阿司匹林、COX-2抑制劑為主的化學預防效果并不理想，使眾多學者開始關注環(huán)境因素對結直腸癌的影響。目前發(fā)現(xiàn)70%的散發(fā)性結直腸癌與環(huán)境因素有關，且66%～78%的結直腸癌可能通過改變飲食等環(huán)境因素而避免[9]。

1. 膳食成分：①紅肉和肉制品：兩者在結直腸癌發(fā)病中的作用已被肯定。一項匯總了1966年—2011年3月所有前瞻性隊列研究的meta分析顯示，紅肉和肉制品可增加結直腸癌的發(fā)生風險，且該作用存在劑量-效應關系，此相關性在男性中尤其顯著[10]。②纖維素：歐洲一項大型流行病學研究[11]表明，膳食纖維的攝入與結直腸癌的發(fā)病呈負相關，膳食纖維的來源與之無關。③葉酸：我國一項前瞻性隨機對照多中心臨床干預試驗顯示，葉酸干預3年可預防散發(fā)性結直腸腺瘤尤其是進展性腺瘤發(fā)生[12]。④維生素D：攝入維生素D僅輕度降低結直腸腺瘤的發(fā)生風險，但可顯著降低遠端結直腸腺瘤的發(fā)生風險[9]。維生素D對結直腸腺瘤再發(fā)亦有一定預防作用。

2. 生活習慣：①肥胖和鍛煉：肥胖是結直腸癌，尤其是結腸癌發(fā)病的高危因素。歐洲癌癥與營養(yǎng)的前瞻性調查(the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)研究[13]發(fā)現(xiàn)，在20～50歲年齡段，每年體質量每增加1 kg，結腸癌發(fā)生風險升高60%；體質指數(shù)(BMI)每增長5個單位，結直腸腺瘤發(fā)生風險升高約20%。合理的運動可在一定程度上降低結直腸癌的發(fā)生風險。世界衛(wèi)生組織推薦的每日運動量可使結直腸癌發(fā)生風險降低7%左右[14]。②乙醇攝入：飲酒與結直腸腫瘤的發(fā)生風險有一定相關性。回顧性研究[15]顯示，長期大量飲酒是結直腸癌發(fā)病的高危因素，兩者間存在線性正相關關系。③吸煙：吸煙是結直腸癌發(fā)病的重要危險因素，吸煙年限和總量與結直腸癌之間存在一定的劑量-效應關系[16]。

3. 腸道微生態(tài)：腸道微生態(tài)代表結直腸內環(huán)境因素，可影響結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。流行病學調查顯示，結直腸癌高發(fā)地區(qū)與低發(fā)地區(qū)人群在腸道菌群組成方面有很大差異，與結直腸癌發(fā)生相關的可能病原菌主要包括具核梭桿菌、致病性大腸桿菌、產(chǎn)毒性脆弱擬桿菌等[17]。目前認為腸道病原菌可能通過菌群失衡、代謝活化作用、免疫炎癥調節(jié)等途徑影響結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展[18-19]。丁酸鹽具有為結腸上皮提供能量、維持腸道上皮完整性、調節(jié)腸道免疫應答、降低DNA氧化損傷、抑制腫瘤細胞生長、降低促致癌酶活性等功能，可降低宿主腸道炎癥和結直腸癌 的發(fā)生風險。酪酸梭狀芽孢桿菌(Clostridiumbutyricum)是一種革蘭陽性厭氧菌，能產(chǎn)生丁酸，也稱丁酸梭菌，可調節(jié)失衡的腸道菌群，重建微生態(tài)平衡，其與雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌共生，可促進有益菌增殖，抵抗條件致病菌在腸道黏膜的黏附和定植，抑制大腸桿菌等革蘭陰性條件致病菌生長，減少腸源性有害物質產(chǎn)生，增加腸道黏膜營養(yǎng)，保護受損腸道屏障[20]。

目前發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能通過調節(jié)腸道微生態(tài)發(fā)揮抑制結直腸癌的作用。有研究[21]證實，與非糖尿病患者相比，服用二甲雙胍的糖尿病患者具有較高相對豐度的A.muciniphila(一種人類腸道黏蛋白降解細菌)、多種與短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生相關的腸道微生物[包括丁酸弧菌屬(Butyrivibrio)、兩歧雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)、巨型球菌屬(Megasphaera)]以及普氏菌的一個運算分類單位(operational taxonomic unit, OTU)，可通過豐富A.muciniphila以及多種產(chǎn)SCFA細菌，調節(jié)腸道微生物組成。新近日本學者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍每日 250 mg干預1年具有預防結直腸腺瘤再發(fā)的作用，且觀察過程中未發(fā)現(xiàn)該藥有明顯不良反應[22]。腸道微生態(tài)可能是二甲雙胍發(fā)揮結直腸癌預防作用的潛在靶點，值得進一步關注和臨床驗證。

總之，篩查、內鏡下腺瘤摘除和定期隨訪是目前結直腸癌預防的主要手段，如能結合改進生活習慣、調節(jié)飲食結構、化學藥物干預等措施以改變環(huán)境因素，則可有效預防結直腸癌的發(fā)生。臨床工作中需根據(jù)不同地區(qū)衛(wèi)生經(jīng)濟發(fā)展水平和不同危險度人群，對內鏡下腺瘤診治和環(huán)境因素的諸多干預手段有所側重，發(fā)現(xiàn)和開拓因地制宜、個體化的預防策略。

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(2017-01-03收稿)

Attention Should be Paid to Studies on Prophylaxis of Colorectal Cancer via Intervention on Environmental Factors

FANGJingyuan,WANGZhenhua.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Most colorectal cancers develop from adenomas. Environmental factors play an important role in the development and progression of adenoma. Recently, epidemiologic investigations on lifestyle change including diet and exercise and drug intervention studies have proved the relationship between environmental factors and colorectal cancer. Screening, polypectomy and surveillance via colonoscopy are the main measures of colorectal cancer prevention. However, the efficacy is unsatisfactory. Therefore, attention should be paid to studies on colorectal cancer prophylaxis via intervention on environmental factors. Emphasis should be put on various aspects of environmental intervention in clinical practice, and prophylaxis strategies should be generated individually in accordance with the local condition and situation.

Colorectal Neoplasms; Adenoma; Prevention; Life Style; Drug; Environment

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.001