王加加 王巧民 吳正祥 江秋霞 朱秀麗 李 婷

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科(230001)

血清25OHD水平對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量的影響

王加加*王巧民#吳正祥 江秋霞 朱秀麗 李 婷

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科(230001)

背景：近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，參與了包括炎癥性腸病在內(nèi)的多種免疫性疾病的發(fā)病過程。目的：研究潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者血清25羥維生素D(25OHD)水平與疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量的關(guān)系。方法：收集2015年10月—2016年3月安徽省立醫(yī)院門診和住院UC患者50例，同期35名健康體檢者作為正常對(duì)照組，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清25OHD水平。UC患者同時(shí)檢測(cè)CRP、ESR和PLT，以改良Mayo評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估疾病活動(dòng)性，以中文版IBD問卷(IBDQ)評(píng)估患者生活質(zhì)量。結(jié)果：UC組維生素D缺乏(血清25OHD<20 ng/mL)檢出率為68.0%，血清25OHD水平顯著低于正常對(duì)照組[(16.73±8.83) ng/mL對(duì)(19.84±4.56) ng/mL,P<0.05]，并隨疾病活動(dòng)性的升高而逐漸降低(P<0.05)。維生素D缺乏組CRP、ESR、PLT均顯著高于非維生素D缺乏組(P均<0.05)，IBDQ總分以及腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能四個(gè)維度的評(píng)分均顯著低于非維生素D缺乏組(P均<0.05)。Spearman或Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與Mayo評(píng)分和CRP、ESR、PLT呈顯著負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，與IBDQ總分以及四個(gè)維度評(píng)分呈顯著正相關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論：UC患者存在較高的維生素D缺乏率，維生素D缺乏可能對(duì)患者的疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

結(jié)腸炎，潰瘍性； 維生素D； 疾病活動(dòng)性； 生活質(zhì)量

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種可累及全結(jié)腸甚至末端回腸的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，患者需終身治療。目前觀點(diǎn)認(rèn)為UC發(fā)病系由環(huán)境、遺傳、感染、免疫等多種因素相互作用所致。在過去十余年里，已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究資料證明維生素D在先天免疫和獲得性免疫中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，參與了包括炎癥性腸病(IBD)在內(nèi)的多種免疫性疾病的發(fā)病過程[1-2]，然而我國(guó)關(guān)于維生素D與UC關(guān)系的研究不多。本研究通過檢測(cè)UC患者的血清25羥維生素D(25-hydroxyvitamin D, 25OHD)水平并分析其與疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量的關(guān)系，旨在進(jìn)一步探討維生素D對(duì)UC的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2015年10月—2016年3月安徽省立醫(yī)院門診就診和住院UC患者50例。所有患者均根據(jù)我國(guó)2012年版IBD診治共識(shí)[3]，結(jié)合臨床、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)表現(xiàn)確診，并行血清25OHD以及常規(guī)IBD相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定。同期35名健康體檢者作為正常對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心血管疾病、慢性肝病、慢性腎病、腫瘤性疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病史；②孕婦和哺乳期女性；③過去3個(gè)月內(nèi)服用維生素D制劑；④安徽省外居民。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

二、方法

1. 疾病活動(dòng)性評(píng)估：采用改良Mayo評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估UC疾病活動(dòng)性[3]，評(píng)估項(xiàng)目包括患者的排便次數(shù)、便血情況、內(nèi)鏡表現(xiàn)和醫(yī)師總體評(píng)價(jià)，每項(xiàng)按 0～3分進(jìn)行評(píng)分。排便次數(shù)：以患者自身情況為對(duì)照，評(píng)價(jià)排便次數(shù)的異常程度；便血情況：以一天中最嚴(yán)重的出血情況為代表；內(nèi)鏡表現(xiàn)：由具有豐富IBD診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師描述內(nèi)鏡下黏膜外觀；醫(yī)師總體評(píng)價(jià)：根據(jù)患者對(duì)腹部不適的回顧、總體幸福感以及其他表現(xiàn)，如體檢發(fā)現(xiàn)和受試者的表現(xiàn)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。臨床緩解：總評(píng)分≤2分且無單個(gè)評(píng)分>1分；輕度活動(dòng)：總評(píng)分3～5分；中度活動(dòng)：總評(píng)分 6～10分；重度活動(dòng)：總評(píng)分11～12分。

2. 血清25OHD和CRP、ESR、PLT檢測(cè)：使用羅氏Cobas 6000自動(dòng)生化免疫分析儀，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)所有受試者的外周血清25OHD水平，25OHD<20 ng/mL 判定為維生素D缺乏。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)UC患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)和血小板計(jì)數(shù)(PLT)。

3. 生活質(zhì)量評(píng)估：采用中文版炎癥性腸病問卷(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)對(duì)UC患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[4]，問卷包括4個(gè)維度共32個(gè)問題，每個(gè)問題按1～7分進(jìn)行評(píng)分。腸道癥狀10個(gè)問題，題號(hào)分別為1、5、9、13、17、20、22、24、26、29；全身癥狀5個(gè)問題，題號(hào)分別為2、6、10、14、18；情感功能12個(gè)問題，題號(hào)分別為3、7、11、15、19、21、23、25、27、30、31、32；社會(huì)功能5個(gè)問題，題號(hào)分別為4、8、12、16、28。總分32～224分，分值越高代表生活質(zhì)量越好。該問卷以自評(píng)為主，小部分文化程度較低的患者由調(diào)查者進(jìn)行提問。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

UC組50例患者中，男性29例，女性21例，年齡(42.92±13.90)歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(21.92±2.98) kg/m2；正常對(duì)照組35例健康體檢者中，男性19例，女性16例，年齡(38.89±10.66)歲，BMI(21.73±3.05) kg/m2。兩組間性別構(gòu)成、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。UC組臨床特點(diǎn)：中位病程18個(gè)月；病變范圍(蒙特利爾分型)：E1(局限于直腸)7例(14.0%)，E2(累及左半結(jié)腸)21例(42.0%)，E3(累及脾曲以近乃至全結(jié)腸)22例(44.0%)；疾病類型：慢性復(fù)發(fā)型37例(74.0%)，初發(fā)型13例(26.0%)；疾病活動(dòng)性：臨床緩解16例(32.0%)，輕度活動(dòng)13例(26.0%)，中度活動(dòng)15例(30.0%)，重度活動(dòng)6例(12.0%)。34例(68.0%)UC患者存在維生素D缺乏(25OHD<20 ng/mL)。

二、UC患者血清25OHD 水平及其與疾病活動(dòng)性的關(guān)系

UC組血清25OHD水平為(16.73±8.83) ng/mL，正常對(duì)照組為(19.84±4.56) ng/mL，UC組低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.12,P=0.038)。UC組進(jìn)一步按疾病活動(dòng)性分組分析，緩解期和輕、中、重度活動(dòng)期UC患者的血清25OHD水平分別為(23.43±7.14)、(16.11±8.96)、(14.62±6.06)和(5.48±2.31) ng/mL，呈逐漸下降趨勢(shì)，四組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=10.469,P=0.000)。Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與Mayo評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(rs=-0.555,P=0.000)。

三、UC患者血清25OHD水平與CRP、ESR、PLT的關(guān)系

將UC患者分為維生素D缺乏組和非缺乏組，前者CRP、ESR和PLT水平均明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與血清CRP(rs=-0.506,P=0.000)、ESR(rs=-0.624,P=0.000)、PLT(rs=-0.671,P=0.000)均呈顯著負(fù)相關(guān)。

四、UC患者血清25OHD水平與生活質(zhì)量的關(guān)系

維生素D缺乏組IBDQ總分以及腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能四個(gè)維度評(píng)分均低于非維生素D缺乏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與IBDQ總分(r=0.562,P=0.000)及其四個(gè)維度的評(píng)分(腸道癥狀：r=0.541,P=0.000；全身癥狀：r=0.541,P=0.000；情感功能：r=0.477,P=0.000；社會(huì)功能：r=0.318,P=0.025)均呈顯著正相關(guān)。

討 論

人體可通過皮膚的光化學(xué)作用或腸道吸收獲得維生素D，維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后經(jīng)羥化轉(zhuǎn)變?yōu)?5OHD，后者再轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，進(jìn)一步羥化為維生素D的活性形式——1,25(OH)2D3，與維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2，5]。維生素D眾所周知的功能是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，然而隨著VDR在全身各組織細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到維生素D與機(jī)體多種生理功能密切相關(guān)，其缺乏參與了多種疾病的發(fā)生，如糖尿病、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤、自身免疫性疾病等[1-2，6]。本研究對(duì)維生素D對(duì)UC患者疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量的影響進(jìn)行了探討。

維生素D缺乏在IBD患者中非常普遍[7-14]。據(jù)報(bào)道，在夏季末，有39%的成人IBD患者存在維生素D缺乏， 而在冬季末的隨訪中， 有57%的患者存在維生素D缺乏[8]；對(duì)IBD患兒的研究亦發(fā)現(xiàn)，血清25OHD水平夏季最高，冬季最低[9]，提示了維生素D水平與日照間存在顯著關(guān)聯(lián)。本研究中UC患者的維生素D缺乏檢出率為68.0%， 與既往研究發(fā)現(xiàn)相符。造成IBD患者維生素D缺乏的主要原因目前仍不清楚，可能與腸道維生素D吸收減少(腸黏膜炎癥、回結(jié)腸切除術(shù))以及日照時(shí)間短、維生素D攝入減少有關(guān)。本組UC患者血清25OHD水平為(16.73±8.83) ng/mL，明顯高于國(guó)內(nèi)其他研究檢測(cè)得出的(10.32±4.46) ng/mL[10]，可能與不同研究間UC病例的臨床特征(人口學(xué)資料、疾病活動(dòng)性、病程、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等)以及地理位置(緯度)、標(biāo)本采集季節(jié)(日照時(shí)間)存在差異有關(guān)。

表1 UC患者血清25OHD水平與CRP、ESR、PLT的關(guān)系 M (P25～P75)

表2 UC患者血清25OHD水平與生活質(zhì)量的關(guān)系±s)

本研究發(fā)現(xiàn)從臨床緩解期至輕、中、重度活動(dòng)期，UC患者的血清25OHD水平逐漸降低，維生素D缺乏的UC患者較非缺乏者有著更高的CRP、ESR和PLT水平，血清25OHD水平與Mayo評(píng)分以及CRP、ESR、PLT水平均呈顯著負(fù)相關(guān)，提示血清25OHD水平與UC疾病活動(dòng)性有關(guān)，與既往國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[7-12]。大量實(shí)驗(yàn)室證據(jù)亦證實(shí)維生素D與IBD疾病活動(dòng)性有關(guān)。在白細(xì)胞介素-10(IL-10)基因敲除結(jié)腸炎小鼠中，維生素D缺乏可加重腹瀉、體質(zhì)量減輕和生長(zhǎng)遲緩，并導(dǎo)致死亡率增加[15]。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中，局部和內(nèi)分泌合成的維生素D均可影響結(jié)腸炎癥程度[16]。然而亦有研究[13]顯示血清25OHD缺乏與IBD疾病活動(dòng)性之間無明顯關(guān)聯(lián)。鑒于本研究和大部分關(guān)于IBD患者維生素D缺乏的研究均為觀察性研究，其結(jié)果并不能明確維生素D缺乏與IBD之間是否存在因果關(guān)系，兩者間的關(guān)系尚需開展高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索。

由于UC病因尚不明確，目前其主要治療目標(biāo)為控制發(fā)作、維持緩解和改善患者生活質(zhì)量[3,17]。一項(xiàng)隨訪期為5年的隊(duì)列研究[12]顯示，與入組時(shí)維生素D水平正常的IBD患者相比，低維生素D水平的患者需要更多的激素和生物制劑治療，急診、住院和手術(shù)次數(shù)更多，腹痛更嚴(yán)重，疾病活動(dòng)性評(píng)分更高，生活質(zhì)量更差，而予補(bǔ)充維生素D可明顯降低這部分患者的衛(wèi)生資源消耗。前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)予維生素D缺乏的UC患者補(bǔ)充維生素D可改善其生活質(zhì)量并降低疾病活動(dòng)性[18]。本研究對(duì)UC患者生活質(zhì)量的評(píng)估顯示，維生素D缺乏的UC患者IBDQ總分以及腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能四個(gè)維度的評(píng)分均顯著低于非維生素D缺乏者，且血清25OHD水平與上述評(píng)分均呈顯著正相關(guān)，提示維生素D水平對(duì)UC患者的臨床癥狀和情感、社會(huì)功能有顯著影響，與患者生活質(zhì)量密切相關(guān)，與既往研究結(jié)果相符。

維生素D對(duì)UC患者疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量的影響可能與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[1-2]。首先，維生素D可調(diào)節(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞緊密連接，其缺乏可導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，從而增加對(duì)病原體的易感性；其次，維生素D可誘導(dǎo)腸黏膜上皮細(xì)胞抗菌肽合成，平衡腸道微生物群落，發(fā)揮抗感染作用；最后，維生素D可調(diào)節(jié)先天和獲得性免疫中的多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子表達(dá)，參與黏膜免疫反應(yīng)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)UC患者的血清維生素D水平較健康人群顯著降低，存在較高的維生素D缺乏率，維生素D缺乏可能對(duì)患者的疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，但相關(guān)機(jī)制目前仍不明確，有待進(jìn)一步深入研究，從而為IBD患者的維生素D補(bǔ)充提供理論依據(jù)。本研究的局限性主要包括：①樣本量小且為單中心研究，研究對(duì)象的代表性不強(qiáng)；②影響血清維生素D水平的環(huán)境因素眾多，包括飲食習(xí)慣、地理位置、日照等，本組研究對(duì)象均來源于安徽省且樣本采集時(shí)間為冬季，避免了地理位置和日照因素的干擾，但未考慮個(gè)人飲食習(xí)慣這一因素，可能導(dǎo)致混雜偏倚。

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(2016-05-26收稿；2016-07-12修回)

Impact of Serum 25OHD Level on Disease Activity and Quality of Life in Patients with Ulcerative Colitis

WANGJiajia,WANGQiaomin,WUZhengxiang,JIANGQiuxia,ZHUXiuli,LITing.

DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei(230001)

WANG Qiaomin, Email: wqmin928@163.com

Colitis, Ulcerative; Vitamin D; Disease Activity; Quality Of Life

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.006

*Email: 460972642@qq.com

#本文通信作者，Email: wqmin928@163.com

Background: It was demonstrated that vitamin D has extensive biological effects, and evidence exists on association between vitamin D and a variety of immune mediated diseases such as inflammatory bowel disease. Aims: To investigate the relationship between serum level of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) and disease activity and quality of life in patients with ulcerative colitis (UC). Methods: Serum level of 25OHD was detected by electrochemiluminescence in 50 outpatients/inpatients with UC from Oct. 2015 to Mar. 2016 at the Anhui Provincial Hospital; 35 healthy subjects were served as normal controls. CRP, ESR and PLT were determined by routine laboratory tests in UC patients. Disease activity of UC was assessed by improved Mayo score, and Chinese version IBD questionnaire (IBDQ) was employed to assess quality of life. Results: Vitamin D deficiency defined as serum 25OHD <20 ng/mL was detected in 68.0% of the UC patients. The mean value of serum 25OHD was significantly lower in UC group than in normal control group [(16.73±8.83) ng/mLvs. (19.84±4.56) ng/mL,P<0.05]. When patients were stratified with disease activity, serum level of 25OHD decreased in the order of remission, mild, moderate and severe active stage (P<0.05). In UC patients with vitamin D deficiency, the value of CRP, ESR and PLT were significantly increased (Pall <0.05) and the overall score of IBDQ and scores of four dimensions of IBDQ referring to bowel symptom, systemic symptom, emotional function and social function were significantly decreased (Pall <0.05). Spearman and Pearson correlation coefficients analyses showed that serum level of 25OHD was negatively correlated with Mayo score, CRP, ESR and PLT (Pall <0.05), and positively correlated with scores of IBDQ, including overall score and four dimensional scores in UC group (Pall <0.05). Conclusions: Vitamin D deficiency occurs frequently in patients with UC and might have a negative impact on disease activity and quality of life.