王加加 王巧民 吳正祥 江秋霞 朱秀麗 李 婷

安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內科(230001)

血清25OHD水平對潰瘍性結腸炎患者疾病活動性和生活質量的影響

王加加*王巧民#吳正祥 江秋霞 朱秀麗 李 婷

安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內科(230001)

背景：近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有廣泛的生物學效應，參與了包括炎癥性腸病在內的多種免疫性疾病的發(fā)病過程。目的：研究潰瘍性結腸炎(UC)患者血清25羥維生素D(25OHD)水平與疾病活動性和生活質量的關系。方法：收集2015年10月—2016年3月安徽省立醫(yī)院門診和住院UC患者50例，同期35名健康體檢者作為正常對照組，以電化學發(fā)光法檢測血清25OHD水平。UC患者同時檢測CRP、ESR和PLT，以改良Mayo評分系統(tǒng)評估疾病活動性，以中文版IBD問卷(IBDQ)評估患者生活質量。結果：UC組維生素D缺乏(血清25OHD<20 ng/mL)檢出率為68.0%，血清25OHD水平顯著低于正常對照組[(16.73±8.83) ng/mL對(19.84±4.56) ng/mL,P<0.05]，并隨疾病活動性的升高而逐漸降低(P<0.05)。維生素D缺乏組CRP、ESR、PLT均顯著高于非維生素D缺乏組(P均<0.05)，IBDQ總分以及腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會功能四個維度的評分均顯著低于非維生素D缺乏組(P均<0.05)。Spearman或Pearson相關系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與Mayo評分和CRP、ESR、PLT呈顯著負相關(P均<0.05)，與IBDQ總分以及四個維度評分呈顯著正相關(P均<0.05)。結論：UC患者存在較高的維生素D缺乏率，維生素D缺乏可能對患者的疾病活動性和生活質量產生負面影響。

結腸炎，潰瘍性； 維生素D； 疾病活動性； 生活質量

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種可累及全結腸甚至末端回腸的慢性、復發(fā)性炎癥性疾病，患者需終身治療。目前觀點認為UC發(fā)病系由環(huán)境、遺傳、感染、免疫等多種因素相互作用所致。在過去十余年里，已有大量動物實驗和人類研究資料證明維生素D在先天免疫和獲得性免疫中發(fā)揮調節(jié)作用，參與了包括炎癥性腸病(IBD)在內的多種免疫性疾病的發(fā)病過程[1-2]，然而我國關于維生素D與UC關系的研究不多。本研究通過檢測UC患者的血清25羥維生素D(25-hydroxyvitamin D, 25OHD)水平并分析其與疾病活動性和生活質量的關系，旨在進一步探討維生素D對UC的影響。

對象與方法

一、研究對象

收集2015年10月—2016年3月安徽省立醫(yī)院門診就診和住院UC患者50例。所有患者均根據我國2012年版IBD診治共識[3]，結合臨床、內鏡和組織病理學表現(xiàn)確診，并行血清25OHD以及常規(guī)IBD相關實驗室指標測定。同期35名健康體檢者作為正常對照組。排除標準：①有心血管疾病、慢性肝病、慢性腎病、腫瘤性疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病史；②孕婦和哺乳期女性；③過去3個月內服用維生素D制劑；④安徽省外居民。研究方案經醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有受試者均簽署知情同意書。

二、方法

1. 疾病活動性評估：采用改良Mayo評分系統(tǒng)評估UC疾病活動性[3]，評估項目包括患者的排便次數(shù)、便血情況、內鏡表現(xiàn)和醫(yī)師總體評價，每項按 0～3分進行評分。排便次數(shù)：以患者自身情況為對照，評價排便次數(shù)的異常程度；便血情況：以一天中最嚴重的出血情況為代表；內鏡表現(xiàn)：由具有豐富IBD診斷經驗的醫(yī)師描述內鏡下黏膜外觀；醫(yī)師總體評價：根據患者對腹部不適的回顧、總體幸福感以及其他表現(xiàn)，如體檢發(fā)現(xiàn)和受試者的表現(xiàn)狀態(tài)進行評估。臨床緩解：總評分≤2分且無單個評分>1分；輕度活動：總評分3～5分；中度活動：總評分 6～10分；重度活動：總評分11～12分。

2. 血清25OHD和CRP、ESR、PLT檢測：使用羅氏Cobas 6000自動生化免疫分析儀，以電化學發(fā)光法檢測所有受試者的外周血清25OHD水平，25OHD<20 ng/mL 判定為維生素D缺乏。常規(guī)實驗室方法檢測UC患者的C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)和血小板計數(shù)(PLT)。

3. 生活質量評估：采用中文版炎癥性腸病問卷(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)對UC患者的生活質量進行評估[4]，問卷包括4個維度共32個問題，每個問題按1～7分進行評分。腸道癥狀10個問題，題號分別為1、5、9、13、17、20、22、24、26、29；全身癥狀5個問題，題號分別為2、6、10、14、18；情感功能12個問題，題號分別為3、7、11、15、19、21、23、25、27、30、31、32；社會功能5個問題，題號分別為4、8、12、16、28?？偡?2～224分，分值越高代表生活質量越好。該問卷以自評為主，小部分文化程度較低的患者由調查者進行提問。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料

UC組50例患者中，男性29例，女性21例，年齡(42.92±13.90)歲，體質指數(shù)(BMI)(21.92±2.98) kg/m2；正常對照組35例健康體檢者中，男性19例，女性16例，年齡(38.89±10.66)歲，BMI(21.73±3.05) kg/m2。兩組間性別構成、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。UC組臨床特點：中位病程18個月；病變范圍(蒙特利爾分型)：E1(局限于直腸)7例(14.0%)，E2(累及左半結腸)21例(42.0%)，E3(累及脾曲以近乃至全結腸)22例(44.0%)；疾病類型：慢性復發(fā)型37例(74.0%)，初發(fā)型13例(26.0%)；疾病活動性：臨床緩解16例(32.0%)，輕度活動13例(26.0%)，中度活動15例(30.0%)，重度活動6例(12.0%)。34例(68.0%)UC患者存在維生素D缺乏(25OHD<20 ng/mL)。

二、UC患者血清25OHD 水平及其與疾病活動性的關系

UC組血清25OHD水平為(16.73±8.83) ng/mL，正常對照組為(19.84±4.56) ng/mL，UC組低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.12,P=0.038)。UC組進一步按疾病活動性分組分析，緩解期和輕、中、重度活動期UC患者的血清25OHD水平分別為(23.43±7.14)、(16.11±8.96)、(14.62±6.06)和(5.48±2.31) ng/mL，呈逐漸下降趨勢，四組間總體差異有統(tǒng)計學意義(F=10.469,P=0.000)。Spearman相關系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與Mayo評分呈顯著負相關(rs=-0.555,P=0.000)。

三、UC患者血清25OHD水平與CRP、ESR、PLT的關系

將UC患者分為維生素D缺乏組和非缺乏組，前者CRP、ESR和PLT水平均明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。Spearman相關系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與血清CRP(rs=-0.506,P=0.000)、ESR(rs=-0.624,P=0.000)、PLT(rs=-0.671,P=0.000)均呈顯著負相關。

四、UC患者血清25OHD水平與生活質量的關系

維生素D缺乏組IBDQ總分以及腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會功能四個維度評分均低于非維生素D缺乏組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。Pearson相關系數(shù)分析顯示，UC組血清25OHD水平與IBDQ總分(r=0.562,P=0.000)及其四個維度的評分(腸道癥狀：r=0.541,P=0.000；全身癥狀：r=0.541,P=0.000；情感功能：r=0.477,P=0.000；社會功能：r=0.318,P=0.025)均呈顯著正相關。

討 論

人體可通過皮膚的光化學作用或腸道吸收獲得維生素D，維生素D轉運至肝臟后經羥化轉變?yōu)?5OHD，后者再轉運至腎臟，進一步羥化為維生素D的活性形式——1,25(OH)2D3，與維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)結合后發(fā)揮生物學效應[2，5]。維生素D眾所周知的功能是調節(jié)鈣磷代謝，然而隨著VDR在全身各組織細胞中被發(fā)現(xiàn)，研究者們逐漸認識到維生素D與機體多種生理功能密切相關，其缺乏參與了多種疾病的發(fā)生，如糖尿病、心血管疾病、類風濕性關節(jié)炎、腫瘤、自身免疫性疾病等[1-2，6]。本研究對維生素D對UC患者疾病活動性和生活質量的影響進行了探討。

維生素D缺乏在IBD患者中非常普遍[7-14]。據報道，在夏季末，有39%的成人IBD患者存在維生素D缺乏， 而在冬季末的隨訪中， 有57%的患者存在維生素D缺乏[8]；對IBD患兒的研究亦發(fā)現(xiàn)，血清25OHD水平夏季最高，冬季最低[9]，提示了維生素D水平與日照間存在顯著關聯(lián)。本研究中UC患者的維生素D缺乏檢出率為68.0%， 與既往研究發(fā)現(xiàn)相符。造成IBD患者維生素D缺乏的主要原因目前仍不清楚，可能與腸道維生素D吸收減少(腸黏膜炎癥、回結腸切除術)以及日照時間短、維生素D攝入減少有關。本組UC患者血清25OHD水平為(16.73±8.83) ng/mL，明顯高于國內其他研究檢測得出的(10.32±4.46) ng/mL[10]，可能與不同研究間UC病例的臨床特征(人口學資料、疾病活動性、病程、營養(yǎng)狀態(tài)等)以及地理位置(緯度)、標本采集季節(jié)(日照時間)存在差異有關。

表1 UC患者血清25OHD水平與CRP、ESR、PLT的關系 M (P25～P75)

表2 UC患者血清25OHD水平與生活質量的關系±s)

本研究發(fā)現(xiàn)從臨床緩解期至輕、中、重度活動期，UC患者的血清25OHD水平逐漸降低，維生素D缺乏的UC患者較非缺乏者有著更高的CRP、ESR和PLT水平，血清25OHD水平與Mayo評分以及CRP、ESR、PLT水平均呈顯著負相關，提示血清25OHD水平與UC疾病活動性有關，與既往國內外研究結果一致[7-12]。大量實驗室證據亦證實維生素D與IBD疾病活動性有關。在白細胞介素-10(IL-10)基因敲除結腸炎小鼠中，維生素D缺乏可加重腹瀉、體質量減輕和生長遲緩，并導致死亡率增加[15]。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎小鼠中，局部和內分泌合成的維生素D均可影響結腸炎癥程度[16]。然而亦有研究[13]顯示血清25OHD缺乏與IBD疾病活動性之間無明顯關聯(lián)。鑒于本研究和大部分關于IBD患者維生素D缺乏的研究均為觀察性研究，其結果并不能明確維生素D缺乏與IBD之間是否存在因果關系，兩者間的關系尚需開展高質量隨機對照試驗進一步探索。

由于UC病因尚不明確，目前其主要治療目標為控制發(fā)作、維持緩解和改善患者生活質量[3,17]。一項隨訪期為5年的隊列研究[12]顯示，與入組時維生素D水平正常的IBD患者相比，低維生素D水平的患者需要更多的激素和生物制劑治療，急診、住院和手術次數(shù)更多，腹痛更嚴重，疾病活動性評分更高，生活質量更差，而予補充維生素D可明顯降低這部分患者的衛(wèi)生資源消耗。前瞻性隨機臨床試驗結果亦發(fā)現(xiàn)予維生素D缺乏的UC患者補充維生素D可改善其生活質量并降低疾病活動性[18]。本研究對UC患者生活質量的評估顯示，維生素D缺乏的UC患者IBDQ總分以及腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會功能四個維度的評分均顯著低于非維生素D缺乏者，且血清25OHD水平與上述評分均呈顯著正相關，提示維生素D水平對UC患者的臨床癥狀和情感、社會功能有顯著影響，與患者生活質量密切相關，與既往研究結果相符。

維生素D對UC患者疾病活動性和生活質量的影響可能與其免疫調節(jié)作用有關[1-2]。首先，維生素D可調節(jié)腸黏膜上皮細胞緊密連接，其缺乏可導致腸黏膜屏障受損，從而增加對病原體的易感性；其次，維生素D可誘導腸黏膜上皮細胞抗菌肽合成，平衡腸道微生物群落，發(fā)揮抗感染作用；最后，維生素D可調節(jié)先天和獲得性免疫中的多種免疫細胞和細胞因子表達，參與黏膜免疫反應。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)UC患者的血清維生素D水平較健康人群顯著降低，存在較高的維生素D缺乏率，維生素D缺乏可能對患者的疾病活動性和生活質量產生負面影響，但相關機制目前仍不明確，有待進一步深入研究，從而為IBD患者的維生素D補充提供理論依據。本研究的局限性主要包括：①樣本量小且為單中心研究，研究對象的代表性不強；②影響血清維生素D水平的環(huán)境因素眾多，包括飲食習慣、地理位置、日照等，本組研究對象均來源于安徽省且樣本采集時間為冬季，避免了地理位置和日照因素的干擾，但未考慮個人飲食習慣這一因素，可能導致混雜偏倚。

1 Cantorna MT. Vitamin D, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease[J]. Arch Biochem Biophys, 2012, 523 (1): 103-106.

2 Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94 (1): 26-34.

3 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J]. 胃腸病學, 2012, 17 (12): 763-781.

4 周薇，尤黎明，李瑜元，等. 中文版炎癥性腸病問卷的信度和效度研究[J]. 國際護理學雜志, 2006, 25 (8): 620-622.

5 Hughes MR, Malloy PJ, Kieback DG, et al. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets[J]. Science, 1988, 242 (4886): 1702-1705.

6 Stewart R, Hirani V. Relationship between vitamin D levels and depressive symptoms in older residents from a national survey population[J]. Psychosom Med, 2010, 72 (7): 608-612.

7 Fu YT, Chatur N, Cheong-Lee C, et al. Hypovitaminosis D in adults with inflammatory bowel disease: potential role of ethnicity[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57 (8): 2144-2148.

8 Bours PH, Wielders JP, Vermeijden JR, et al. Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D levels in adult patients with inflammatory bowel disease[J]. Osteoporos Int, 2011, 22 (11): 2857-2867.

9 Veit LE, Maranda L, Nwosu BU. The nondietary determinants of vitamin D status in pediatric inflammatory bowel disease[J]. Nutrition, 2015, 31 (7-8): 994-999.

10 Tan B, Li P, Lv H, et al. Vitamin D levels and bone metabolism in Chinese adult patients with inflammatory bowel disease[J]. J Dig Dis, 2014, 15 (3): 116-123.

11 Torki M, Gholamrezaei A, Mirbagher L, et al. Vitamin D Deficiency Associated with Disease Activity in Patients with Inflammatory Bowel Diseases[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60 (10): 3085-3091.

12 Kabbani TA, Koutroubakis IE, Schoen RE, et al. Association of Vitamin D Level With Clinical Status in Inflammatory Bowel Disease: A 5-Year Longitudinal Study[J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111 (5): 712-719.

13 Hassan V, Hassan S, Seyed-Javad P, et al. Association between Serum 25 (OH) Vitamin D Concentrations and Inflammatory Bowel Diseases (IBDs) Activity[J]. Med J Malaysia, 2013, 68 (1): 34-38.

14 Kuwabara A, Tanaka K, Tsugawa N, et al. High prevalence of vitamin K and D deficiency and decreased BMD in inflammatory bowel disease[J]. Osteoporos Int, 2009, 20 (6): 935-942.

15 Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, et al. 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease[J]. J Nutr, 2000, 130 (11): 2648-2652.

16 Liu N, Nguyen L, Chun RF, et al. Altered endocrine and autocrine metabolism of vitamin D in a mouse model of gastrointestinal inflammation[J]. Endocrinology, 2008, 149 (10): 4799-4808.

17 Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation[J]. Gastroenterology, 2004, 126 (6): 1518-1532.

18 Mathur J, Mills P, Naing S, et al. Su1385 Supplementation of Vitamin D3 (Cholecalciferol) in Patients With Ulcerative Colitis and Hypovitaminosis D: A Prospective Randomized Trial[J]. Gastroenterology, 2014, 146 (5 Suppl 1): S-454.

(2016-05-26收稿；2016-07-12修回)

Impact of Serum 25OHD Level on Disease Activity and Quality of Life in Patients with Ulcerative Colitis

WANGJiajia,WANGQiaomin,WUZhengxiang,JIANGQiuxia,ZHUXiuli,LITing.

DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei(230001)

WANG Qiaomin, Email: wqmin928@163.com

Colitis, Ulcerative; Vitamin D; Disease Activity; Quality Of Life

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.006

*Email: 460972642@qq.com

#本文通信作者，Email: wqmin928@163.com

Background: It was demonstrated that vitamin D has extensive biological effects, and evidence exists on association between vitamin D and a variety of immune mediated diseases such as inflammatory bowel disease. Aims: To investigate the relationship between serum level of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) and disease activity and quality of life in patients with ulcerative colitis (UC). Methods: Serum level of 25OHD was detected by electrochemiluminescence in 50 outpatients/inpatients with UC from Oct. 2015 to Mar. 2016 at the Anhui Provincial Hospital; 35 healthy subjects were served as normal controls. CRP, ESR and PLT were determined by routine laboratory tests in UC patients. Disease activity of UC was assessed by improved Mayo score, and Chinese version IBD questionnaire (IBDQ) was employed to assess quality of life. Results: Vitamin D deficiency defined as serum 25OHD <20 ng/mL was detected in 68.0% of the UC patients. The mean value of serum 25OHD was significantly lower in UC group than in normal control group [(16.73±8.83) ng/mLvs. (19.84±4.56) ng/mL,P<0.05]. When patients were stratified with disease activity, serum level of 25OHD decreased in the order of remission, mild, moderate and severe active stage (P<0.05). In UC patients with vitamin D deficiency, the value of CRP, ESR and PLT were significantly increased (Pall <0.05) and the overall score of IBDQ and scores of four dimensions of IBDQ referring to bowel symptom, systemic symptom, emotional function and social function were significantly decreased (Pall <0.05). Spearman and Pearson correlation coefficients analyses showed that serum level of 25OHD was negatively correlated with Mayo score, CRP, ESR and PLT (Pall <0.05), and positively correlated with scores of IBDQ, including overall score and four dimensional scores in UC group (Pall <0.05). Conclusions: Vitamin D deficiency occurs frequently in patients with UC and might have a negative impact on disease activity and quality of life.