何姍姍，王曉燕，趙英帥，史威力，張軍建，王留義

(1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，鄭州 450000)

冠心病患者冠狀動脈病變程度與血清胱抑素C及內(nèi)皮功能相關(guān)性分析

何姍姍1，王曉燕1，趙英帥1，史威力1，張軍建1，王留義2△

(1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，鄭州 450000)

目的 探討冠心病(CHD)患者冠脈病變程度與血清胱抑素C(CysC)及血管內(nèi)皮功能(RHI)的相關(guān)性。方法 選取318例接受冠狀動脈造影的患者為研究對象，分為對照組(65例)與CHD組，根據(jù)冠脈病變支數(shù)將CHD組分單支病變組(77例)、雙支病變組(70例)、多支病變組(106例)；根據(jù)冠脈病變Gensini評分將CHD組分為低分組(67例)、中分組(107例)、高分組(79例)；通過外周動脈張力測定(PAT)技術(shù)評價血管內(nèi)皮功能，計算血管反應(yīng)性充血指數(shù)(RHI)；用免疫增強比濁法測定CysC水平。結(jié)果 隨病變支數(shù)增加,血清CysC水平增加，RHI水平減少，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，RHI在雙支病變與多支病變組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；血清CysC隨冠脈Gensini積分增大而增加(P<0.05)，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血管RHI值隨冠脈Gensini積分增大而減小(P<0.05)；且CHD患者CysC與冠脈Gensini積分程度呈正相關(guān)(r=0.375，P<0.01)；RHI與冠脈Gensini積分程度負(fù)相關(guān)(r=-0.587，P<0.01)；血清CysC與RHI負(fù)相關(guān)(r=-0.350，P<0.01)。結(jié)論 血管內(nèi)皮功能障礙、血清CysC的增高與冠脈病變程度相關(guān),且CysC與血管RHI呈負(fù)相關(guān)，血清CysC增高可能是CHD患者血管內(nèi)皮功能受損的預(yù)測指標(biāo)。

冠心病；冠狀動脈疾病；西司他汀類；內(nèi)皮，血管；內(nèi)皮功能；血管反應(yīng)性充血指數(shù)；胱抑素C

冠狀動脈動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)又稱冠心病，是危害生命健康最嚴(yán)重的疾病之一，其病變程度影響患者預(yù)后。臨床可通過冠狀動脈(簡稱冠脈)CT、冠脈造影等方法評估患者冠脈病變嚴(yán)重程度，但患者仍希望有更經(jīng)濟、簡單、可靠的檢測指標(biāo)來預(yù)評估冠脈病變程度。血清胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的一員，可能通過炎癥、抑制酶原等機制參與動脈粥樣硬化的病理生理發(fā)展進(jìn)程，促進(jìn)CHD發(fā)生與進(jìn)展[1-2]。血管內(nèi)皮功能障礙(ED)是CHD的始動因素[3]，也是動脈硬化向嚴(yán)重心血管終點事件進(jìn)展的重要因素，目前有多種方法檢測ED，其中，用反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index,RHI)作為診斷ED的外周動脈張力測定(peripheral arterial tension,PAT)技術(shù)因能較好地反映血管內(nèi)皮功能并預(yù)測心血管事件的風(fēng)險而在美國及歐洲國家廣泛應(yīng)用[4]。因此本研究通過PAT測定技術(shù)檢測患者RHI與Cys C及冠脈Gensini評分的相關(guān)性，以試圖了解血清Cys C水平及RHI是否與CHD患者病變程度相關(guān)，以及血清Cys C是否與血管ED相關(guān)，并探討Cys C及RHI在評估CHD患者病變程度中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2015年10月河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科疑為CHD并行冠脈造影檢查的患者共318例；納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～75歲，性別不限；(2)擬診為CHD并行冠脈造影檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重感染、腫瘤、全身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病，其中AST或ALT≥2倍正常值者，腎小球濾過率(eGFR)>120 mL/min或小于90 mL/min者；血清肌酐值(Scr)≥132.6 μmol/L；(2)難治性高血壓；(3)頻發(fā)心律失常及嚴(yán)重心功能不全者；(4)2個月內(nèi)服用葉酸、維生素B6、維生素B12及腎上腺皮質(zhì)激素等患者；(5)患有嚴(yán)重精神疾病及心理障礙者。入選該研究的患者均符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，均與患者簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠脈造影均符合至少1支冠脈狹窄大于或等于50%。CHD組253例，對照組(冠脈造影陰性者)65列。CHD患者中冠脈單支病變組77例，雙支病變組70例，多支病變組106例。根據(jù)Gensini積分系統(tǒng)評分[5]，采用3分位數(shù)法將CHD患者分為高分組79例(Gensini積分大于82分),中分組107例(Gensini積分32～<82分),低分組67例(Gensini積分小于32分)。

1.2.2 檢驗指標(biāo)及方法 所有患者入院后均收集其病史資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、吸煙史、既往史、BMI。于清晨空腹靜脈采血，在河南省人民醫(yī)院檢驗科檢測血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1C)等指標(biāo)，其中Cys C用免疫增強比濁法檢測，通過醫(yī)院購置的西門子ADVIA2400全自動生化分析儀(Siemens Healthcare Diagnostics Inc，日本)及Cys C試劑盒(寧波美康生物科技股份有限公司)檢測分析。

1.2.3 PAT儀器檢測內(nèi)皮功能 患者入院72 h內(nèi)用EndoPAT-2000無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測儀對其內(nèi)皮功能進(jìn)行檢測。晨起空腹、停止靜脈用血管活性藥物12 h以上，囑患者平臥休息至少30 min，雙臂放松平放與心臟同齊，將充氣袖帶佩戴在左側(cè)上臂，再將2個生物傳感器分別戴在雙手食指上，打開Endo-PAT軟件，探針指套將通過管道自動充氣，使其均勻地包裹食指指端，此時軟件記錄通過探針內(nèi)傳感器的動脈血流信號，待指端血流信號穩(wěn)定后，開始測定的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，大約需要15 min；記錄3次：記錄5 min指端血管床血流作為基線信號，然后快速充氣袖帶使壓力維持大于200 mm Hg，此時一側(cè)指端血流信號消失，記錄5 min后快速將袖帶放氣使壓力為0 mm Hg，待指端血流信號恢復(fù)后再記錄5 min，測試結(jié)束。利用儀器專用軟件計算RHI，RHI≥1.67為正常，RHI越小，表示ED越重[6]。

1.2.4 冠脈造影 造影結(jié)果由固定專業(yè)醫(yī)師分析，根據(jù)美國心臟病協(xié)會規(guī)定的冠脈血管圖像記分分段評價標(biāo)準(zhǔn),按Gensini評分對冠脈粥樣硬化病變程度進(jìn)行評定：每支血管狹窄100%閉塞記32分，99%記16分，90%記8分，75%記4分，50%記2分，25%記1分；不同節(jié)段冠脈評分系數(shù)：右冠近、中、遠(yuǎn)段及后降支、左室后支各記1.0分，第1、2對角支記1.0分，前降支近段記2.5分，中段記1.5分，遠(yuǎn)段記1.0分，左主干記5.0分。將各段系數(shù)乘以與之相對應(yīng)的狹窄程度的記分，再將各狹窄段總積分相加，最終得到患者的冠脈狹窄程度，冠脈Gensini積分越高，病變越重[7]。

2 結(jié) 果

2.1 不同血管病變組間一般臨床資料及RHI、CysC、Gensini積分的對比 4組不同冠脈病變的患者組間兩兩比較年齡、高血壓史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、BMI、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、Hs-CRP均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組與CHD組性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組的吸煙史、HbA1C與雙支及多支病變組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。4組間CysC、RHI指標(biāo)兩兩比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，多支病變組與雙支病變組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；4組Gensini積分兩兩相比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 4組間一般臨床資料的比較

續(xù)表1 4組間一般臨床資料的比較

a:P<0.05，與對照組比較；b：P<0.05，與單支病變組比較；c:P<0.05，與雙支病變組比較。

表2 CHD患者不同冠脈Gensini積分組Cys C和HCY比較

a:P<0.05，與對照組比較；b：P<0.05，與低分組比較；c:P<0.05，與中分組比較。

2.2CHD患者不同冠脈Gensini積分組間CysC水平和RHI值分析CHD患者不同冠脈Gensini積分組與對照組一般臨床資料經(jīng)方差分析或χ2檢驗，對照組的性別與冠脈病變組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組的吸煙史、HbA1C與冠脈Gensini積分中分組及高分組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清CysC水平和血管RHI值4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，病變冠脈Gensini積分越高,CysC濃度越高，而RHI值越小，見表2。

2.3CHD患者冠脈Gensini積分與一般臨床資料的相關(guān)性比較 將CHD患者冠脈Gensini積分與一般臨床資料行Spearman或Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)冠脈Gensini積分與年齡、吸煙史、BMI、收縮壓呈正相關(guān)(P<0.05)；HDL與Gensini積分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),其他臨床資料與Gensini積分無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 CHD患者冠脈Gensini積分與一般指標(biāo)的相關(guān)性

續(xù)表3 CHD患者冠脈Gensini積分與一般指標(biāo)的相關(guān)性

圖1 冠脈Gensini積分與血清Cys C的直線相關(guān)性

2.4CHD患者冠脈Gensini積分與CysC及RHI的相關(guān)性比較 繪制散點圖，觀察冠脈Gensini積分與血CysC水平間呈正相關(guān)(P<0.01)；冠脈Gensini積分與RHI值間呈負(fù)相關(guān)。在校正年齡、血壓、血糖、血脂等因素后，CysC水平與冠脈Gensini積分仍呈正相關(guān)性(r=0.375，P<0.01)，RHI值與冠脈Gensini積分仍呈負(fù)相關(guān)(r=-0.587，P<0.01)，見圖1、2。

圖2 冠脈Gensini積分與血管RHI值的直線相關(guān)性

2.5CHD患者血清CysC與血管RHI相關(guān)性比較 散點圖提示血清CysC與血管RHI之間呈負(fù)相關(guān)；在校正年齡、血壓、血糖、血脂等因素后，CHD患者血清CysC與血管RHI仍呈負(fù)相關(guān)(r=-0.350，P<0.01),見圖3。

圖3 血清Cys C與血管RHI的直線相關(guān)關(guān)系

3 討 論

血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)是覆蓋在血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞，可維持血管結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)血管緊張度，分泌血管活性物質(zhì),具有抗凝、抗血小板、防止炎癥細(xì)胞向血管壁黏附聚集的作用[8]，VEC功能紊亂在高血壓、動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用,近幾年研究發(fā)現(xiàn)ED對CHD不良事件的預(yù)測價值顯著優(yōu)于相關(guān)的傳統(tǒng)危險因素[9]。目前血管ED的檢測方法大多是有創(chuàng)的，在無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測方面，超聲導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(brachialarteryflow-mediateddilationfunction,FMD)技術(shù)不能避免外界及心理等干擾導(dǎo)致的管徑變化，檢測可靠度低、時間長。而本次研究采用Endo-PAT2000儀器的PAT測定技術(shù)，通過檢測指端血管床終末血管舒張和血流變化的效應(yīng)定量計算RHI，對血流變化敏感性高，以自身為對照，排除心理及環(huán)境等因素引起血管變化的干擾，操作便捷，自動化分析、生成、打印檢測報告,便于臨床的大規(guī)模應(yīng)用；且Endo-PAT診斷系統(tǒng)于2004年通過美國FDA認(rèn)證，是唯一獲得該認(rèn)證的無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能診斷系統(tǒng)[10]。有研究表明RHI下降與冠心病患者內(nèi)皮功能障礙程度密切相關(guān)，且RHI與纖維斑塊面積及負(fù)荷明顯負(fù)相關(guān)[6]；Matsuzawa等[11]發(fā)現(xiàn)CHD患者的RHI值較非CHD患者低，且在CHD患者中，嚴(yán)重血管病變的患者RHI值明顯低于輕度血管病變的CHD者，與本次研究中RHI隨冠脈病變支數(shù)的增加或冠脈Gensini積分的增加而減小結(jié)論相似，且本研究還發(fā)現(xiàn)冠脈Gensini積分與RHI值間有明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明RHI值可預(yù)測冠脈病變程度，對ED的早期檢測，并加以干預(yù)，可以避免冠脈病變加重，以減少心血管不良事件的發(fā)生。

胱抑素C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是反映腎小球濾過率的理想標(biāo)志物。近年來CysC與許多疾病的關(guān)系越來越受到重視，CysC通過調(diào)節(jié)動脈血管壁蛋白溶解與抗蛋白溶解，從而參與血管壁基質(zhì)重構(gòu)，此外及其降解產(chǎn)物影響中性粒細(xì)胞的遷移，參與炎癥過程最終誘發(fā)動脈粥樣硬化。有研究表明腎功能正常的CHD患者中，CysC水平明顯升高者嚴(yán)重冠脈病變可能性大，推測其原因和嚴(yán)重炎癥反應(yīng)及復(fù)雜性的動脈粥樣硬化有關(guān)[12]。但是目前CysC與冠脈病變程度相關(guān)性研究的報道較少，且無一致性結(jié)果；Triki等[13]發(fā)現(xiàn)CHD患者血清CysC與冠脈病變支數(shù)無相關(guān)性；Doganer等[14]也表明CysC水平可初步評估冠脈斑塊的炎癥狀態(tài)及穩(wěn)定性，但不反映其病變的嚴(yán)重程度。而本研究發(fā)現(xiàn)，血清CysC隨冠脈病變支數(shù)或狹窄程度增加而增加；且冠脈Gensini評分與CysC明顯正相關(guān)，表明血清CysC水平在一定程度上可作為CHD患者冠脈病變程度的預(yù)測指標(biāo)；這與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相似[15-16]，與國外Wang等[17]得出的CysC對CHD患者冠脈狹窄程度密切相關(guān)的結(jié)論相一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在CHD患者中CysC與RH有明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明ED可能是CysC介導(dǎo)動脈粥樣硬化進(jìn)程的機制之一，通過早期監(jiān)測并降低CysC可能改善內(nèi)皮功能，延緩或阻止相關(guān)疾病及并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)隨冠脈病變支數(shù)增加或病變程度的加重，血清CysC增高，RHI降低，在一定程度上RHI及血清CysC可作為冠脈病變程度的預(yù)測因子；且CysC與CHD患者RHI的相負(fù)關(guān)表明CysC可能作為血管ED的預(yù)測因子。結(jié)合血清CysC水平及RHI可作為CHD患者一種經(jīng)濟、方便的初步判斷輔助指標(biāo)，有利于臨床醫(yī)生對CHD患者進(jìn)行風(fēng)險評估。 由于時間與能力有限，本研究納入病例數(shù)較少，沒有對CHD患者臨床癥狀進(jìn)行分級評估；未能進(jìn)一步完成病例的隨訪工作,不能判斷血清CysC與心血管不良事件之間是否有內(nèi)在聯(lián)系。

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Analysis on correlation between coronary lesion with serum Cys C and endothelial function in patients with coronary heart disease

HeShanshan1,WangXiaoyan1,ZhaoYingshuai1,ShiWeili1,ZhangJunjian1,WangLiuyi2△

(1.DepartmentofCardiology,People′sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,Henan450000,China；2.DepartmentofGeneralPractice,HenanProvincialPeople′sHospital,Zhengzhou,Henan450000,China)

Objective To investigate the correlation between coronary lesions with serum cystatin C (Cys C) and vascular endothelial function(RHI) in the patients with coronary heart disease(CHD).Methods A total of 318 patients receiving coronary angiography(CAG)were selected as the research subjects and divided into the control group(65 cases) and CHD group;then the CHD group was divided into the single-vessel lesion group(77cases),double-vessel lesions group(70c ases) ，multiple-vessel lesions group(106 cases) according to CAG and the number of disease vessels;the CHD group was re-divided into the low score group(67 cases),middle score group(107 cases) and high score group(79 cases) according to the Gensini score of coronary artery lesions.The vascular endothelial function was evaluated by using peripheral arterial tension (PAT) measurement technique.The reactive hyperemia index(RHI) was calculated;serum Cys C level was determined by immunoturbidimetry.Results The serum Cys C level was increased and RHI level was reduced as the number of lesion vessels increasing,the inter-group comparison showed the statistical difference (P<0.05);RHI had no statistical difference between the double-vessel lesions group and multiple-vessel lesions group(P>0.05);the serum Cys C level was increased as the Gensini score increasing,the difference between the groups had statistical significance (P<0.05);the vascular RHI value was reduced as the coronary Gensini score increasing(P<0.05);moreover the Cys C level was positively correlated with the Gensini score (r=0.375，P<0.01);RHI was negatively correlated with corornary Gensini score (r=-0.587，P<0.01);the serum Cys C was negatively correlated with RHI(r=-0.350,P<0.01).Conclusion The vascular endothelial dysfunction and serum Cysc C level increase are associated with coronary lesions in CAD patients,moreover Cys C is negatively correlated with vascular RHI,serum Cys increase may be a predictive index for vascular endothelial function damage in CHD patients.

coronary disease；coronary artery disease；cystatins；endothelium,vascular；endothelial function;reactive hyperemia index;cystatin C

何姍姍(1989-)，在讀碩士，主要從事冠心病方面研究。△

E-mail:wly2000@126.com。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.014

R

A

1671-8348(2017)01-0064-04

2016-07-11

2016-09-13)