方三高，許春偉，肖華亮，李晟磊，陳 崗

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶 400042；2.中國(guó)人民解放軍第三○七醫(yī)院病理科，北京 100071；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，鄭州 450052；4.上海中山醫(yī)院病理科，上海 200032)

解讀2015年WHO肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類(肺)

方三高1，許春偉2，肖華亮1，李晟磊3，陳 崗4

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶 400042；2.中國(guó)人民解放軍第三○七醫(yī)院病理科，北京 100071；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，鄭州 450052；4.上海中山醫(yī)院病理科，上海 200032)

肺腫瘤；WHO；分類

方三高

2015年3月，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)第4版《WHO肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類》[1](簡(jiǎn)稱新版)正式出版，與2004年第3版[2](簡(jiǎn)稱舊版)相比，新版與時(shí)俱進(jìn)，肺腫瘤分類并非形態(tài)學(xué)一家獨(dú)大，而是博采眾長(zhǎng)，除了采納2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society,ERS)肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(International Multidisciplinary Classification of Lung adenocarcinoma)[3]，還收錄了該領(lǐng)域其他研究成果[4-5]，在出版層面開(kāi)啟了WHO精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine,PM)[6]及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作(multidisciplinary team,MDT)[7]的新時(shí)代，新版將腺癌排在首位，頂層設(shè)計(jì)(top-down design)，分層管理(stratification management)，體現(xiàn)了組織學(xué)類型、分子標(biāo)志物與臨床特征之間的新關(guān)聯(lián)，診斷可重復(fù)性(reproducibility)與臨床一致性(consistency)更強(qiáng)，更有利于臨床實(shí)踐、調(diào)查研究及科學(xué)試驗(yàn)。本文通過(guò)學(xué)習(xí)與解讀，重點(diǎn)介紹新增內(nèi)容。

1 肺腫瘤分類(classification)

基于發(fā)病率及重要性，新版在“上皮性腫瘤”項(xiàng)下惡性者以腺癌居首，替代舊版的鱗狀細(xì)胞癌；而在“間葉性腫瘤”中良性者以肺錯(cuò)構(gòu)瘤開(kāi)頭排序，詳見(jiàn)表1。新版采用2011年IASLC/ATS/ERS國(guó)際多學(xué)科分類，該分類根據(jù)“推薦等級(jí)評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)(grades of recommendation,assessment,development,and evaluation,GRADE)”體系，由內(nèi)科(腫瘤)醫(yī)師、放射醫(yī)師、胸外科醫(yī)師、病理學(xué)家及分子生物學(xué)家共同參與，成立核心專家組，相當(dāng)于MDT，對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題提出推薦意見(jiàn)，通過(guò)證據(jù)強(qiáng)度與質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，使用統(tǒng)一的專業(yè)術(shù)語(yǔ)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用全面組織學(xué)分型(comprehensive histologic subtyping,CHS)，用半定量分析法評(píng)估所有大于或等于5%的組織學(xué)亞型，而非舊版所稱的大于或等于10%，按照主要病理類型，將舊版籠統(tǒng)地歸為腺癌混合亞型進(jìn)一步劃分為5個(gè)常見(jiàn)變異型(varians)[1,3]。新版摒棄了國(guó)際多學(xué)科分類“為主”的列表式風(fēng)格，而采用WHO慣用的平鋪方式，分節(jié)敘述，以最多、最典型成分排頭，直接診斷，如將國(guó)際多學(xué)科分類的“附壁為主型腺癌(lepidic predominant adenocarcinomas,LPA)”改稱為“附壁型腺癌(lepidic adenocarcinomas)”，但在具體定義及敘述時(shí)，仍沿用2011年IASLC/ATS/ERS術(shù)語(yǔ)，稱之為變異型(variant)，未及時(shí)修正。事實(shí)上，作為具有獨(dú)立ICD-O編碼的病種或?qū)嶓w(entity)，應(yīng)稱之為類型(type)。由于國(guó)際多學(xué)科分類亞型羅列，名稱繁雜，可能對(duì)臨床產(chǎn)生不便，有的臨床醫(yī)生甚至不乏嘲諷或調(diào)侃之辭，認(rèn)為國(guó)際多學(xué)科分類是病理醫(yī)生在顯微鏡下的“自?shī)首詷?lè)(enjoy himself)”，但詳細(xì)的病理類型及其亞型恰好說(shuō)明腫瘤形態(tài)的多樣性及異質(zhì)性。新版承上啟下，開(kāi)拓創(chuàng)新，在浸潤(rùn)性腺癌與侵襲前病變之間設(shè)立微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)作為過(guò)渡，體現(xiàn)了分層管理。表2列舉了2011年IASLC/ATS/ERS國(guó)際多學(xué)科分類及新舊版腺癌分類目錄，以便查詢與對(duì)照。

2 肺癌淋巴結(jié)分站(Stationing)

惡性腫瘤通常經(jīng)淋巴或血行途徑擴(kuò)散，淋巴擴(kuò)散引起受累的同側(cè)和對(duì)側(cè)肺門(mén)和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，而血源性轉(zhuǎn)移最常發(fā)生在腦、腎上腺、肝、骨及肺，后者又叫肺內(nèi)肺癌轉(zhuǎn)移，不要誤認(rèn)為多發(fā)性癌。對(duì)肺而言，腫瘤沿胸膜表面轉(zhuǎn)移是另一種擴(kuò)散途徑，預(yù)后較差，目前惡性胸腔積液被描述成M1a期，其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為M1b。此外，肺腺癌日益公認(rèn)的侵襲模式還包括氣道源性(aerogenous)，即經(jīng)氣體間隙擴(kuò)散(spread through air-space,STAS)[8]，有人譯為“沿肺泡間隔轉(zhuǎn)移”，指腫瘤細(xì)胞突破邊界，進(jìn)入周圍的肺實(shí)質(zhì)間隙，由微乳頭簇(micropapillary clusters)、實(shí)性巢(solid nests)和(或)單個(gè)細(xì)胞(single cells)組成，常見(jiàn)于微乳頭狀腺癌(micropapillary adenocarcinoma)或?qū)嶓w型腺癌，其獨(dú)特的浸潤(rùn)模式，可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率增加，預(yù)后較差[9]。

淋巴結(jié)累及具有重要預(yù)后及治療意義，必須用最精準(zhǔn)的方法來(lái)明確，為此，IASLC提出了多學(xué)科淋巴結(jié)圖譜，包括淋巴結(jié)站點(diǎn)(stations)到分區(qū)(zones)用于預(yù)后分析的區(qū)域，可利用影像學(xué)、代謝及介入技術(shù)進(jìn)行解剖程度評(píng)估。CT與PET在評(píng)估轉(zhuǎn)移擴(kuò)散局部范圍中發(fā)揮了重要作用[10]。微創(chuàng)內(nèi)鏡和微創(chuàng)手術(shù)如超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)[11]、食管鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢(esophageal endoscopic ultrasound needle aspiration,EUS-NA)及各種縱隔鏡和經(jīng)頸部縱隔淋巴結(jié)廓清術(shù)，是縱隔淋巴結(jié)N分期的重要手段，但要避免經(jīng)穿刺針道將正常或炎性增生黏膜混入“淋巴結(jié)”活檢組織，造成誤診。

表1 WHO肺腫瘤分類ab

續(xù)表1 WHO肺腫瘤分類ab

續(xù)表1 WHO肺腫瘤分類ab

a:形態(tài)學(xué)代碼來(lái)自腫瘤學(xué)國(guó)際疾病分類(ICD-O)編碼。生物學(xué)行為編碼：0代表良性，1代表不確定、交界性或生物學(xué)行為未定，2代表原位癌/上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)，3代表惡性。b：鑒于對(duì)一些疾病認(rèn)識(shí)的變化，對(duì)先前的WHO腫瘤組織學(xué)分類進(jìn)行了一些修訂。*：新增ICD-O編碼，由IARC/WHO委員會(huì)批準(zhǔn)。▲：譯者所加，為新增病種。

表2 肺腺癌2011年IASLC/ATS/ERS分類與WHO新舊版分類對(duì)照

A：Naruke圖譜(正位);B:Naruke圖譜(右側(cè)位)；C：Naruke圖譜(左側(cè)位)。仿Tusguo Naruke[12]，引自日本肺癌協(xié)會(huì)。

圖1 Naruke圖譜

淋巴結(jié)分站是淋巴結(jié)廓清術(shù)的解剖基礎(chǔ)。早在1967年，日本醫(yī)生Tsuguo Naruke(1934-2006年)就繪制了世界上首張肺癌區(qū)域淋巴結(jié)圖譜，隨后被日本肺癌協(xié)會(huì)(the Japan Lung Cancer Society)接受，命名為Naruke圖譜(Naruke map)[12]并大力提倡，至今仍在使用，見(jiàn)圖1。1996年，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)描述的另一種淋巴結(jié)分布圖：ATS圖譜(ATS map)，經(jīng)Mountain和Dresler兩位醫(yī)生[13]與Naruke圖譜進(jìn)行整合，繪制成“所謂的ATS修正圖譜(so-called Mountain-Dresler modification of the ATS map)”，簡(jiǎn)稱MD-ATS圖譜(圖2A、B)，被美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)和國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)采納。MD-ATS圖譜與Naruke圖譜最大的差別在于，前者第7組(隆突下淋巴結(jié))對(duì)應(yīng)后者的第7組和10組，導(dǎo)致部分按MD-ATS圖譜分期為ⅢA期，N2，可能按Naruke圖譜分期為Ⅱ期，N1，以至于1998年IASLC啟動(dòng)的肺癌新分期修訂計(jì)劃，在創(chuàng)建國(guó)際肺癌數(shù)據(jù)庫(kù)過(guò)程中，二者矛盾集中顯現(xiàn)。為消除分歧，受IASLC分期委員會(huì)委托，以Rusch和Asamura為首的專家組以預(yù)后分析為目的，將區(qū)域淋巴結(jié)(zones)包括各站點(diǎn)(stations)進(jìn)行重新整合，制訂了新的國(guó)際淋巴結(jié)圖譜，最終于2009年完成，即IASLC圖譜(IASLC map/nodal charts)[14](圖3)，新圖譜為每一組淋巴結(jié)規(guī)定了精確的解剖學(xué)定義，被新版采納，見(jiàn)表3。將14站淋巴結(jié)分為7大區(qū)域，各站淋巴結(jié)均有明確的上、下界，避免了各組淋巴結(jié)位置的重疊，對(duì)容易混淆的第4站和第10站淋巴結(jié)，不再以胸膜反折作為分界線，而是分別以奇靜脈下緣(右側(cè))和肺動(dòng)脈上緣(左側(cè))為界。鎖骨上淋巴結(jié)和胸骨切跡淋巴結(jié)歸入第1站淋巴結(jié)。對(duì)第7站隆突下淋巴結(jié)，新圖譜擯棄了Naruke的定義，而延續(xù)MD-ATS的定義，為2009年第7版AJCC和UICC分期的修訂提供了依據(jù)。準(zhǔn)確定義各組淋巴結(jié)是肺癌N分期和治療的基礎(chǔ)，為方便分組，特別是未經(jīng)外科切除的病例，相鄰的淋巴結(jié)被劃分為“淋巴結(jié)區(qū)(nodal zones)”，雖不適用于現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)命名，但可為評(píng)估增大或融合的跨組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供便利。盡管Naruke圖譜已成過(guò)去，但簡(jiǎn)單而實(shí)用，MD-ATS圖譜也在北美部分地區(qū)繼續(xù)使用，而在我國(guó)，兩種圖譜均有使用，所謂溫故而知新，轉(zhuǎn)載于此，以便集中對(duì)照與查詢，但所引圖片務(wù)必注明出處，以便保護(hù)其版權(quán)。圖片略有修飾，若有不當(dāng)之處，敬請(qǐng)?jiān)瓐D作者及各位讀者批評(píng)指正。

表3 國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC)提議的正常淋巴結(jié)分區(qū)及每個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)分組圖譜中的解剖定義[14]

續(xù)表3 國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC)提議的正常淋巴結(jié)分區(qū)及每個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)分組圖譜中的解剖定義[14]

a:淋巴結(jié)亞組分類(subcategories of station)可供選擇。臨床上一般稱為淋巴結(jié)“分組,grouping”為了避免與下文的TNM分組混淆，此處仍然應(yīng)用原文詞匯“站,stations”。

表4 肺癌TNM分類

續(xù)表4 肺癌TNM分類

a：任何大小不常見(jiàn)的淺表腫瘤，只要局限于支氣管壁，即使累積主支氣管，也定義為T(mén)1a；b:單發(fā)腺癌，小于或等于3.0 cm，附壁性生長(zhǎng)為主，且浸潤(rùn)性成分在任何點(diǎn)都小于或等于0.5 cm；c：T2期腫瘤，如果小于或等于4.0 cm或大小不能確定，歸入T1a；如果大于4.0 cm，小于或等于5.0 cm，則為T(mén)2b。d：大部分肺癌患者的胸腔積液或心包積液是由腫瘤所引起的，但如果多次細(xì)胞學(xué)檢查未能找到癌細(xì)胞，積液又是非血性和非滲出的，臨床判斷該積液與腫瘤無(wú)關(guān)，這種類型的胸腔積液不影響分期，患者應(yīng)歸類為M0；e：包括累及單個(gè)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(非區(qū)域淋巴結(jié))。

表5 肺癌TNM分期組別(續(xù)表4)

續(xù)表5 肺癌TNM分期組別(續(xù)表4)

A:前面(腹前面)；B：后面(背側(cè)面)。引自Mountain和Dresler，由美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)推薦[13]。

圖2 MD-ATS圖譜

3 TNM分期(TNM Staging)

TNM分期是惡性腫瘤患者首要的預(yù)后因素。目前肺癌TNM分期為第7版[15]，涉及包括中國(guó)在內(nèi)20個(gè)國(guó)家45個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的81 015例肺癌患者，其資料由IASLC完成數(shù)據(jù)回顧、驗(yàn)證及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，向UICC和AJCC提出修改意見(jiàn)并被采納，由WHO新版收錄。TNM分期獨(dú)立地基于疾病解剖學(xué)程度，而非其他諸如臨床癥狀或腫瘤分子生物學(xué)特征，成為全球肺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管如此，本著開(kāi)放而發(fā)展的理念，UICC計(jì)劃將于2017年1月推出第8版肺癌TNM分期[16-18]，分期建議已于2016年JTO第1期刊出(表4、5)[19]。第8版收集了1999-2010年國(guó)際上16個(gè)國(guó)家，35個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中94 708例初選肺癌患者，77 156例最終納入研究，其中約2/3為腺癌患者，體現(xiàn)了近年來(lái)肺癌流行病學(xué)變化趨勢(shì)。亞洲地區(qū)(日本、韓國(guó)、中國(guó))貢獻(xiàn)最大，占全部數(shù)據(jù)的79%。第8版進(jìn)一步精準(zhǔn)化，將1 cm，而不是第7版的2 cm作為T(mén)分期分界值(cut-off value)[16]，以此強(qiáng)調(diào)腫瘤大小與T分期的關(guān)系，腫瘤直徑越大，T分期越高，患者預(yù)后越差(表6)。建議將T1分為T(mén)1a(≤2 cm)和T1b(>2～≤3 cm)；將T2分為T(mén)2a(>3～≤5 cm)和T2b(>5～≤7 cm)；將大于7 cm者定義為T(mén)3。建議將原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)定義為T(mén)3，而同側(cè)非原發(fā)肺葉內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)定義為T(mén)4，緣于研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)預(yù)后與其他T3相同，非原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶預(yù)后與其他T4相同，好于M1?？梢灶A(yù)見(jiàn)，第8版肺癌TNM分類中原位鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma in situ,SQCCIS)將被納入，與原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)一樣，歸于Tis并分別標(biāo)示。MIA將被歸為T(mén)1mi，此處mi與另一個(gè)被編碼為后綴的(mi)不同，后者使用圓括號(hào)，指的是直徑小于或等于0.2 mm的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移(micrometastasis)[20]，微轉(zhuǎn)移與最大徑大于2.0 mm的淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移(macrometastasis,ma)或肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移相對(duì)應(yīng)，而(mi)特指孤立性腫瘤細(xì)胞(isolated tumour cells,ITCs)，又稱為細(xì)胞簇(cellular clusters)，為形態(tài)學(xué)技術(shù)(HE和免疫組織化學(xué))或非形態(tài)學(xué)技術(shù)(流式細(xì)胞儀和DNA分析)證實(shí)存在于淋巴結(jié)或骨髓中最大徑小于或等于0.2 mm的微轉(zhuǎn)移，在腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以前，這些成功離開(kāi)原發(fā)灶又躲過(guò)前哨淋巴結(jié)免疫識(shí)別的腫瘤細(xì)胞，出現(xiàn)于骨髓中被稱作播散腫瘤細(xì)胞(disseminated tumor cells,DTCs)，在血液中的則被稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumour cells,CTCs)[21]，二者可相互流通，為了防止被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumour associated macrophages,TAMs)或脾竇/淋巴竇的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(follicular dendritic cells,FDCs)清除，腫瘤細(xì)胞自始至終均非單打獨(dú)斗，而是抱團(tuán)形成球形或餅狀，在湍急或緩慢的血液中集結(jié)流竄，呈現(xiàn)“集團(tuán)性侵襲(collective invasions,CVs)”[22-23]，形成“堰塞湖(barrier lake)”，產(chǎn)生潰壩(dam burst)效應(yīng)，或留或走，若機(jī)體抗瘤能力不足或治療不及時(shí)，最終形成宏轉(zhuǎn)移。DTCs與CTCs是否為同一克隆目前尚不清楚，需進(jìn)一步研究，但有的通過(guò)“達(dá)爾文選擇(Darwinian selection)”融入新環(huán)境，形成小生境(niche)，形態(tài)發(fā)生改變，癌細(xì)胞呈現(xiàn)多形性及異質(zhì)性，不僅原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶存在顯著組織學(xué)差異，而且可去分化(dedifferenciation)或轉(zhuǎn)分化(trans-differenciation)，更具侵襲性。所謂“狡兔三窟”，其動(dòng)態(tài)變化，不僅成為腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的源泉，而且也是癌癥作為全身性疾病的佐證。新版規(guī)定僅包含ITCs的淋巴結(jié)不計(jì)入總的陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)，不改變N分期，盡管沒(méi)有資格成為N1、N2、N3或M1b，但I(xiàn)TCs具有固有的識(shí)別符號(hào)，表7分別列舉了各自獨(dú)特的編碼及定義。DTCs與CTCs被定義為cM0(i+)，仍然歸類為M0，但影像學(xué)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或組織學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移灶大于0.2 mm，則歸入M1。請(qǐng)注意：新版僅將直徑小于或等于0.2 mm的轉(zhuǎn)移灶定義為微轉(zhuǎn)移，并沒(méi)有提及0.2～2.0 mm轉(zhuǎn)移瘤的問(wèn)題，也就是說(shuō)沒(méi)有明確界定或更改ITC和微轉(zhuǎn)移的診斷分界值，提示任何有志之士，不妨做進(jìn)一步相關(guān)研究。M分期中，第8版細(xì)分為M1a(胸腔內(nèi))、M1b(胸腔外單發(fā)轉(zhuǎn)移)及M1c(單或多個(gè)器官多處轉(zhuǎn)移)，其中M1b與寡轉(zhuǎn)移(oligometastasis)[24]的概念相呼應(yīng)。寡轉(zhuǎn)移性病(oligometastatic disease)對(duì)應(yīng)于系統(tǒng)性病(systemic disease)[25]。寡轉(zhuǎn)移指的是患者發(fā)生有限的部位和數(shù)量的轉(zhuǎn)移[24-31]，最常發(fā)生于肺、腦、腎上腺、肝及骨。一般認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶小于或等于5個(gè)[24-27,29-31]，一說(shuō)小于或等于3個(gè)[28]。也有根據(jù)腫瘤位置、體積、進(jìn)展速度、組織學(xué)特征和遺傳學(xué)特點(diǎn)綜合評(píng)估，還有研究者基于轉(zhuǎn)移的時(shí)間和進(jìn)展對(duì)患者進(jìn)行分類，把診斷最初即存在的轉(zhuǎn)移稱為從頭寡轉(zhuǎn)移(de novo oligometastases)[26]，而系統(tǒng)治療后仍存在的殘留轉(zhuǎn)移灶，稱為誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移/寡復(fù)發(fā)(induced oligometastases/oligo-recurrence)[26]。寡轉(zhuǎn)移預(yù)后較廣泛轉(zhuǎn)移者好，行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除或立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)，約1/4患者在清除所有轉(zhuǎn)移灶后獲益，有的能長(zhǎng)期生存[26-27,30-31]。

A:前面(腹前面)；B：A-P區(qū)(主-肺動(dòng)脈區(qū))；C：左側(cè)面。引自Mountain和Dresler，由美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)推薦[13]。

圖3 IASLC圖譜表6 第7版與第8版T分期對(duì)照[16,19]

表7 淋巴結(jié)孤立性細(xì)胞團(tuán)編碼代表意義(isolated tumour cells,ITCs)[32]

相同編碼同樣適用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屆時(shí)，PN將被替換成M，即M0(i+)。

4 肺癌組織學(xué)分級(jí)(histological grade)

新版采用形態(tài)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞核二選一，或?qū)⑺鼈兘M合起來(lái)的方法將肺腺癌分級(jí)。附壁型腺癌為高分化，腺泡狀腺癌與乳頭狀腺癌為中分化，而微乳頭狀腺癌及實(shí)體性腺癌則屬于低分化。研究表明，腺泡型腺癌的篩狀模式(cribriform pattern)被認(rèn)為類似實(shí)體型腺癌，預(yù)后不佳[33]。

5 活檢小標(biāo)本及細(xì)胞學(xué)(small biopsy/cytology)的診斷分步(step by step)

新版首次為小活檢及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)，在第21頁(yè)精心制作了診斷流程圖(algorithm)并分步介紹。自2011年IASLC/ATS/ERS分類問(wèn)世之初，國(guó)內(nèi)周曉軍等[34]、鐘文昭等[35]早有解讀或翻譯，在此不贅述。事實(shí)上病理診斷是個(gè)連續(xù)過(guò)程，基于傳統(tǒng)HE并借助于免疫組織化學(xué)及黏蛋白等特殊染色，流程可簡(jiǎn)可繁，根據(jù)具體情況進(jìn)一步優(yōu)化，為此，新版引用并總結(jié)了許多諸如“最佳臨床實(shí)踐的病理學(xué)考慮因素”之類的標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗(yàn)之談，如選用胞核和胞質(zhì)分別陽(yáng)性的“雞尾酒(cocktails)”抗體，將TTF-1/CK5/6、p40/naspin-A或p63/CK7等搭配，可減少用于鑒別診斷的抗體。新版推薦能HE診斷的就不必使用免疫組織化學(xué)，若鏡下腺樣或鱗狀分化清晰可見(jiàn)，則此腫瘤分別診斷為腺癌或鱗狀細(xì)胞癌；若存在一定程度的不確定性，應(yīng)描述為低分化非小細(xì)胞癌，傾向腺癌或鱗狀細(xì)胞癌，并做注釋，此診斷僅憑光鏡做出；如果常規(guī)病理和免疫組織化學(xué)對(duì)腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的診斷都不支持，可以酌情使用“非小細(xì)胞肺癌，非特殊類型(non small cell lung carcinoma,not otherwise specified,NSCLC-NOS)”這一術(shù)語(yǔ)，但不可濫用，估計(jì)所占比例不足活檢小標(biāo)本的5%，更不得使用非鱗狀細(xì)胞癌(nonSQC)的病理診斷。由于多達(dá)1/3的腺癌可以表達(dá)p63，如果腺癌TTF-1陽(yáng)性，即使同時(shí)表達(dá)任一鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)記(如p63)，該腫瘤仍然要?dú)w類為“NSCLC，傾向于腺癌”，實(shí)際上那些表達(dá)p63和TTF-1形態(tài)學(xué)缺乏鱗狀細(xì)胞癌特征的腫瘤可能都是腺癌，但如果p63和TTF-1表達(dá)于不同的腫瘤細(xì)胞且各自比例均大于10%，則支持腺鱗癌的診斷。

表8 新IASLC/ATS/ERS活檢小標(biāo)本/細(xì)胞學(xué)分類診斷術(shù)語(yǔ)與2015年WHO分類對(duì)照[38]

a：一種疑似LCNEC的非小細(xì)胞癌，但常規(guī)染色不能證實(shí)存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化；b：出現(xiàn)腺癌、鱗狀細(xì)胞癌兩種成分，可代表腺鱗癌；c：可代表腺鱗癌。

表8列舉了新版與2011年IASLC/ATS/ERS活檢小標(biāo)本/細(xì)胞學(xué)分類診斷術(shù)語(yǔ)的異同點(diǎn)。取材不易，務(wù)必珍惜，但活檢小標(biāo)本/細(xì)胞學(xué)畢竟局限，只是冰山一角，病理要有所為，有所不為，如AIS/MIA及大細(xì)胞癌的診斷必須基于完全切除的手術(shù)標(biāo)本而非穿刺活檢小標(biāo)本，不可缺位，更不可錯(cuò)位或越位。細(xì)胞學(xué)檢查，也稱液體活檢[36]，有條件的可制成細(xì)胞蠟塊并輔以免疫組織化學(xué)或DNA檢查，提高癌細(xì)胞檢出率[37]。

我國(guó)幅員遼闊，各地醫(yī)療水平不均，有的縣級(jí)醫(yī)院尚未開(kāi)展免疫組織化學(xué)等輔助檢測(cè)手段，應(yīng)用新分類可能會(huì)遇到一些困難，所幸新版專門(mén)提及醫(yī)療資源不足環(huán)境中的分類，認(rèn)為肺腺癌的診斷及亞型分類可僅憑光鏡評(píng)估而做出，對(duì)于實(shí)體性腺癌，應(yīng)仔細(xì)尋找線索，如在兩個(gè)高倍視野的任意一個(gè)中至少有5個(gè)腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)黏液，也可以確診。若NSCLC顯示神經(jīng)內(nèi)分泌的形態(tài)學(xué)特征，可先行診斷為“大細(xì)胞癌，具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)特點(diǎn)，可能為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，需要做免疫組織化學(xué)進(jìn)一步證實(shí)”。病理應(yīng)有所擔(dān)當(dāng)，而非顧左右而言他或模棱兩可，以便臨床及時(shí)治療。

6 肺癌分子假說(shuō)(molecular hypothesis of lung cancer)

胚胎在原始肺芽形成后，形態(tài)上重復(fù)分叉，最終形成中央氣道(支氣管)和終末呼吸單位(terminal respiratory unit,TRU)。TRU由終末細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡組成，包含Clara細(xì)胞和Ⅱ型肺上皮細(xì)胞，二者及其發(fā)生的腫瘤均可表達(dá)TTF-1[39]，而中央氣道存在基底細(xì)胞和黏液細(xì)胞，二者發(fā)生的腫瘤不表達(dá)TTF-1。正是基于表達(dá)譜的分層聚類分析將肺腺癌分為T(mén)RU相關(guān)和非TRU型腺癌，這就是肺癌發(fā)病“兩室模型(two-compartment model)”分子假說(shuō)(圖4)[40-41]。解剖學(xué)上，肺上皮細(xì)胞位于與其特定功能相關(guān)的兩個(gè)隔室，中央氣道系統(tǒng)主要用于空氣傳導(dǎo)，而外周終末呼吸單位進(jìn)行氣體交換。每一隔室均已確定存在不同的干細(xì)胞小生境。不同的隔室相應(yīng)觸發(fā)不同類型的肺癌。吸煙可引起中央氣道及外周氣道致癌，盡管對(duì)前者的影響更大。與此相反，非吸煙患者的肺癌似乎由特異性針對(duì)外周終末呼吸單位的不明原因所導(dǎo)致，EGFR激活非吸煙患者有關(guān)，而KRAS活化在吸煙者中更加頻繁。同樣存在其他引發(fā)突變的因素，該模型僅揭示了主要的途徑，其他未知的小通路也可能存在。圖5為常見(jiàn)肺癌組織學(xué)亞型的腫瘤細(xì)胞起源示意圖，引自最近一期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[42]。

7 分子分型(molecular classification)

近年來(lái)，肺腺癌的分子分型已經(jīng)初露頭角，如關(guān)鍵原癌“驅(qū)動(dòng)基因”事件，包括KRAS和EGFR的互相排斥性激活突變。肺癌的分子靶向治療要求更精確的組織學(xué)分類，如腺癌對(duì)多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲賽(pemetrexed)和抗血管內(nèi)皮生成藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)治療有效，而鱗狀細(xì)胞癌對(duì)培美曲賽治療效果不如腺癌，用貝伐珠單抗治療可引起威脅生命的大出血。雖然納武單抗(nivolumab)作為PD-1抑制劑僅在晚期鱗狀細(xì)胞癌中獲批，但其療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，第8版TNM分類并沒(méi)有像一些藥商期待的那樣，進(jìn)行所謂的驅(qū)動(dòng)基因分類(driver gene classification)，因?yàn)榇蟛糠职┌Y至少包含一種似是而非、對(duì)治療具有指導(dǎo)意義的基因改變，緣于“實(shí)際意義的癌基因就像長(zhǎng)有長(zhǎng)尾，真身難見(jiàn)(a long tail of actionable cancer gene)[43]”，療效令人難以捉摸，表明傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法很可能沒(méi)有可行性，分子分型尚需時(shí)日(there is still a long way to go)。但2016年第4版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類修訂版》[44]的發(fā)行，預(yù)示著腫瘤分子分型已經(jīng)提上議事日程，估計(jì)WHO不會(huì)再等大約10年，而很可能在不久的將來(lái)，新版同樣新增分子分型內(nèi)容，出版4+，即修訂版。

圖4 肺癌發(fā)病“兩室模型(two-compartment model)”分子假說(shuō)示意圖

圖5 常見(jiàn)肺癌組織學(xué)亞型的腫瘤細(xì)胞起源示意圖

表9列舉了肺癌的主要基因變化，從中可以看出：女性，無(wú)吸煙患者及伴黏液產(chǎn)生的實(shí)體型腺癌，常伴ALK融合基因突變[45]。對(duì)附壁型腺癌、乳頭型腺癌及微乳頭型腺癌，若TTF1陽(yáng)性，可能存在EGFR基因突變[42]；在TTF1陰性的浸潤(rùn)型黏液腺癌和膠樣腺癌中，可能存在KRAS基因突變；ALK、EGFR及KRAS均無(wú)突變者，又稱為三陰性病例(triple negative cases)，可出現(xiàn)RET[46]、ROS1突變[47-48]，后者主要發(fā)生在非吸煙人群，無(wú)人種差異，發(fā)病年齡較輕，患者以腺癌為主，晚期克唑替尼治療有效且較安全。

表9 肺癌的主要基因變化

新版著重介紹了肺腺癌EGFR突變的特點(diǎn)及肺癌ALK融合基因的特性。EGFR突變發(fā)生在酪氨酸激酶受體激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致組成性激活下游信號(hào)沒(méi)有配體。女性和不吸煙者首當(dāng)其沖，但與之相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)尚不明了。盡管文獻(xiàn)中報(bào)道了許多其他突變，如密碼子G719及外顯子20框內(nèi)插入突變，但最常見(jiàn)的突變?yōu)槊艽a子858(L858R)的點(diǎn)突變和外顯子19框內(nèi)缺失，約占所有病例的90%以上。其中EGFR突變與肺腺癌具有高度特異性。EGFR突變?cè)诟奖跇雍腿轭^狀生長(zhǎng)方式的腺癌中頻繁檢測(cè)到，并與TTF-1陽(yáng)性有關(guān)。其他主要肺癌驅(qū)動(dòng)基因如KRAS、ALK、ROS1、BRAF、RET和ERBB2遺傳改變，與EGFR突變相互排斥，大概與它們共聚于同一細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，通路中單一損傷足以驅(qū)動(dòng)腫瘤形成有關(guān)。罕見(jiàn)的家族胚系突變，尤其是EGFR的T790M突變，形成肺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，可為多灶性。EGFR突變的肺腺癌顯示種族差異，患者中高加索人(白人)約占10%～15%，亞洲人約占30%～40%。EGFR突變除了預(yù)測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的治療反應(yīng)，還是重要的預(yù)后因子。EGFR外顯子20框內(nèi)插入突變和罕見(jiàn)的T790M突變，與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑原發(fā)性抵抗有關(guān)，而T790M附加突變是繼發(fā)性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑最常見(jiàn)的原因。

肺癌ALK融合基因特性。ALK與ALK-1不同，雖然ALK-1融合多見(jiàn)于在間變性大細(xì)胞淋巴瘤和炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤，但特異性EML4-ALK融合幾乎只發(fā)現(xiàn)于肺癌。肺癌的ALK重排強(qiáng)烈提示與腺癌組織學(xué)類型有關(guān)，特別是出現(xiàn)砂粒體的腺泡和(或)實(shí)性腺癌及富于印戒細(xì)胞的腸型腺癌。EML4-ALK融合占肺腺癌ALK重排的90%以上，其他較少見(jiàn)的ALK融合成員包括KIF5B、LKC1、TFG，與EGFR突變不同，ALK重排在非吸煙患者中頻繁，與女性相關(guān)性不大。ALK陽(yáng)性肺癌患者中位數(shù)年齡比ALK陰性患者年輕約10歲。ALK基因異常相關(guān)性腫瘤統(tǒng)稱為ALKoma[49]。ALK陽(yáng)性的肺腺癌構(gòu)成非小細(xì)胞肺癌的4%～5%，種族差異尚未見(jiàn)報(bào)道。與EGFR突變不同的是，ALK重排可預(yù)測(cè)ALK抑制劑治療反應(yīng)，但并不是一個(gè)預(yù)后因素。ALK檢測(cè)需要注意免疫組織化學(xué)判讀對(duì)陽(yáng)性細(xì)胞沒(méi)有量的要求，任何百分比的腫瘤細(xì)胞呈強(qiáng)的顆粒狀胞質(zhì)染色，即可視為陽(yáng)性，用一個(gè)加號(hào)(+)表示即可，而并非乳腺癌HER-2檢測(cè)那樣，需要判定1個(gè)加號(hào)(+)，2個(gè)加號(hào)(++)或3個(gè)加號(hào)(+++)，也無(wú)需使用程度副詞強(qiáng)或弱，但需除外巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞、神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、黏膜上皮或殘存的正常肺泡上皮及壞死組織背景著色。若僅出現(xiàn)數(shù)量較少、胞質(zhì)弱的表達(dá)，可判斷為可疑陽(yáng)性，用(+/-)表示，就像乳腺HER-2兩個(gè)加號(hào)(++)一樣，應(yīng)采用FISH法，進(jìn)一步甄別。

8 分享與分工(share and division of work)

臨床醫(yī)生力求活檢出血少，創(chuàng)傷小，恨不得取一個(gè)細(xì)胞就確診，但病理基于“經(jīng)驗(yàn)法則(rule of thumb)”講究證據(jù)，既要滿足形態(tài)學(xué)診斷，又要進(jìn)行分子分型，還可能為標(biāo)本庫(kù)留存樣本，僧多粥少，為此形成矛盾，但學(xué)科間統(tǒng)籌管理、資源共享的前提是必須優(yōu)先保證病理診斷，組織庫(kù)留取不可影響pTNM分期，而且操作必須標(biāo)準(zhǔn)化，如正常組織(normal,N)需距腫瘤組織(tumour,T)5 cm以外、癌旁組織(around the tumour,A)被定義為距腫瘤組織1 cm以內(nèi)。

如同骨腫瘤的診斷一樣，肺癌也需要臨床、影像與病理三者結(jié)合，對(duì)于MIA這樣的特殊病例，任何一家均不能獨(dú)善其身，需臨床病理討論(clinical pathological conference,CPC)或MDT[7]，臨床醫(yī)生提供患者的第一手信息，借助于肺癌的癥狀與體征(表10)，結(jié)合影像學(xué)所見(jiàn)，綜合判斷。病理就像樹(shù)葉，而影像學(xué)如同森林，其最大的優(yōu)勢(shì)是可以觀察腫瘤全貌(panorama)，宏觀上詮釋全部圖像，分辨出實(shí)性成分和磨玻璃樣成分各自所占比例，目前認(rèn)為實(shí)性成分與侵襲性生長(zhǎng)方式相對(duì)應(yīng)，而這一點(diǎn)恰恰彌補(bǔ)了病理取樣不足的缺陷。影像學(xué)上將單個(gè)，球形，直徑小于或等于3.0 cm，無(wú)肺不張及肺門(mén)異常的肺內(nèi)占位性病變稱為孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodule,SPN)，其中小于或等于2.0 cm的稱為小結(jié)節(jié)，小于或等于1.0 cm者稱為微結(jié)節(jié)，而大于3.0 cm的稱為腫塊(mass)。同時(shí)注意胸膜反應(yīng)(pleural reaction)或(和)胸膜凹陷征(pleural indentation)。通常浸潤(rùn)性腺癌和鱗狀細(xì)胞癌(SQC)在X線片上表現(xiàn)為外周肺孤立性結(jié)節(jié)或腫塊。空洞常見(jiàn)于SQC，但幾乎不出現(xiàn)在小細(xì)胞癌。肺門(mén)體積大的癌性腫塊可以是任何細(xì)胞類型，最常見(jiàn)的是SQC或小細(xì)胞癌，最不可能為浸潤(rùn)性腺癌。肺炎樣的實(shí)變陰影可見(jiàn)于浸潤(rùn)性黏液腺癌和SQC伴阻塞性肺炎。肺外周較大的腫塊最常見(jiàn)的浸潤(rùn)性腺癌，其次是SQC和大細(xì)胞癌。鈣化在中央型支氣管典型類癌中較常見(jiàn)。CT上AAH表現(xiàn)為小于或等于0.5 cm、密度很淡的純磨玻璃影(pure ground glass opacity,pGGO)，可單發(fā)或多發(fā)；非黏液型AIS多表現(xiàn)為pGGN，也可呈混合型毛玻璃影(mixed ground glassopacity,mGGO)；黏液型AIS，多表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)(solid nodule)；而侵襲性腺癌通常為實(shí)性結(jié)節(jié)，也可以是部分實(shí)性(part-solid nodule)。非黏液性MIA，通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主伴部分實(shí)性的結(jié)節(jié)，直徑小于或等于0.5 cm。

低劑量螺旋CT(low-dose helical computed tomography,LDCT)能發(fā)現(xiàn)直徑小于1.0 cm的早期肺癌。近年一種由病理醫(yī)生參與CT引導(dǎo)下的穿刺活檢術(shù)“快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估(rapid on-site evaluation,ROSE)”用于臨床[50-55]，ROSE一般是由一名細(xì)胞學(xué)病理醫(yī)生操作，經(jīng)濟(jì)而實(shí)用，穿刺組織一經(jīng)獲得，先在載玻片上輕輕滾動(dòng)或沾一沾，制成細(xì)胞印片或涂片，風(fēng)干后放入75%乙醇中固定，做快速HE或Diff-Quick染色，然后在床旁顯微鏡下觀察，以確定穿刺部位是否準(zhǔn)確，先做初步分流(bypass)：是癌還是非癌？若是癌，初步判斷是小細(xì)胞癌還是非小細(xì)胞癌，如果是后者，傾向鱗狀細(xì)胞癌，還是腺癌？并評(píng)估活檢組織是否足夠用于病理診斷及精準(zhǔn)治療。ROSE技術(shù)像一朵盛開(kāi)的玫瑰花(rose)，全程不超過(guò)5 min，既可初步診斷，又可做適當(dāng)?shù)慕M織分流，為下一步石蠟切片制作、免疫組織化學(xué)檢查及基因檢測(cè)等做必要的準(zhǔn)備。

表10 肺癌癥狀與體征[1]

續(xù)表10 肺癌癥狀與體征[1]

9 新版結(jié)構(gòu)與內(nèi)容變化

新版將不成熟性畸胎瘤ICD-O編碼改為1，而非心臟及卵巢同名腫瘤那樣，編碼為3。同時(shí)肺內(nèi)胸腺瘤已為惡性，ICD-O編碼由8580/1改為8580/3。刪除了遺傳腫瘤綜合征。一些顯著改變，新版主編之一的Travis等[56]專門(mén)做了論述，此不一一討論，具體變化詳見(jiàn)新增病種。

10 新增病種中部分病種不僅改換名稱，而且增加了新的內(nèi)容，具體分述如下

10.2 微乳頭狀腺癌 此種變異型的腫瘤細(xì)胞成分以乳頭簇(papillary tufts)生長(zhǎng)為主，缺乏纖維血管軸心，形如花蕾(florets)，與肺泡壁相連或分離，腫瘤細(xì)胞小而立方形，具有不同程度的核非典型，常由于乳頭折斷或游離，形成類似甲狀腺乳頭狀癌或卵巢漿液性癌那樣的沙粒體，較為特別。有時(shí)肺泡間隙可見(jiàn)環(huán)狀(ring-like)腺樣結(jié)構(gòu)，“漂浮”在肺泡間隙內(nèi)，血管及間質(zhì)浸潤(rùn)常見(jiàn)。與乳頭狀腺癌不同之處在于后者腺樣腫瘤細(xì)胞沿中央纖維血管束生長(zhǎng)，無(wú)需間質(zhì)浸潤(rùn)便可診斷。部分表現(xiàn)為腺泡型或貼壁型腺癌，而肺泡腔內(nèi)有微乳頭存在，應(yīng)被診斷為微乳頭型。微乳頭狀腺癌預(yù)后差，即使早期診斷仍然預(yù)后不良，可能與其獨(dú)特“由內(nèi)而外”的生長(zhǎng)方式(“inside-out growth”pattern)，使腫瘤細(xì)胞反向生長(zhǎng)，破壞血管基膜和間質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞簇向四周擴(kuò)散，發(fā)生脈管轉(zhuǎn)移有關(guān)。

10.3 浸潤(rùn)性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma,IMA) 舊版稱黏液性細(xì)支氣管肺泡癌。大體呈膠樣，邊界不清，質(zhì)軟。鏡下杯狀或柱狀腫瘤細(xì)胞以形成豐富的細(xì)胞外黏液為特征，核定向排列于細(xì)胞基底部，核的非典型通常不明顯，甚至缺乏，腫瘤周圍的肺泡間隙常充滿黏液，有的表現(xiàn)為彌漫擴(kuò)散的結(jié)節(jié)或肺炎樣實(shí)性小葉。缺乏中央促結(jié)締組織增生、碳末沉著或胸膜凹陷(pleural puckering)。IMA具有獨(dú)特的細(xì)胞學(xué)特征：細(xì)胞外黏液背景中形成所謂的“朦朧的蜂窩(drunken honeycomb)”伴核間距不均。除了實(shí)體性腺癌外，附壁型(最多)、腺泡性、乳頭狀、微乳頭狀均可見(jiàn)。與MIA及AIS的鑒別診斷見(jiàn)表3。IMA的ICD-O編碼除了8253/3外，尚有另一個(gè)ICD-O編碼8254/3，代表浸潤(rùn)性黏液/非黏液混合性腺癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)是兩種成分都超過(guò)10%。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK7、CK20，常不表達(dá)TTF-1、Napsin A。如果腫瘤中混有附壁性、腺泡性、乳頭狀和微乳頭狀癌等非黏液腺癌成分，非黏液腺癌成分大于或等于10%時(shí)，則診斷為混合性浸潤(rùn)性黏液型和非黏液型腺癌，并需注明非黏液腺癌成分的組織類型。盡管非黏液浸潤(rùn)性腺癌可產(chǎn)生黏液，但缺少富有黏液的杯狀細(xì)胞和柱狀細(xì)胞。還要注意來(lái)自胰腺、卵巢、結(jié)腸等與轉(zhuǎn)移性黏液腺癌鑒別。表11列舉了幾種易混淆疾病的鑒別診斷。需借助于臨床及影像學(xué)查找原發(fā)灶，胰腺黏液腺癌更易表達(dá)CK20及MUC2。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌常表達(dá)CDX2與CK20，而不表達(dá)CK7。IMA與KRAS突變密切相關(guān)，而非黏液性腺癌更可出現(xiàn)EGFR突變，偶見(jiàn)KRAS突變。浸潤(rùn)性黏液腺癌需要與伴有黏液產(chǎn)生的，形態(tài)學(xué)缺乏杯狀或柱狀細(xì)胞的腺癌相鑒別，當(dāng)光鏡下或黏液染色證實(shí)黏液產(chǎn)生但比例又達(dá)不到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，仍然按照新分類中浸潤(rùn)性腺癌的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，同時(shí)注明有黏液產(chǎn)生，可以描述為“伴黏液產(chǎn)生”或者“伴黏液樣特征”，如實(shí)體型腺癌伴黏液產(chǎn)生。

10.4 膠樣腺癌(colloid adenocarcinoma) 膠樣腺癌是一種豐富的黏液池取代氣道間隙的腺癌。曾稱為交界惡性黏液性囊性腫瘤及黏液性囊腺癌。鏡下大量的細(xì)胞外黏液形成黏液池，使肺泡腔擴(kuò)大，肺泡壁破壞，呈明顯浸潤(rùn)性生長(zhǎng)突入肺泡間隙，沉積的黏液致肺實(shí)質(zhì)擴(kuò)大并分割，產(chǎn)生富含基質(zhì)的黏液池，而灶性或高柱狀伴杯狀細(xì)胞特征的腫瘤成分呈附壁樣生長(zhǎng)，腫瘤腺體可漂浮在黏液性物質(zhì)當(dāng)中，典型者黏液性腫瘤細(xì)胞不完全沿肺泡，且分化極好，上皮呈假?gòu)?fù)層排列，核輕度非典型，核分裂較少，壞死罕見(jiàn)，小標(biāo)本或術(shù)中冰凍時(shí)給診斷帶來(lái)挑戰(zhàn)。與浸潤(rùn)性黏液腺癌不同之處在于前者的黏液池替代其下的肺泡結(jié)構(gòu)，散在黏液性腫瘤細(xì)胞簇填充氣體間隙。腫瘤細(xì)胞除了表達(dá)MUC-2、CDX2及CK20，可局灶或弱表達(dá)TTF-1、CK7和Napsin A，結(jié)合臨床病史有助于與轉(zhuǎn)移性黏液腺癌區(qū)別。

10.5 腸型腺癌(enteric adenocarcinoma) 由具有結(jié)直腸腺癌某些形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)的成分所組成，且腸分化成分占腫瘤的50%以上，幾乎全部位于外周肺。腫瘤組織均可顯示腺泡和(或)篩狀及乳頭管狀(腺樣)結(jié)構(gòu)，嗜酸性細(xì)胞呈高柱狀或立方狀，具有刷狀緣，假?gòu)?fù)層核呈空泡狀，中央可見(jiàn)地圖樣或點(diǎn)狀壞死，偶見(jiàn)中央瘢痕及胸膜凹陷。至少可表達(dá)一種結(jié)直腸癌的標(biāo)記物如CDX2、CK20或MUC2，半數(shù)病例可表達(dá)肺腺癌標(biāo)記物CK7和TTF-1，結(jié)合臨床病史，以資與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌鑒別。轉(zhuǎn)移癌邊界清楚，無(wú)纖維化特征，脈管內(nèi)瘤栓多見(jiàn)。對(duì)于形態(tài)學(xué)與結(jié)直腸腺癌相似，但免疫組織化學(xué)不表達(dá)腸型分化標(biāo)記的原發(fā)性肺腺癌，新分類推薦使用“肺腺癌伴腸形態(tài)學(xué)特征”，而非“肺腺癌伴腸型分化”。新版刪除了印戒細(xì)胞癌及透明細(xì)胞癌，認(rèn)為二者為細(xì)胞學(xué)特征而非組織學(xué)亞型，即可發(fā)生于肺腺癌實(shí)體成分內(nèi)，也可見(jiàn)于其他類型如腺泡、乳頭及微乳頭腺癌，不應(yīng)當(dāng)納入“為主”亞型或按百分比綜合歸為組織學(xué)亞型，盡管很小，也應(yīng)在診斷后按其細(xì)胞學(xué)特征提及，如腺泡型腺癌伴印戒細(xì)胞特征(with signet ring features)或伴透明細(xì)胞特征(with clear cell features)。從表8可以看出，約35%～45%的亞洲人呈現(xiàn)KRAS基因突變，多見(jiàn)于腸性腺癌及其變異型，最近《Nature》專門(mén)撰文闡述了由其驅(qū)動(dòng)的肺癌基因突變及化學(xué)模式[58]。

10.6 微浸潤(rùn)性腺癌(MIA) 被定義為孤立性，以附壁樣生長(zhǎng)方式為主且浸潤(rùn)灶小于或等于0.5 cm的小腺癌(≤3.0 cm)，通常為非黏液性，黏液性罕見(jiàn)。新版引用了主編Travis等[3]的MIA診斷標(biāo)準(zhǔn)：以附壁型生長(zhǎng)方式為主直徑小于或等于3.0 cm的孤立性腺癌，任何一個(gè)病灶浸潤(rùn)成分最大徑小于或等于0.5 cm。浸潤(rùn)性成分的測(cè)量不光為附壁型，還要任何一種組織學(xué)亞型如腺泡、乳頭、微乳頭、實(shí)體性、胎兒型或浸潤(rùn)性黏液腺癌；腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞，尚需除外腫瘤浸潤(rùn)淋巴管、血管、氣體間隙或胸膜，無(wú)氣道擴(kuò)散及腫瘤壞死。MIA常見(jiàn)細(xì)胞學(xué)類型為非黏液性(起源于Ⅱ型肺泡上皮或Clara細(xì)胞，ICD-O編碼為8250/2，為交界性)，罕見(jiàn)黏液性(癌細(xì)胞高柱狀，細(xì)胞核位于基底部，胞質(zhì)富含黏液，有時(shí)可類似杯狀細(xì)胞。其ICD-O編碼為8257/3，屬于惡性)。浸潤(rùn)性結(jié)構(gòu)是指腺泡型、乳頭型、實(shí)體型和微乳頭型腺癌成分，如存在血管淋巴浸潤(rùn)性黏液腺癌與非黏液性原位腺癌(AIS)/MIA/LPA的鑒別診斷，所給數(shù)據(jù)為報(bào)告呈陽(yáng)性的部分病例，引自Travis等[2]的文獻(xiàn)。

表11 浸潤(rùn)性黏液腺癌與非黏液性原位腺癌(AIS)/MIA/LPA的鑒別診斷[3]

管、胸膜、肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞，壞死和氣道播散等，則不能診斷MIA，而應(yīng)診斷為附壁型腺癌。新分類建議出現(xiàn)多個(gè)浸潤(rùn)灶，以其中最大者直徑為診斷標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)上，MIA表現(xiàn)不一，非黏液性通常表現(xiàn)為以GGN成分為主的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分位于病變中央，小于或等于0.5 cm。黏液性MIA罕見(jiàn)，表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)[58]。當(dāng)MIA出現(xiàn)淋巴管/血管或胸膜侵犯，腫瘤出現(xiàn)壞死，浸潤(rùn)成分最大徑大于5.0 mm或出現(xiàn)STAS，應(yīng)診斷為附壁型腺癌。

10.7 原位腺癌(AIS) AIS被定義為純粹附壁型直徑小于或等于3 cm的局限性腺癌，腫瘤細(xì)胞沿固有的肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、血管及胸膜侵犯，缺乏腺泡、乳頭、實(shí)體型及微乳頭生長(zhǎng)方式及肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞(intra-alveolar tumour cells)。AIS大多數(shù)為黏液性，非黏液性罕見(jiàn)。舊版稱為細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)，新版摒棄，原因是舊稱BAC包括部分AIS、MIA、LAC和IMA，這些從侵襲前病變、低度到高度惡性腫瘤都?xì)w為BAC，顯得混亂。事實(shí)上大多數(shù)腺癌同一腫瘤的不同區(qū)域可觀察到AAH-AIS-MIA到浸潤(rùn)性腺癌的譜系性病變，其中相當(dāng)一部分具有附壁性生長(zhǎng)方式(lepidic patten)，而惡性程度迥然不同。AIS需要與另一個(gè)侵襲前病變AAH相鑒別，AAH常小于或等于0.5 cm，局部中央腺泡性肺泡壁增厚，立方狀肺泡上皮數(shù)量增加，相鄰細(xì)胞間有裂隙，呈不連續(xù)排列，而AIS的瘤細(xì)胞在肺泡壁上呈連續(xù)排列，AIS通常體積更大(>0.5 cm)，腫瘤細(xì)胞更豐富、擁擠且異型性更大，腫瘤性肺泡形態(tài)與周圍正常肺泡轉(zhuǎn)換更加突然，而在AAH二者可見(jiàn)漸進(jìn)改變的過(guò)程。盡管AIS屬于侵襲前病變，但早年認(rèn)為BAC沿肺泡壁生長(zhǎng)蔓延，尤其多灶性者面積之廣，超出任何一個(gè)其他部位的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，對(duì)換氣功能危害極大，預(yù)后不佳，但自從更名為AIS，許多文獻(xiàn)都認(rèn)為經(jīng)手術(shù)切除被證實(shí)有100%無(wú)病生存(DFS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)，這種差異顯然有待循證醫(yī)學(xué)或大宗病例進(jìn)一步驗(yàn)證。AIS通常小于2.0 cm，但偶爾還是可達(dá)3.0 cm。2015版還提出對(duì)于大于3.0 cm的腫瘤，如形態(tài)完全符合原位腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可做出“附壁生長(zhǎng)為主的腺癌，傾向(或疑為)原位腺癌”的診斷。為了與MIA相區(qū)分，如果結(jié)果顯示浸潤(rùn)灶大于5.0 mm，應(yīng)該診斷為“貼壁為主型腺癌”。如果大于3.0 cm的腫瘤經(jīng)完整組織學(xué)采樣并無(wú)浸潤(rùn)成分或浸潤(rùn)成分小于或等于0.5 cm，應(yīng)歸為“貼壁型腺癌，可疑AIS或MIA”。AIS/MIA的診斷必須基于完全切除的手術(shù)標(biāo)本，而小活檢標(biāo)本不可診斷。影像學(xué)上，AAH通常為小于或等于0.5 cm的GGN，而AIS在HRCT上比AAH的密度稍高，有時(shí)病變表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。在診斷“AIS”時(shí)最好附上2004年WHO分類中“原來(lái)的BAC”做輔助說(shuō)明或過(guò)渡。但當(dāng)“AIS”的肺泡結(jié)構(gòu)消失和(或)出現(xiàn)肌纖維母細(xì)胞性基質(zhì)，就應(yīng)診斷為腺泡型腺癌。AIS的ICD-O編碼為8140/2，根據(jù)定義不會(huì)出現(xiàn)CTCs/DTCs。新版摘掉了其作為癌的帽子，在我國(guó)，意味著一些不能享受癌癥患者的待遇，如納入大病醫(yī)療報(bào)銷等，故診斷務(wù)必慎重，而是否進(jìn)一步放化療，也是研究的課題。

10.8 肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumours,NET) 新版單設(shè)“肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”一章，集中了形態(tài)有異而共同表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的一組腫瘤。其實(shí)早在1981年WHO第2版分類就曾將類癌、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)單獨(dú)分組。新版并非單純復(fù)古，而是更有條理，從侵襲前病變到癌，從低級(jí)別到高級(jí)別，從單純神經(jīng)內(nèi)分泌癌到復(fù)合性癌，不一而足。新版分類再次說(shuō)明認(rèn)識(shí)的反復(fù)性和無(wú)限性，追求真理的過(guò)程，就是一個(gè)從實(shí)踐到認(rèn)識(shí)，從認(rèn)識(shí)到實(shí)踐波浪式前進(jìn)或螺旋式上升的過(guò)程。與胃腸道和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的統(tǒng)一分類不同的是，盡管這些腫瘤歸為一類，但重復(fù)性差，其臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)、病理特征和基因?qū)W上均有差異[59]，但可借用其分級(jí)，如，NET,G2。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[2]。典型類癌：具有類癌的形態(tài)特點(diǎn)，直徑大于或等于0.5 cm，有絲分裂小于2/2 mm2，缺乏壞死。不典型類癌：具有類癌的形態(tài)特點(diǎn)，核分裂2～10/2 mm2，或出現(xiàn)壞死(常強(qiáng)調(diào))或二者均出現(xiàn)。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌：(1)具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)特征(器官樣、巢狀、柵欄樣、呈現(xiàn)菊形團(tuán)或呈小梁狀排列)；(2)核分裂比率高，常大于10/2 mm2(中位數(shù)達(dá)70/2 mm2)；(3)壞死(常較大區(qū)域出現(xiàn))；(4)具有非小細(xì)胞癌的細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，如細(xì)胞增大，核質(zhì)比降低，核空泡狀，染色質(zhì)粗細(xì)不等和(或)常伴核仁。有時(shí)染色質(zhì)纖細(xì)并缺乏核仁，但由于體積碩大、胞質(zhì)豐富而貌似非小細(xì)胞癌；(5)免疫組織化學(xué)染色1個(gè)或多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物[而非神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)呈陽(yáng)性]和(或)經(jīng)電鏡觀察具有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。小細(xì)胞癌：細(xì)胞較小(通常小于3個(gè)成熟淋巴細(xì)胞的直徑)。(1) 胞質(zhì)稀少；(2)胞核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，缺乏或隱約可見(jiàn)核仁；(3)核分裂比率高，常大于10/2 mm2(中位數(shù)達(dá)8/2 mm2)；(4) 壞死頻繁，常出現(xiàn)大片壞死。

表12列舉了基于臨床病理特征神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷要點(diǎn)。診斷NET應(yīng)注意：(1)由于細(xì)胞分化差，形態(tài)幼稚，胞質(zhì)稀少，裸核狀，容易出現(xiàn)“人工擠壓(crush artefact)”或染色質(zhì)條紋現(xiàn)象(即azzopardi effect效應(yīng)，血管壁變性呈強(qiáng)嗜堿性)，導(dǎo)致標(biāo)本模糊、藍(lán)染，造成診斷困難，但恰好這種“藍(lán)湖”和(或)“爛糊”形態(tài)，具有診斷提示作用，高級(jí)別如小細(xì)胞癌比低級(jí)別如類癌更容易出現(xiàn)。此時(shí)，應(yīng)巧用Ki-67，盡管無(wú)法用來(lái)鑒別典型類癌與不典型類癌，但在活檢小標(biāo)本中可防止過(guò)度診斷，Ki-67<20%時(shí)，強(qiáng)烈支持非高級(jí)別，而大于50%時(shí)，幾乎全部為高級(jí)別NET。有絲分裂應(yīng)在活性最高的2 mm2區(qū)域，也就是熱點(diǎn)(hot spot)進(jìn)行計(jì)數(shù)，而非舊版要求的10個(gè)高倍鏡視野。(2)病理報(bào)告中應(yīng)記錄典型和不典型類癌的有絲分裂率(n/2 mm2)和壞死狀態(tài)，后者Ki-67約5%～20%，常為灶性壞死，若大面積壞死也不支持，很可能是小細(xì)胞癌。(3)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)講究證據(jù)，借助于Syn、CgA、CD56等，選用2種或以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，均呈陽(yáng)性方可支持診斷。其中Syn較可靠，CgA常在核旁顆粒狀表達(dá)，低倍鏡下易被忽略，但特異性較好，而CD56敏感性較好。如果僅表達(dá)CD56或NSE，診斷NET要謹(jǐn)慎。(5)小細(xì)胞癌不僅細(xì)胞較小，裸核，而且染色質(zhì)細(xì)膩，細(xì)顆粒或椒鹽樣；而大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的細(xì)胞不僅較大，還可出現(xiàn)不同程度的胞質(zhì)或核仁。對(duì)于不大不小或中等大小的細(xì)胞，呈卵圓形、梭形或燕麥樣，核仁不明顯，不妨歸入小細(xì)胞癌。(6)不像胃腸道那樣呈惰性(indolent)，肺類癌具有侵襲性，可發(fā)生轉(zhuǎn)移。(7)彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生(DIPNECH)局限于基膜內(nèi)，一般直徑小于2 mm，單個(gè)或簇狀(cluster)的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cells,PNCs)增生，可局部浸潤(rùn)，形成直徑2～5 mm“小瘤(tumourlet)”，也可發(fā)展為類癌，診斷類癌需直徑大于或等于5 mm，若腫瘤小于5 mm，則歸入微瘤型類癌(carcinoid tumourlet)。(8)應(yīng)注意與轉(zhuǎn)移性腫瘤(尤其是胃腸道來(lái)源)鑒別。(9)10%～20%的NSCC可伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，由于不影響患者的預(yù)后和治療，因此新版并沒(méi)有采納，不推薦使用諸如“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”這樣的診斷術(shù)語(yǔ)。

我想，媽是不是也有過(guò)這樣難受的時(shí)候？她是不是也眨過(guò)眼睛？是不是沒(méi)人看見(jiàn)她，直到她再也不能睜開(kāi)眼睛！媽啊，媽—

10.9 NUT癌(NUT carcinoma) 在舊版胸腺瘤分類中被稱之為“伴t(15;19)易位的癌”，新版呈開(kāi)放模式，現(xiàn)設(shè)“其他未分類的癌”，項(xiàng)下列舉原歸于大細(xì)胞癌的淋巴上皮瘤樣癌及新增NUT癌。后者被定義為一種呈現(xiàn)UNT基因重排(睪丸核蛋白UNTM1)分化差的侵襲性癌，至今報(bào)道不足100例。腫塊較大，向肺門(mén)結(jié)構(gòu)或胸膜及胸壁擴(kuò)展。切面灰白色、魚(yú)肉狀，可見(jiàn)地圖樣壞死。鏡下由片層或?qū)嵭耘帕校螒B(tài)單一，小到中等大小的未分化細(xì)胞構(gòu)成，核輪廓不規(guī)則，染色質(zhì)粗顆粒狀，常見(jiàn)并且特征性地表現(xiàn)為“突然灶性角化(abrupt foci of keratinization)”現(xiàn)象。診斷NUT癌需要免疫組織化學(xué)證實(shí)NUT蛋白表達(dá)或有NUT重排，70%的NUT癌以NUT基因染色體易位及融合到BRD4形成t(15;19)(q13;p13.1)，約6%與BRD3融合形成t(15;19)(15q14;9q34.2)為特征。NUT癌為侵襲性極強(qiáng)的腫瘤，中位存活期僅7個(gè)月。

10.10 硬化性肺細(xì)胞瘤(sclerosing pneumocytoma,SP) 由舊版“肺硬化性血管瘤(sclerosing hemangioma of the lung,SHL)”演變而來(lái)，可謂實(shí)至名歸。命名堪稱中西合璧，歸功于包括中國(guó)學(xué)者在內(nèi)許多專家的不懈努力。SHL因組織結(jié)構(gòu)類似皮膚的硬化性血管瘤于1956年由Liebow和Hubbell首次報(bào)道并命名。隨后人們對(duì)其血管來(lái)源提出了質(zhì)疑，稱之為“所謂的肺硬化性血管瘤”(so-called sclerosing hemangioma of lung)。早年我國(guó)著名呼吸病理學(xué)家李維華教授就曾提出過(guò)“肺細(xì)胞瘤(pneumocytoma)”的概念。舊版將SHL排在“混雜性腫瘤”中，而新版把SP歸入“肺腺瘤”，定義為“一種肺細(xì)胞起源腫瘤，由類似Ⅱ型肺泡上皮及圓形細(xì)胞2種表面細(xì)胞構(gòu)成，輕微顯示其形態(tài)差異，組織學(xué)所見(jiàn)包括實(shí)性、乳頭狀、硬化及出血不同復(fù)合區(qū)域”，簡(jiǎn)明扼要地概括了SP的形態(tài)特征：“2種細(xì)胞，4種結(jié)構(gòu)(two cell types,four patterns)”。2種細(xì)胞中一種是被覆在乳頭及腔隙表面增生的肺泡上皮，大部分為立方形或扁平，少部分呈卵圓形或柱狀，可有異型性；另一種是位于上皮下間質(zhì)中明顯增生的單核樣細(xì)胞，成分較單一，大小形態(tài)較一致，呈卵圓形或多角形，胞質(zhì)淡染或透明，胞核呈卵圓形并可見(jiàn)小核仁，無(wú)核分裂及壞死，但可出現(xiàn)奇異性核。2種細(xì)胞均被認(rèn)為是腫瘤性的，可能起源于呼吸道多潛能原始上皮細(xì)胞，具有Ⅱ型肺泡上皮的分化特征，在冰凍切片、小活檢和細(xì)胞學(xué)上易被誤診為癌，但泡沫樣組織細(xì)胞灶性聚集及肥大細(xì)胞散在分布對(duì)SP的診斷及鑒別診斷有重要提示意義。4種結(jié)構(gòu)為實(shí)性、乳頭狀、硬化區(qū)和出血區(qū)4種原發(fā)生長(zhǎng)模式，成分復(fù)雜，大多數(shù)腫瘤至少可見(jiàn)其中3種。臨床上SP呈良性進(jìn)程，女性患者約占80%。診斷須在切除標(biāo)本而非小活檢甚至細(xì)胞學(xué)檢查做出。在沒(méi)有免疫組織化學(xué)標(biāo)記的情況下，部分病例易誤診為實(shí)性腺癌或類癌。除非合并其他癌，有些所謂的轉(zhuǎn)移性病例，很可能將乳頭狀腺癌或瘢痕癌誤診為SP。

表12 基于臨床病理特征神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷[1]

a:大多數(shù)類癌患者從不吸煙或僅輕度吸煙，與典型類癌患者相比，不典型類癌多與目前或以前吸煙有關(guān)。

10.11 肺錯(cuò)構(gòu)瘤(pulmonary hamartoma) 由至少兩種數(shù)目不等的間質(zhì)成分如軟骨、脂肪、結(jié)締組織和平滑肌，加上夾帶的呼吸道上皮細(xì)胞組成。位于支氣管內(nèi)者可以主要由脂肪成分組成。若單純由軟骨組織構(gòu)成，則為軟骨瘤，二者易混淆，故充分取材很關(guān)鍵。舊版僅稱為錯(cuò)構(gòu)瘤(hamartoma)，作為肺部最常見(jiàn)的良性腫瘤，約8%的肺錯(cuò)構(gòu)瘤在胸片上顯示為“所謂的錢幣樣病變(so-called coin lesions)”伴爆米花樣鈣化，手術(shù)切除即可治愈。

10.12 PEComa樣腫瘤(PEComatous tumour) PEC即血管周上皮樣細(xì)胞(perivascular epithelioid cells)縮寫(xiě)。血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤在肺內(nèi)包括：(1)彌漫性囊性增生，稱為淋巴管肌瘤病(LAM)；(2)較少的、良性局限性腫塊，稱為透明細(xì)胞瘤或PEComa；(3)彌漫性增生，同時(shí)兼有LAM和透明細(xì)胞瘤兩種類型。新版將這些病變統(tǒng)一命名并分為L(zhǎng)AM、良性PEComa(透明細(xì)胞瘤)及惡性PEComa，均可不同程度表達(dá)HMB-45、MelanA及小眼轉(zhuǎn)錄因子(MITF)。肺LAM由肥胖的伴典型嗜酸性胞質(zhì)的梭形肌樣細(xì)胞(spindle-shaped myoid cells)組成，常位于囊壁，形成斑片或結(jié)節(jié)狀，可侵犯血管或淋巴管引起繼發(fā)性肺出血。LAM與Ⅱ型肺細(xì)胞結(jié)節(jié)性增生相關(guān)，特別見(jiàn)于伴有結(jié)節(jié)性硬化癥的患者。而透明細(xì)胞瘤舊稱糖瘤，由圓形、橢圓形細(xì)胞組成，邊界清晰，具有豐富的透明或嗜酸性胞質(zhì)。核大小輕微異常，核仁明顯，但一般無(wú)核分裂，壞死罕見(jiàn)，如果出現(xiàn)壞死則應(yīng)考慮為惡性，惡性PEComa有絲分裂活躍，浸潤(rùn)明顯，具有特征性的薄壁竇狀血管。

10.13 上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid haemangioendothelioma,EHE) 舊版屬于歸于交界性，ICD-O編碼為3133/1，而新版重新歸定義為惡性，并強(qiáng)調(diào)WWTR1和CAMTA1融合基因檢測(cè)有助于診斷。EHE是一類中低惡性的血管源性腫瘤，由位于黏液玻璃樣變性基質(zhì)中的實(shí)性巢狀和短梭形上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞組成?；颊吣挲g7～81歲(中位38歲)，女性約占60%～80%。大體多結(jié)節(jié)狀，邊界清楚，切面灰白，呈軟骨樣。鏡下與動(dòng)靜脈或淋巴管關(guān)系密切，形成圓形到卵圓形結(jié)節(jié)，腫瘤中央?yún)^(qū)為富含纖維的少細(xì)胞性或硬化區(qū)，嗜酸或硬化伴灶性壞死；外周富于細(xì)胞，由索狀或?qū)嵭詧A形至輕度梭形內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，胞質(zhì)內(nèi)空腔形如印戒，內(nèi)含有紅細(xì)胞。一般腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，低級(jí)別者無(wú)或罕見(jiàn)核分裂，間質(zhì)軟骨樣、玻璃樣或黏液樣變性，可呈現(xiàn)鈣化或骨化。常見(jiàn)肺泡內(nèi)生長(zhǎng)方式。中度惡性者表現(xiàn)為壞死、核分裂增多(平均2/2 mm2)及更大的非典型核，需要與上皮樣血管肉瘤鑒別，后者的細(xì)胞異型性更大，核分裂更多，管腔不規(guī)則，缺乏血管定向生長(zhǎng)方式，無(wú)典型的細(xì)胞內(nèi)空泡及黏液樣間質(zhì)。腫瘤細(xì)胞除了表達(dá)CD31、CD34、Fli-1及FⅧa外，25%～30%的病例局灶性表達(dá)CK，多達(dá)50%的病例表達(dá)CK7，故名上皮樣。重復(fù)發(fā)生t(1;3)(p36.3;q25)染色體易位是EHE的特征，由WWTR1和CAMTA1基因融合所致。作為一種存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的低度到中度惡性腫瘤，已由中間型/交界性歸入惡性[60]，其5年生存率約60%。相對(duì)于低級(jí)別，中度惡性的預(yù)后較差，5年生存率可降至20%。廣泛的肺內(nèi)和胸膜轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量減少和血性胸腔積液表明患者預(yù)后較差。

10.14 肺動(dòng)脈內(nèi)膜肉瘤(pulmonary artery intimal sarcoma) 新版取消了肺靜脈肉瘤、肺動(dòng)脈肉瘤的名稱。新增的肺動(dòng)脈內(nèi)膜肉瘤據(jù)推測(cè)起源于彈力性肺動(dòng)脈內(nèi)膜，可完全為內(nèi)膜起源的未分化多形性肉瘤，也可顯示骨肉瘤、軟骨肉瘤等異源性成分?；颊咂骄挲g56歲。大體表現(xiàn)為息肉狀生長(zhǎng)方式，類似黏液狀或膠樣血凝塊填充于血管腔內(nèi)，臨床易誤診為急慢性肺栓塞。組織異質(zhì)性明顯，最常呈現(xiàn)為多形性未分化肉瘤，其次為低級(jí)別梭形細(xì)胞肉瘤伴黏液背景或黏液樣纖維肉瘤，約1/6顯示骨肉瘤或軟骨肉瘤分化，與之鑒別診斷很重要。

10.15 肺黏液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1易位(pulmonary myxoid sarcoma with EWSR1-CREB1 translocation) 肺黏液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1易位也譯為“EWSR1-CREB1易位的肺黏液樣肉瘤”，從名稱可以看出，診斷需要3個(gè)要素：(1)發(fā)病于氣道(airway)；(2)由中等非典型的圓形或梭形肉瘤細(xì)胞構(gòu)成，且富于黏液樣基質(zhì)；(3)具有獨(dú)特的EWSR1-CREB1基因易位。非常罕見(jiàn)，證實(shí)并報(bào)道的病例不足15例，多位于年輕女性的支氣管，呈結(jié)界狀，直徑常小于4 cm，邊界清楚，切面蒼白或呈果膠樣。低倍鏡下呈分葉狀結(jié)構(gòu)，可存在纖維性假包膜。典型者腫瘤由梭形、星形到多邊形細(xì)胞組成，伴纖細(xì)花邊樣條索構(gòu)成的網(wǎng)狀黏液樣基質(zhì)，輕度嗜酸，少數(shù)可見(jiàn)實(shí)性區(qū)域。盡管罕見(jiàn)病例存在局灶性明顯異型性和多核化，但肺黏液樣肉瘤細(xì)胞一般呈輕到中度異型性。有絲分裂或多或少，約有50%的腫瘤可見(jiàn)壞死，且傾向于局灶性。大多數(shù)病例伴有以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的慢性炎癥浸潤(rùn)。所有腫瘤都表達(dá)vimentin，60%EMA呈弱或局灶性陽(yáng)性。由FISH檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)EWSR1重組，逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)可發(fā)現(xiàn)EWSR1-CREB1融合，已被直接測(cè)序所證實(shí)。盡管這種易位也發(fā)生于其他腫瘤如血管瘤樣纖維細(xì)胞瘤和透明細(xì)胞肉瘤，但缺乏黏液樣背景。按“多見(jiàn)的多診斷，少見(jiàn)的少診斷，未見(jiàn)的不診斷”原則，若無(wú)基因檢測(cè)，病理診斷要慎重。腫瘤局限于肺，大多數(shù)預(yù)后較好。罕見(jiàn)病例發(fā)生轉(zhuǎn)移則預(yù)后不佳，侵襲性行為并非與其組織學(xué)特征，而與壞死與多形性有關(guān)。

10.16 肌上皮腫瘤(Myoepithelial tumours) 分為肌上皮瘤(myoepithelioma)及肌上皮癌(myoepithelial carcinoma)，新版歸于“唾液腺腫瘤”項(xiàng)下，相關(guān)章節(jié)由Travis及Fletcher兩位軟組織病理大師親自執(zhí)筆撰寫(xiě)[1,60]。肺的肌上皮腫瘤罕見(jiàn)，文獻(xiàn)僅報(bào)道15例，主要或明顯呈肌上皮分化，成人多見(jiàn)。良性者多發(fā)生于女性，大小1.5～15.0 cm，惡性者更大，且可見(jiàn)局灶性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、壞死和(或)出血。鏡下，腫瘤呈小梁狀或網(wǎng)狀排列，黏液性基質(zhì)豐富，細(xì)胞呈上皮樣或紡錘形，胞質(zhì)透明或嗜酸，核大小一致，有時(shí)呈砂粒體樣外觀，胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)玻璃樣砂粒體，惡性者核分裂多見(jiàn)，呈現(xiàn)出血、壞死及核的非典型。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CK、S-100及Calponin，大多數(shù)可表達(dá)GFAP、SMA、p63，而desmim及CD34陰性。越來(lái)越多的證據(jù)表明EWSR1基因重排是肌上皮腫瘤重要的標(biāo)志物，而上皮肌上皮癌具有顯著多形性，缺乏EWSR1基因重排。肌上皮瘤不同于混合瘤之處在于后者尚顯示導(dǎo)管分化。與上皮肌上皮癌鑒別點(diǎn)在于后者由兩種細(xì)胞構(gòu)成管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)側(cè)的上皮細(xì)胞表達(dá)CK，有時(shí)表達(dá)TTF-1，但不表達(dá)S-100蛋白，而周邊的肌上皮不僅弱表達(dá)CK、vimentin、CD117及GFAP，還表達(dá)S-100及SMA。

10.17 黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤(MALT淋巴瘤)[extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue(MALT lymphoma)] 舊版稱為MALT型邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 [marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue(MALT type)]，占所有肺部淋巴瘤的70%～90%，因其生物性行為惰性(indolent)，曾稱為假性淋巴瘤，現(xiàn)已明了為真性腫瘤。鏡下由4種基本細(xì)胞構(gòu)成：小B(small B)細(xì)胞及單核細(xì)胞樣(monocytoid)B細(xì)胞為主，散在免疫母(immunoblast)和中心母樣(centroblast-like)細(xì)胞，有時(shí)向漿細(xì)胞分化(plasma cell diffrentiation)。腫瘤性B細(xì)胞主要圍繞反應(yīng)性濾泡的邊緣區(qū)(marginal zone)浸潤(rùn)，故名，可向?yàn)V泡中央?yún)^(qū)擴(kuò)展，甚至濾泡完全被腫瘤細(xì)胞占據(jù)，導(dǎo)致濾泡克隆化(follicular colonization)。常浸潤(rùn)支氣管黏膜上皮，形成淋巴上皮病變(lymphoepithelial lesion)。Ki-67常小于20%，屬于低級(jí)別淋巴瘤，5年生存率約84%～94%，10年生存率達(dá)70%。

10.18 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma) 是一種非常罕見(jiàn)的侵襲性結(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤亞型，以淋巴細(xì)胞出現(xiàn)于小血管，特別是毛細(xì)血管內(nèi)為特征。幾乎只發(fā)生于成人的小動(dòng)脈、小靜脈或毛細(xì)血管腔內(nèi)，有時(shí)可見(jiàn)纖維性血栓。細(xì)胞具有大的泡狀核，核仁明顯，核分裂多見(jiàn)，罕見(jiàn)情況下可出現(xiàn)間變。常表達(dá)CD20及CD79，CD5常見(jiàn)陽(yáng)性，盡管有使用利妥昔單抗(rituximab)成功治愈的報(bào)道，但患者預(yù)后差。

10.19 Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease,ECD) 是一種罕見(jiàn)的黃色肉芽腫性組織細(xì)胞增生性病變，以載脂組織細(xì)胞浸潤(rùn)骨骼和內(nèi)臟為特征，肺內(nèi)引起沿淋巴管周圍分布的間質(zhì)纖維化，又稱脂質(zhì)肉芽腫病，但54%的患者檢測(cè)到BRAF(V600E)突變，可能為真性腫瘤[1,58]。男性略多。發(fā)病高峰期50～70歲，中位年齡為53歲。約20%的患者發(fā)生胸腔積液，一般有輕度的骨痛、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕及肌無(wú)力。從結(jié)構(gòu)上看，組織細(xì)胞的浸潤(rùn)和纖維化主要沿肺內(nèi)淋巴(臟層胸膜，支氣管血管束和肺葉間隔)分布。組織細(xì)胞通常為泡沫狀，Touton巨細(xì)胞常見(jiàn)。病變含有不同密度的纖維、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。免疫組織化學(xué)證實(shí)存在單核/巨噬細(xì)胞系，載脂泡沫細(xì)胞和巨細(xì)胞表達(dá)FⅧa、溶菌酶、MAC387、CD68(KP1)、CD4、α-1抗糜蛋白酶、α-1抗胰蛋白酶，不同程度表達(dá)S-100，但不表達(dá)CD1α。盡管ECD的ICD-O編碼為1，屬于交界性病變，但20%～30%的ECD累及肺，顯示預(yù)后不佳，大部分患者在3年內(nèi)死亡，但B-raf抑制劑維羅非尼(vemurafenib)靶向治療有效[61]。

10.20 腦膜瘤，非特殊類型(meningiomas，NOS) 證實(shí)肺腦膜瘤與顱內(nèi)連于硬腦膜表面蛛網(wǎng)膜細(xì)胞(arachnoidal cell)發(fā)生的腫瘤相對(duì)應(yīng)，原發(fā)于肺而無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)累及。女性略多，發(fā)病中位年齡57歲?？赡芷鹪从诜味酀撃芗?xì)胞(pluripotent cell)、異位胚胎殘余(heterotopic embryonic rests)或腦膜上皮樣結(jié)節(jié)(meningothelioid nodules)，雖然孤立性腦膜上皮樣結(jié)節(jié)缺乏突變損傷，但多發(fā)性者因基因轉(zhuǎn)變，促進(jìn)其發(fā)生腫瘤性增生。大多數(shù)邊界清楚，質(zhì)硬，切面灰白色到黃褐色，直徑4～60 mm(中位數(shù)18 mm)。鏡下各種組織學(xué)亞型均可發(fā)生，以過(guò)渡性及砂粒體型多見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin、EMA、PR，偶爾灶性表達(dá)S-100。與CNS同名腫瘤一樣，新版在147頁(yè)引用并列舉了各型腦膜瘤的WHO分級(jí)及ICD-O編碼，呈“933模式”，即9種良性 [WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)，分別為腦膜上皮型、纖維型(纖維母細(xì)胞型)、過(guò)渡型(混合型)、砂粒體型、血管瘤樣型、微囊型、分泌型、富于淋巴漿細(xì)胞型、化生型]，3種中間型/交界性 [WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)，分別為脊索樣、透明細(xì)胞型、非典型]及3種惡性 [乳頭狀、橫紋肌樣、間變型，為WHO分級(jí) Ⅲ級(jí)]。

11 一些易混淆疾病的診斷問(wèn)題

肺癌應(yīng)施以手術(shù)為主的綜合性治療，而有的腫瘤科或放療科要求僅將肺癌分為小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞癌(NSCC)，這種模糊的做法已經(jīng)過(guò)時(shí)且不規(guī)范。

舊版將分化差、異質(zhì)性明顯的一組非小細(xì)胞癌包括多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤、肺母細(xì)胞瘤置于同一章節(jié)敘述，統(tǒng)稱肉瘤樣癌，而新版基于發(fā)病人群、發(fā)生部位、組織形態(tài)及分子遺傳學(xué)差異，將前3者歸于一個(gè)章節(jié)，后2個(gè)獨(dú)立成章，建議使用具體的術(shù)語(yǔ)來(lái)描述而非統(tǒng)稱避免與真正的肉瘤相混淆。癌肉瘤須列出切片中出現(xiàn)的所有上皮性和肉瘤成分；多形性癌診斷仍要求腫瘤性梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞至少占10%，若含有腺癌成分，應(yīng)檢測(cè)EGFR突變和(或)ALK重排；胎兒型腺癌常伴β-catenin基因突變，被視為腺癌的一種變異型，而非肺母細(xì)胞瘤的一種上皮性亞型。有時(shí)很難通過(guò)小活檢標(biāo)本明確診斷，如果形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為腺癌伴有多形性特征，應(yīng)該在診斷中加以注明，如“NSCLC，傾向于腺癌伴巨細(xì)胞和(或)梭性細(xì)胞特征”。肉瘤樣癌不足肺癌的1%，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳[62]，但最近研究發(fā)現(xiàn)Met抑制劑治療有效[63]。

腺鱗癌僅限于手術(shù)切除標(biāo)本，不管以何種組織結(jié)構(gòu)為主，鱗狀細(xì)胞癌和腺癌成分須各占10%以上，兩種成分可在不同區(qū)域單獨(dú)存在，也可混合或交錯(cuò)排列。診斷時(shí)注意與陷入鱗狀細(xì)胞癌中的良性腺體及腺癌中的鱗化上皮(腺棘皮癌,adenoacanthoma)鑒別。

大細(xì)胞癌在新版中被定義為一種未分化的非小細(xì)胞肺癌，在細(xì)胞學(xué)和組織結(jié)構(gòu)及免疫表型等方面缺少小細(xì)胞癌、腺癌及鱗狀細(xì)胞癌的特征，診斷只有在手術(shù)切除標(biāo)本才能做出。免疫組織化學(xué)和黏液染色必要的。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK，但不表達(dá)mucin。新、舊版均作為一個(gè)排除性診斷或垃圾桶使用，細(xì)胞大小并不是作為其必然診斷指標(biāo)。自2011年IASLC/ATS/ERS國(guó)際多學(xué)科分類以來(lái)，大細(xì)胞癌的成員及診斷數(shù)量顯著減少，有逐漸淡出之勢(shì)。

原發(fā)于肺的惡性腫瘤容易與胸腺、胸膜及心臟(心包)的相互蔓延、累及或轉(zhuǎn)移。同一組織學(xué)類型的腫瘤，定位于不同器官，具有迥異的臨床病理分期，需借助仔細(xì)而全面的病理檢查包括大體所見(jiàn)、免疫表型甚至分子生物學(xué)等手段，確定原發(fā)灶。

12 存在的問(wèn)題

MIA的小于或等于0.5 cm診斷標(biāo)準(zhǔn)基于有限的數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步的確認(rèn)。新分類認(rèn)為，大多數(shù)AIS為非黏液性，黏液性AIS少見(jiàn)，而非黏液與黏液混合性則更是難以見(jiàn)到。如李娜等[5]報(bào)道的2 000余例手術(shù)切除的肺癌標(biāo)本中，未發(fā)現(xiàn)1例混合性AIS，更未見(jiàn)到混合性MIA，如此之少的腺癌種類是否值得被列為一種類型，值得商榷。

新版將鱗狀細(xì)胞癌分為角化型、非角化型及基底細(xì)胞樣3種，認(rèn)為小細(xì)胞性、乳頭狀及透明細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌只是形態(tài)模式(pattern)，而非獨(dú)立病種(entity)，故而刪除。對(duì)于非角化型鱗狀細(xì)胞癌，除了標(biāo)記p40和(或)p63及CK5/6外，尚需觀察TTF-1、Napsin A或CK7等表達(dá)情況，如果一個(gè)分化差的腫瘤同時(shí)表達(dá)上述腺鱗標(biāo)記物，寧可診斷為(實(shí)性)腺癌?；准?xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌缺乏角化珠、細(xì)胞內(nèi)角化和(或)細(xì)胞間橋等鱗狀分化形態(tài)，但呈現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌的表型，異型增生的梭形小細(xì)胞具有小葉狀結(jié)構(gòu)、柵欄狀排列及粉刺樣壞死，而不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，根據(jù)定義，基底細(xì)胞樣區(qū)域需大于50%，而不論是否存在角化，故診斷不可貿(mào)然在穿刺活檢標(biāo)本上做出。但新、舊版均認(rèn)為只要見(jiàn)到角化珠形成，腫瘤即被分類為角化型鱗狀細(xì)胞癌，問(wèn)題在于，為何不用5%或10%進(jìn)行量化，任意比例是否得到循證醫(yī)學(xué)的支持。周圍型鱗狀細(xì)胞癌的癌細(xì)胞在肺泡腔內(nèi)生長(zhǎng)，四周圍著一圈肺泡上皮，癌組織在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)而不損害氣道，具有獨(dú)特的生長(zhǎng)方式[64]，不妨作為一種亞型獨(dú)立出來(lái)。

13 小 結(jié)

肺癌是當(dāng)今全球病死率最高的惡性腫瘤，盡管取得一定進(jìn)展，但生存率并未顯著提高，故早期發(fā)現(xiàn)、精確診治非常重要。新版繼往開(kāi)來(lái)，免疫組織化學(xué)技術(shù)(immunohistochemistry)、遺傳學(xué)特征(genetic profile)、影像學(xué)所見(jiàn)(image finding)，甚至一些分子檢測(cè)(molecular detection)[65-66]，終貫穿整個(gè)分類，體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之精確(the right treatment)、準(zhǔn)時(shí)(at the right time)、共享(give all of us access)及個(gè)體化(personalized information)特點(diǎn)[7,67]，作為全球通用標(biāo)準(zhǔn)，既具專業(yè)化及標(biāo)準(zhǔn)化特點(diǎn)，又要求同存異(common but differentiated)，正是基于此，通過(guò)WHO新舊版對(duì)照及解讀，相當(dāng)于同行評(píng)議(peer review)，加強(qiáng)學(xué)習(xí)與交流，早日用于臨床實(shí)踐。

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方三高(1969-)，副主任醫(yī)師、副教授，碩士，科技部專家?guī)鞂＜页蓡T，華夏病理網(wǎng)“骨組織病理”欄目版主，中國(guó)病理學(xué)論壇“研究生欄目”及“英語(yǔ)欄目”版主，主要從事腫瘤病理的研究，擅長(zhǎng)骨與關(guān)節(jié)疾病、消化系統(tǒng)腫瘤及女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理。

?南解讀·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.002

R734.2

A

1671-8348(2017)01-0004-020

2016-08-22

2016-11-17)