邵 勤，王 婷，吳 斌

(重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科 400021)

論著·臨床研究

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甲狀腺功能狀況分析*

邵 勤，王 婷，吳 斌

(重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科 400021)

目的 研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者伴發(fā)甲狀腺功能異常的情況及臨床意義。方法 采用病例對(duì)照研究，納入200例RA患者為RA組，100例健康體檢者為對(duì)照組。檢測(cè)甲狀腺功能、抗甲狀腺抗體、免疫學(xué)指標(biāo)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，評(píng)估RA疾病活動(dòng)度(DAS28評(píng)分)。對(duì)RA患者甲狀腺功能狀況進(jìn)行分析。比較兩組甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體的差異。對(duì)甲狀腺功能正常與異常RA患者的自身抗體、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、DAS28評(píng)分進(jìn)行組間比較和相關(guān)性分析。 結(jié)果 RA組甲狀腺功能異常30例(15%)，高于對(duì)照組7例(7%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中甲狀腺功能減低10例，亞臨床型甲減6例，低T3/T4綜合征9例，甲狀腺功能亢進(jìn)3例，亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)2例。RA組游離三碘甲狀腺原氨酸降低，促甲狀腺素、抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體增高，較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。RA組甲狀腺功能異常與血紅蛋白濃度(HGB)、膽固醇(TC)有相關(guān)性。結(jié)論 RA患者易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，以甲狀腺功能減低最常見。RA伴發(fā)甲狀腺功能異常與HGB、TC有相關(guān)性。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；甲狀腺；自身免疫性甲狀腺疾病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫性炎癥，屬于系統(tǒng)性免疫紊亂疾病。自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是器官特異性自身免疫性疾病。系統(tǒng)性自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征常伴發(fā)甲狀腺功能異常，報(bào)道較多，已被廣泛認(rèn)識(shí)。RA與甲狀腺疾病之間的關(guān)系缺乏大樣本研究，現(xiàn)有研究結(jié)果也不一致。本文對(duì)200例RA患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，以了解RA患者甲狀腺功能的狀況。同時(shí)分析甲狀腺功能與各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如自身抗體、血常規(guī)、血脂、體液免疫等之間的相關(guān)性，探討RA并發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察組為2012年4月至2015年6月本科就診的200例RA患者(RA組)。其中，男48例，女152例；年齡29～65歲，平均(45±15)歲。根據(jù)甲狀腺功能情況分為甲狀腺功能異常RA組和甲狀腺功能正常RA組。所有患者無(wú)甲狀腺疾病既往史及家族史，并符合2010年ACR/EULARRA分類標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組為本院體檢中心體檢者100例，無(wú)RA及其他自身免疫性疾病，其中男35例，女65例，年齡24～65歲，平均(45±16)歲。根據(jù)甲狀腺情況分為甲狀腺功能異常組和甲狀腺功能正常組。RA組與對(duì)照組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。RA組患者1年內(nèi)未服用過(guò)對(duì)甲狀腺功能有明顯影響的藥物。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 用化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)。用間接免疫熒光法檢測(cè)抗核抗體(ANA)，免疫比濁法檢測(cè)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP)，同時(shí)檢測(cè)類風(fēng)濕因子(RF)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、補(bǔ)體(C3、C4)、免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、血紅蛋白濃度(HGB)。

1.2.2 分組及診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲狀腺功能異常組包括：甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低、亞臨床甲減、低T3/T4綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照2008中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制訂的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南(第1版)》，并參考2012中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)、衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心、中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)撰寫的《甲狀腺疾病診斷治療中實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議》。本實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)各項(xiàng)目參考正常范圍：TT3 0.89～2.9 nmol/L，F(xiàn)T3 2.63～5.76 pmol/L，TT4 62.7～150.8 nmol/L，F(xiàn)T4 9.01～19.6 pmol/L，TSH 0.4～5.0 mIU/L，TGAb<40 IU/mL，TPOAb<80 IU/mL。

1.2.3 疾病活動(dòng)度評(píng)估方法 評(píng)估RA疾病活動(dòng)度，以DAS28評(píng)分表示。計(jì)算公式為DAS28=0.56×sqrt(壓痛關(guān)節(jié)數(shù))+0.28×sqrt(腫脹關(guān)節(jié)數(shù))+0.70×Ln(ESR)+0.014×患者健康狀況評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 RA組與對(duì)照組甲狀腺功能狀況 RA組甲狀腺功能異常共30例，占15%，其中甲狀腺功能亢進(jìn)3例，亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)2例，甲狀腺功能減低10例，亞臨床型甲減6例，低T3/T4綜合征9例。對(duì)照組甲狀腺功能異常共7例，占7%，其中甲狀腺功能亢進(jìn)1例，亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)2例，亞臨床型甲減3例，低T3/T4綜合征1例。兩組出現(xiàn)甲狀腺功能異常的概率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.95，P<0.05)，見表1。

表1 RA組與對(duì)照組甲狀腺功能異常比較(n)

2.2 RA組與對(duì)照組甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果比較 RA組FT3降低，TSH、TPOAb、TGAb升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TT3、TT4、FT4兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 RA組與對(duì)照組甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果比較 ±s)

2.3 甲狀腺功能異常和正常RA組自身抗體比較 兩組抗CCP抗體、ANA陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 甲狀腺功能異常和正常RA組自身 抗體比較[n(%)]

2.4 甲狀腺功能異常和正常RA組的實(shí)驗(yàn)室檢查比較 與甲狀腺功能正常RA組相比，甲狀腺功能異常RA組HGB降低，TC升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組PLT、TG、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、CRP、RF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲狀腺功能異常RA組DAS28評(píng)分高于甲狀腺功能正常RA組，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5 相關(guān)性分析 將RA患者甲狀腺功能與HGB、TC進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)HGB水平與FT3呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)。TC水平與FT3呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)，見表5。

表4 甲狀腺功能異常和正常RA組的實(shí)驗(yàn)室 檢查及DAS28評(píng)分比較，分)

表5 RA甲狀腺功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性(r)

a：P<0.05。

3 討 論

RA是一種慢性自身免疫性炎癥疾病，除直接損傷關(guān)節(jié)外，還有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如肺臟病變、心血管病變，免疫反應(yīng)累及多系統(tǒng)。AITD是器官特異性自身免疫病，表現(xiàn)為甲狀腺功能的紊亂和產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺的自身抗體，如TPOAb、TGAb。AITD與RA之間的關(guān)系長(zhǎng)期廣泛被關(guān)注，既往有小樣本研究但結(jié)果不一致。過(guò)去有報(bào)道RA患者甲狀腺疾病發(fā)生率增加[1]；同時(shí)也有報(bào)道AITD患者可以出現(xiàn)多種表現(xiàn)的關(guān)節(jié)病變，以多關(guān)節(jié)型為主，常見于甲減患者[2]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺功能異常和(或)AITD在RA患者中的發(fā)生率為6.0%～33.8%[3]。最近的一項(xiàng)大樣本的系統(tǒng)回顧和Meta分析結(jié)果顯示甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率(TgAb、TPOAb)在RA患者中高于健康對(duì)照組，相比健康對(duì)照人群，RA患者更易發(fā)生AITD[4]。但也有學(xué)者認(rèn)為系統(tǒng)性免疫紊亂很少并發(fā)器官特異性自身免疫紊亂。RA并發(fā)甲狀腺疾病的發(fā)病率雖然比健康人高，但二者沒有顯著差異[3]。本研究通過(guò)觀察較大樣本人群，得出結(jié)論：RA患者發(fā)生甲狀腺功能異常的概率為15%，比健康人群高。其中發(fā)病率最高的是甲狀腺功能減低，其次是亞臨床型甲減及低T3/T4綜合征，甲狀腺功能亢進(jìn)最少見。與此相對(duì)應(yīng)的是RA組FT3降低，TSH升高，TPOAb、TGAb升高。因RA并發(fā)的甲狀腺功能異常最常見的是甲狀腺功能減低，故FT3降低，TSH升高分析為T3降低的生物反饋效應(yīng)性升高。而TPOAb及TGAb升高則提示存在異常的自身免疫反應(yīng)。理論上來(lái)說(shuō)，F(xiàn)T4對(duì)甲狀腺功能減低最為敏感，但本研究發(fā)現(xiàn)雖然RA患者FT4較對(duì)照組減低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體原因尚不明確，有待進(jìn)一步觀察。

RA伴發(fā)AITD，確切的病理機(jī)制不明，基因、免疫缺陷、內(nèi)分泌、環(huán)境因素都起作用。它們都屬于自身免疫疾病(ADs)，有一些共同的發(fā)病機(jī)制[5-6]。同一個(gè)體出現(xiàn)兩種以上AD稱為復(fù)合型自身免疫病[7]，出現(xiàn)3種以上AD稱為多發(fā)性自身免疫綜合征。這種患者的臨床表現(xiàn)、病程及預(yù)后都會(huì)有所改變。基因是自身免疫疾病發(fā)生的重要因素，RA和AITD也不例外。與AITD發(fā)病密切相關(guān)的基因是HLA-CD40、CTLA4、PTPN22、TSH受體基因等[8]。而CD40、CTLA4、PTPN22基因在RA的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮作用[9]。環(huán)境因素如吸煙也是AITD和RA發(fā)病的共同因素[10-11]。有報(bào)道稱TNF拮抗劑治療RA合并甲狀腺功能減退患者6月后甲狀腺功能得到改善，證明炎性細(xì)胞因子如TNF參與甲狀腺功能障礙的發(fā)病機(jī)制[12]。X染色體鈍化可能在RA和AITDs的發(fā)病中發(fā)揮作用，這解釋了女性好發(fā)這些疾病的部分原因[13]。TPOAb和TGAb的異常升高提示抗甲狀腺抗體在RA并發(fā)甲狀腺功能異常中起重要作用。它們與特異性靶抗原結(jié)合后沉積在甲狀腺組織中，引起T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并激活殺傷細(xì)胞，破壞甲狀腺，從而導(dǎo)致甲狀腺功能異常[14]。TPOAb的出現(xiàn)常早于甲狀腺功能紊亂的發(fā)生，有研究認(rèn)為TPOAb可能對(duì)甲狀腺有細(xì)胞毒性作用。TGAb的病理作用尚不清楚。RA中甲狀腺抗體的陽(yáng)性是一種自身免疫病理反應(yīng)，而不視為甲狀腺疾病[15]。RF可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子α，引起繼發(fā)性免疫損傷[16]。

本研究進(jìn)行了甲狀腺功能異常和正常的RA患者自身抗體、DAS28評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的比較，發(fā)現(xiàn)兩組在HGB和TC上有顯著差異。并隨之將RA患者甲狀腺功能與HGB、TC進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)HGB水平與FT3呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)。TC水平與FT3呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)，即甲狀腺功能異常的RA患者容易并發(fā)貧血和高膽固醇血癥。王曉東[17]認(rèn)為血脂升高、貧血、甲狀腺功能異常可能是RA伴發(fā)的一種內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征。RA本身常合并貧血，與慢性疾病性貧血的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，貧血程度的輕重與炎癥活動(dòng)相關(guān)。長(zhǎng)期中重度貧血提示患者炎癥活動(dòng)并慢性消耗，營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，此類患者易發(fā)生低T3/T4綜合征。甲狀腺功能減低亦可抑制骨髓造血功能，紅細(xì)胞生成素減少，導(dǎo)致貧血。RA炎癥導(dǎo)致貧血與甲狀腺功能異?；橐蚬?，相互影響。

心血管事件是RA致死首要因素，血脂相關(guān)性心血管“剩余風(fēng)險(xiǎn)”可能是RA等風(fēng)濕免疫疾病發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的重要危險(xiǎn)因素[18]。甲狀腺激素對(duì)脂肪代謝的作用以降解明顯，可促進(jìn)膽固醇濃度降低，甲減時(shí)膽固醇分解減慢，可致血膽固醇增高。最新數(shù)項(xiàng)研究都提示甲狀腺功能減低是RA合并心血管疾病的危險(xiǎn)因素，尤其是女性患者[19-21]。Raterman等[22]檢測(cè)RA患者抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性率15%，與抗體陰性的患者TSH水平有差異，前者高于后者。隨訪3年觀察抗體陽(yáng)性與患者心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，抗體陽(yáng)性患者頸內(nèi)動(dòng)脈中膜厚度進(jìn)展高于抗體陰性患者。提示抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性是RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增高的因素。RA患者易合并甲狀腺功能減低，甲狀腺功能異常RA患者TC顯著升高，提示TC可能是合并甲減的RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RA患者比健康人群更易發(fā)生甲狀腺功能異常，以甲狀腺功能減低最為常見，而此類人群心血管風(fēng)險(xiǎn)增高。因此提示臨床醫(yī)生重視對(duì)RA患者進(jìn)行甲狀腺功能的檢測(cè)，對(duì)并發(fā)甲狀腺功能減退的患者更應(yīng)引起重視。

[1]Peters MJ,Nielen MM,Raterman HG,et al.Increased cardiovascular disease in patients with inflammatory arthritis in primary care:a cross-sectional observation[J].J Rheumatol,2009,36(9):1866-1868.

[2]Staykova ND.Rheumatoid arthritis and thyroid abnormalities[J].Folia Med (Plovdiv),2007,49(3/4):5-12.

[3]Przygodzka M,Filipowicz-Sosnowska A.Prevalence of thyroid diseases and antithyroid antibodies in women with rheumatoid arthritis[J].Pol Arch Med Wewn,2009,119(1/2):39-43.

[4]Pan XF,Gu JQ,Shan ZY.Increased risk of thyroid autoimmunity in rheumatoid arthritis:a systematic review and meta-analysis[J].Endocrine,2015,50(1):79-86.

[5]Deshmukh HA,Maiti AK,Kim-Howard XR,et al.Evaluation of 19 autoimmune disease-associated loci with rheumatoid arthritis in a Colombian population:evidence for replication and gene-gene interaction[J].J Rheumatol,2011,38(9):1866-1870.

[6]Anaya JM,Rojas-Villarraga A,García-Carrasco M.The autoimmune tautology:from polyautoimmunity and familial autoimmunity to the autoimmune genes[J].Autoimmune Dis,2012:297193.

[7]Rojas-Villarraga A,Amaya-Amaya J,Rodriguez-Rodriguez A,et al.Introducing polyautoimmunity:secondary autoimmune diseases no longer exist[J].Autoimmune Dis,2012:254319.

[8]Simmonds MJ,Gough SC.The search for the genetic contribution to autoimmune thyroid disease:the never ending story[J].Brief Funct Genomics,2011,10(2):77-90.

[9]Lazúrová I,Jochmanová I,Benhatchi K,et al.Autoimmune thyroid disease and rheumatoid arthritis:relationship and the role of genetics[J].Immunol Res,2014,60(2/3):193-200.

[10]Tomer Y,Huber A.The etiology of autoimmune thyroid disease:a story of genes and environment[J].J Autoimmun,2009,32(3/4):231-239.

[11]Duntas LH.Environmental factors and thyroid autoimmunity[J].Ann Endocrinol (Paris),2011,72(2):108-113.

[12]Raterman HG,Jamnitski A,Lems WF,et al.Improvement of thyroid function in hypothyroid patients with rheumatoid arthritis after 6 months of adalimumab treatment:a pilot study[J].J Rheumatol,2011,38(2):247-251.

[13]Chabchoub G,Uz E,Maalej A,et al.Analysis of skewed X-chromosome inactivation in females with rheumatoid arthritis and autoimmune thyroid diseases[J].Arthritis Res Ther,2009,11(4):R106.

[14]施春花，王友蓮，尚可，等．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甲狀腺狀況的臨床研究[J]．江西醫(yī)藥，2011，46(5)：441-443．

[15]Yavasoglu I,Senturk T,Coskun A,et al.Rheumatoid arthritis and anti-thyroid antibodies[J].Autoimmunity,2009,42(2):168-169.

[16]吳東海，王國(guó)春．臨床風(fēng)濕病學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：231．

[17]王曉東．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴甲狀腺功能異常臨床分析[J]．中華實(shí)用診斷與治療雜志，2008，22(9)：664-666．

[18]Steiner G,Urowitz MB.Lipid profiles in patients with rheumatoid arthritis:mechanisms and the impact of treatment[J].Semin Arthritis Rheum,2009,38(5):372-381.

[19]Kerola AM,Nieminen TV,Kauppi MJ,et al.Increased risk of levothyroxine-treated hypothyroidism preceding the diagnosis of rheumatoid arthritis:a nationwide registry study[J].Clin Exp Rheumatol,2014,32(4):455-459.

[20]Raterman HG,Nurmohamed MT.Hypothyroidism in rheumatoid arthritis:to screen or not to screen[J].J Rheumatol,2012,39(5):885-886.

[21]Raterman HG,Van Halm VP,Voskuyl AE,et al.Rheumatoid arthritis is associated with a high prevalence of hypothyroidism that amplifies its cardiovascular risk[J].Ann Rheum Dis,2008,67(2):229-232.

[22]Raterman HG,Voskuyl AE,Simsek S,et al.Increased progression of carotid intima media thickness in thyroid peroxidase antibodies-positive rheumatoid arthritis patients[J].Eur J Endocrinol,2013,169(6):751-757.

Clinical analysis of thyroid function status in patients with rheumatoid arthritis*

ShaoQin,WangTing,WuBin

(DepartmentofRheumatism,ChongqingMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China)

Objective To investigate the complicating thyriod dysfunction situation in the patients with rheumatiod arthritis(RA) and its clinical significance.Methods The case-control study was adopted.Two hundreds cases of RA were included into the RA group and 100 individuals undergoing the physical examination served as the control group.The thyroid function,anti-thyroid antibodies,immunological markers and routine laboratory test items were measured.The RA disease activity score (DAS28) was used to assess the disease activity.The thyriod function status of RA patients were analyzed.The difference in thyroid function and anti-thyroid antibodies were compared between the two groups.The autoantibodies,routine laboratory test items and DAS28 score in the RA patients with normal thyroid function and the RA patients with abnormal thyroid function were performed the inter-group comparison and correlation analysis.Results Thirty cases(15%) in the RA group had abnormal thyroid function,which was higher than 7 cases (7%) in the control group,the difference between the two groups were statistically significant(P<0.05).Among them,10 cases were hypothyroidism,6 cases were sub-clinical type hypothyroidism 9 cases were lo0w T3/T4 syndrome,3 cases were hyperthyroidism and 2 cases were sub-clinical type hyperthyroidism.FT3 in the RA group was decreased,while TSH,TPOAb and TGAb were increased,the difference with the control group was statistically significant(P<0.05).The thyroid function abnormality in the RA group had the correlation with HGB and TC.Conclusion RA patients are likely to develop thyroid dysfunction,especially hypothyroidism is most common.RA complicating thyroid function abnormality is correlated with HGB and TC.The levels of HGB and TC have correlations with thyroid dysfunction in RA.

arthritis,rheumatoid;thyroid gland;autoimmune thyroid disease

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.03.014

重慶市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2015MSXM080)。 作者簡(jiǎn)介：邵勤(1977-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事風(fēng)濕病方面研究。

R593.2

A

1671-8348(2017)03-0331-04

2016-07-21

2016-10-03)