陳金影 蔡虎 徐清華

·綜述·

原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷

陳金影 蔡虎 徐清華★

原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌是一類經(jīng)病理學(xué)診斷確診為轉(zhuǎn)移性，但是無法明確原發(fā)位點(diǎn)的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌是最常見的十大惡性腫瘤之一，死亡率位列第4。原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的治療以經(jīng)驗(yàn)性化療為主，患者預(yù)后普遍較差。明確腫瘤的原發(fā)部位，有助于臨床醫(yī)生制定針對(duì)性的治療方案，緩解患者焦慮情緒，從而提高生存率和改善生存質(zhì)量。目前臨床用于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的方法主要有臨床評(píng)估、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查。近年來，隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，基因分子檢測(cè)顯示出巨大的潛力，并已逐漸應(yīng)用于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷。本文就原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷方法相關(guān)進(jìn)展作一綜述。

原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌；分子診斷；基因檢測(cè)

原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌（carcinomas of unknown primary，CUP）是指一類經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為轉(zhuǎn)移性，但是經(jīng)過詳細(xì)檢查和評(píng)估仍不能確定原發(fā)位點(diǎn)的惡性腫瘤。大約有15％的癌癥是由于轉(zhuǎn)移灶的癥狀而被發(fā)現(xiàn)。通過臨床、影像和病理診斷可以明確大部分的原發(fā)位點(diǎn)，但仍有1/3的轉(zhuǎn)移癌原發(fā)位點(diǎn)不明，即真正意義上的CUP［1］。世界范圍內(nèi)，CUP大約占所有新發(fā)癌癥的3％～5％，位列最常見的十大癌癥之一，死亡率排名第4位。CUP中位診斷年齡約為60歲，男性發(fā)病率略高于女性［2?4］。瑞典的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)2.8％的CUP患者存在家族遺傳性［5］。CUP具有病史短，非特異性全身癥狀；80％的患者有腺上皮分化；約30％的患者出現(xiàn)3～4個(gè)器官累及；預(yù)后差等臨床特征［6?7］。

大部分的CUP在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后，原發(fā)灶仍然很小，無法通過現(xiàn)有技術(shù)被檢測(cè)，有時(shí)尸檢也未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶；或者轉(zhuǎn)移后，自身免疫系統(tǒng)消除了原發(fā)灶；或者因?yàn)橹暗氖中g(shù)無意中切除了原發(fā)灶（如因感染而行子宮切除術(shù)切除了子宮癌，或因?yàn)楦鞣N原因“黑痣“被切除），未進(jìn)行組織學(xué)檢查［8?9］。原發(fā)灶通常較小（＜2 cm），通過尸檢，大概55％～85％可以找到原發(fā)灶［10?11］。最常見原發(fā)位點(diǎn)有肺、胰腺、肝膽、腎臟、腸、生殖系統(tǒng)和胃，一般轉(zhuǎn)移至肺、淋巴結(jié)、骨頭、大腦及一些不常見位點(diǎn)［12?13］。CUP可轉(zhuǎn)移至身體任何部位，因此無法通過轉(zhuǎn)移模式來確定原發(fā)灶。根據(jù)組織病理學(xué)特征，CUP可分為分化較好的腺癌（50％）、分化不良或未分化的腺癌（30％）、鱗癌（15％）、肉瘤、黑素瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等［10，14］。兒童患者若出現(xiàn)CUP，大部分為胚胎性惡性腫瘤［2］。本文對(duì)CUP原發(fā)位點(diǎn)診斷的臨床意義、檢測(cè)方法及研究進(jìn)展等方面綜述如下。

1 明確腫瘤原發(fā)位點(diǎn)的臨床意義

在現(xiàn)有癌癥診療體系中，明確原發(fā)位點(diǎn)仍是進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)。目前對(duì)于CUP患者的治療，通常采用廣譜化療藥物，如紫杉醇聯(lián)合鉑類或者吉西他濱聯(lián)合鉑類。由于經(jīng)驗(yàn)性化療缺乏針對(duì)性，化療效果欠佳，預(yù)后差，并且副作用較大，患者生存質(zhì)量明顯下降［15?16］。一項(xiàng)薈萃研究顯示CUP患者接受化療后中位生存時(shí)間為4.5個(gè)月，一年生存率為20％，五年生存率僅4.7％［17］。

研究數(shù)據(jù)表明，能夠通過臨床診斷明確原發(fā)灶的患者，往往預(yù)后較好［18?19］。在最近的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中，研究人員采用逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcriptase polymerase chain reac?tion，RT?PCR）檢測(cè)CUP患者腫瘤組織中92個(gè)特異性基因的表達(dá)水平，判別原發(fā)位點(diǎn)，并根據(jù)判別結(jié)果選擇有針對(duì)性的治療方案。研究結(jié)果顯示，接受經(jīng)驗(yàn)性化療的396例患者，與根據(jù)基因分型結(jié)果采取針對(duì)性化療的194例患者的中位生存時(shí)間分別為9.1個(gè)月和12.5個(gè)月［16］。因此提示，明確腫瘤的原發(fā)位點(diǎn)，選擇有針對(duì)性的治療方案，有助于提高療效，延長患者生存時(shí)間，具有重要的臨床意義。同時(shí)，找出腫瘤原發(fā)灶并采取有針對(duì)性的治療方案，還有助于緩解患者的心理壓力，改善恐懼、焦慮、抑郁等不良情緒，增強(qiáng)患者對(duì)治療的信心［17，20］。

2 現(xiàn)有臨床診斷方法

2.1 全面評(píng)估

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Com? prehensive Cancer Network，NCCN）CUP臨床實(shí)踐指南，出現(xiàn)原發(fā)灶不明的腫瘤，患者需要接受全面評(píng)估。評(píng)估包括詳細(xì)的病史詢問：家族遺傳病史（如遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，乳腺癌等）；完善的體格檢查，包括乳腺、淋巴結(jié)、皮膚、生殖器、直腸和盆腔檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，尿液分析，血肌酐和電解質(zhì)分析，肝功能測(cè)試，大便隱血試驗(yàn)，血清化學(xué)檢查；電子計(jì)算機(jī)X射線斷層成像（computed tomography，CT）和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomogra?phy，PET）檢查。女性患者需行乳腺鉬靶檢查和陰道超聲檢查，男性患者需接受前列腺超聲檢查。如有特殊的癥狀或體征要進(jìn)行內(nèi)鏡檢查（喉鏡、支氣管鏡、胃鏡、腸鏡或者膀胱鏡），有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌的患者要進(jìn)行腸鏡檢查以排除直腸癌［21］。

2.2 影像學(xué)分析

影像學(xué)檢查具有快速、無創(chuàng)等特點(diǎn)，對(duì)于探尋轉(zhuǎn)移癌患者的原發(fā)位點(diǎn)具有重要臨床價(jià)值。CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為常規(guī)開展的影像學(xué)檢查手段，可在術(shù)前或針對(duì)難以獲得腫瘤組織樣本的部位進(jìn)行檢測(cè)。但CT和MRI可能忽略正常體積的組織內(nèi)微小損害和病理改變，而此類改變往往是CUP的初始表現(xiàn)。大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞具有高代謝的特點(diǎn)，對(duì)葡萄糖的需求高，18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖（2?［fluorine 18］fluoro?2?deoxy?d?glucose，18F?FDG）是葡萄糖類似物，因此會(huì)在腫瘤細(xì)胞中大量聚集?；谶@一生物代謝基礎(chǔ)，采用PET技術(shù)可以觀測(cè)惡性病灶的位點(diǎn)、大小、形態(tài)等特征。然而對(duì)于部分細(xì)胞中18F?FDG累積較少的腫瘤，PET的應(yīng)用受到限制。針對(duì)此類情況，將PET和CT有機(jī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)功能代謝和解剖位點(diǎn)的一體化成像，18F?FDG PET/CT可以提供較詳細(xì)的病灶信息，達(dá)到更精確的診斷［22］。目前，18F?FDG PET/CT是最有效的影像學(xué)定位CUP原發(fā)位點(diǎn)的工具，診出率可達(dá)24％～53％［23］。18F?FDG PET/CT的優(yōu)勢(shì)還在于可進(jìn)行全身掃描，對(duì)臨床分期、治療方案的制定和療效的評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值。薈萃分析11項(xiàng)研究結(jié)果顯示18F?FDG PET/CT的診出率，敏感度和特異性分別為37％、84％和84％［24］。盡管PET/ CT掃描與常規(guī)影像技術(shù)相比能探查出更多的轉(zhuǎn)移部位，但是其診出率仍有待進(jìn)一步提高，目前主要應(yīng)用于頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。

2.3 組織病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查是當(dāng)前CUP臨床診斷的基礎(chǔ)。組織病理學(xué)檢查按照以下流程：（1）確定組織樣本中是否包含腫瘤細(xì)胞。（2）確定腫瘤的大類，是來源于上皮組織的惡性腫瘤，還是來自于結(jié)締組織的肉瘤，或是淋巴瘤，抑或是黑素瘤。大部分CUP來源于上皮組織。（3）進(jìn)一步縮小范圍，確定腫瘤的亞型，是屬于腺癌、鱗癌、實(shí)體瘤（甲狀腺、肝臟、腎臟或者腎上腺）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤或者間皮瘤。（4）最終通過形態(tài)檢查和免疫組化標(biāo)志物，確認(rèn)原發(fā)位點(diǎn)。不同類型的細(xì)胞表達(dá)不同的蛋白標(biāo)志物，并且表達(dá)強(qiáng)度不同，利用過氧化物酶標(biāo)記的特異性腫瘤抗體可以判斷特異性蛋白的表達(dá)量，進(jìn)而縮小范圍或者確定原發(fā)位點(diǎn)。例如GCD?FP15和乳腺球蛋白（mammaglobin）提示乳腺癌，TTF1和CK7+CK20-提示肺癌，HEPAR1提示肝癌，RCC提示腎癌，甲狀腺球蛋白（thyrobolulin，TG）/TTF1提示甲狀腺腫瘤，PLAP/OCT4提示生殖細(xì)胞腫瘤，CDX2加上CK7-CK20+提示結(jié)直腸癌，WT1/PAX8提示卵巢癌，嗜鉻顆粒蛋白A（chromo?granin A，CgA）和突觸素（synaptophysin）提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，白細(xì)胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）提示淋巴瘤或者白血病。如表1所示，已有多種抗體可用于CUP的鑒別診斷［1，15，21］。

表1 免疫組化標(biāo)志物用于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌鑒別診斷Table 1Immunohistochemical markers for the diagnosis of carcinoma of unknown primary

綜合4項(xiàng)大型研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在不告知原發(fā)位點(diǎn)和臨床信息的情況下，采用免疫組化標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確識(shí)別已知原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移性癌的比例為65.6％［25］。較單一標(biāo)志物，使用免疫組化標(biāo)志物組合可以進(jìn)一步提高原發(fā)位點(diǎn)的診出率。Dennis等［13］采用包含10個(gè)免疫組化標(biāo)志物的組合鑒別腺癌的原發(fā)位點(diǎn)，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到88％。盡管這一結(jié)果來源于已知位點(diǎn)的腫瘤，但仍具有一定的參考價(jià)值。

組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)和臨床基礎(chǔ)治療的依據(jù)。利用免疫組化可以明確一部分CUP患者的原發(fā)位點(diǎn)，但是診出率還有待提高。目前國際上缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各實(shí)驗(yàn)室所采用的試劑和方法存在差異，操作步驟繁瑣，可能需要一線抗體、二線抗體和三線抗體的聯(lián)合使用；對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解讀主要依賴于病理醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。一些部位的免疫組化標(biāo)志物出現(xiàn)重疊，例如在部分肺腺癌和結(jié)腸腺癌中都有TTF1或者CDX2表達(dá)。而另一些部位則缺乏高靈敏度和特異度的標(biāo)志物，例如上消化道癌癥，胰膽管癌和胃食道癌。CUP中有相當(dāng)一部分為分化較差或未分化的腫瘤，由于缺少腫瘤細(xì)胞的起源特征，通過組織學(xué)檢查無法進(jìn)行分類。隨著特異性抗體的開發(fā)應(yīng)用、對(duì)已有標(biāo)志物的深入研究，檢測(cè)方法的創(chuàng)新和規(guī)范，免疫組化檢測(cè)將繼續(xù)在CUP的臨床診斷中發(fā)揮重要作用。

2.4 基因分子檢測(cè)

近年來，隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，研究人員能夠在很短時(shí)間內(nèi)分析大量的生物成分，從而全面準(zhǔn)確地獲取樣品中的生物信息。研究人員采用生物芯片和高通量測(cè)序技術(shù)，檢測(cè)腫瘤組織樣品中成千上萬個(gè)基因的表達(dá)水平，從中發(fā)現(xiàn)與腫瘤類型相關(guān)的基因及特定的表達(dá)模式。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶腫瘤的基因表達(dá)譜與轉(zhuǎn)移部位組織的基因表達(dá)譜存在差異，而與其原發(fā)部位組織的基因表達(dá)譜更相似，因此提示腫瘤在其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中，始終保留其組織起源的基因表達(dá)特征。根據(jù)這一原理，研究者開發(fā)了一系列基于核酸表達(dá)的分子標(biāo)志物用于識(shí)別腫瘤的組織起源。Talantov等通過RT?PCR測(cè)定10個(gè)組織特異性基因的表達(dá)，用于判斷原發(fā)位點(diǎn)是否來源于肺、乳腺、結(jié)腸、卵巢、胰腺和前列腺。在260個(gè)已知原發(fā)位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移性癌中進(jìn)行檢測(cè)，準(zhǔn)確率為78％［26］。Varadhachary等在104個(gè)CUP樣本中對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證，找出61％的原發(fā)灶，這一結(jié)果與病理學(xué)診斷結(jié)果相一致，證實(shí)了利用10個(gè)基因的表達(dá)模式來判別腫瘤原發(fā)位點(diǎn)的可行性［27］。Ma等通過RT?PCR檢測(cè)腫瘤組織中92個(gè)基因的表達(dá)水平，并將92個(gè)基因的表達(dá)模式與數(shù)據(jù)庫中32種癌癥的基因表型進(jìn)行比對(duì)，從而判別腫瘤原發(fā)部位。該方法判別原發(fā)位點(diǎn)的準(zhǔn)確率為87％［28］。Wang等通過構(gòu)建涵蓋22種腫瘤類型、5 800例樣本的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫，對(duì)基因表達(dá)模式進(jìn)行分析歸納，從中篩選出一組與腫瘤組織起源密切相關(guān)的基因，建立96基因分類模型；并首次在中國人群中進(jìn)行大規(guī)模驗(yàn)證，分類準(zhǔn)確率達(dá)到88.4％［29?30］。Ramaswamy等采用生物芯片對(duì)218個(gè)腫瘤組織和90個(gè)正常組織樣品進(jìn)行分析，找出16 063個(gè)目標(biāo)基因用于CUP的鑒別診斷；隨后在54例獨(dú)立樣本中進(jìn)行驗(yàn)證，判別的準(zhǔn)確率為78％，其中8例轉(zhuǎn)移性腫瘤中有6例正確識(shí)別原發(fā)位點(diǎn)［31］。另一類腫瘤標(biāo)志物基于特異性的microR?NA的表達(dá)譜。microRNA是一類在動(dòng)植物基因組中廣泛存在的、長度大約為20～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性RNA。microRNA不僅在控制個(gè)體發(fā)育中對(duì)基因的表達(dá)調(diào)控起著非常精確的“開?關(guān)作用”，而且在疾病發(fā)生中也扮演著重要的角色。Rosenfeld等通過分析一組48個(gè)microRNA的表達(dá)水平，可以識(shí)別22種腫瘤的組織起源，準(zhǔn)確率為89％［32］。

相比于影像學(xué)和組織病理診斷方法，分子診斷具有靈敏度和特異度高、結(jié)果判讀客觀等優(yōu)勢(shì)，在歐美一些發(fā)達(dá)國家已作為輔助手段應(yīng)用于CUP原發(fā)位點(diǎn)的診斷。表2中列舉了3款在歐美發(fā)達(dá)國家上市的相關(guān)基因檢測(cè)產(chǎn)品［28，32?33］。其中，Tissue of Origin Test?檢測(cè)試劑盒已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的認(rèn)證，可用于檢測(cè)包括膀胱癌、乳腺癌等15類癌癥，58種亞型，準(zhǔn)確率達(dá)到89％［34］。CancerTYPE ID?92基因檢測(cè)采用RT?PCR技術(shù)平臺(tái)，因此具有更好的臨床適用性。目前該項(xiàng)檢測(cè)主要以實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)診斷試劑模式提供檢測(cè)服務(wù)［28］。

表2 基因分子檢測(cè)用于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌鑒別診斷Table 2Genomic testings for the diagnosis of carcinoma of unknown primary

基因分子檢測(cè)面臨的主要挑戰(zhàn)包括：（1）一個(gè)大樣本量、涵蓋多種腫瘤類型的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫是決定基因分子檢測(cè)性能的核心和基礎(chǔ)。如果某些腫瘤類型沒有包括在初始的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫中，則基因分子檢測(cè)將無法應(yīng)用于這類腫瘤的判別；（2）在腫瘤基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和開發(fā)過程中，需要腫瘤學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)、以及統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物信息學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域不同知識(shí)結(jié)構(gòu)的相互結(jié)合，基因分子檢測(cè)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用需建立在臨床醫(yī)生對(duì)于該項(xiàng)檢測(cè)的方法和原理充分了解的基礎(chǔ)之上；（3）最后能否將核酸檢測(cè)穩(wěn)定地應(yīng)用于臨床上比較容易獲取的石蠟包埋組織，克服RNA降解對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響；選擇操作簡便、快速，普及程度更高的技術(shù)平臺(tái)都將決定基因分子檢測(cè)的臨床應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

CUP的發(fā)病率占所有新發(fā)惡性腫瘤的3％～5％。明確腫瘤的原發(fā)部位，有助于臨床醫(yī)生制定針對(duì)性的治療方案，同時(shí)緩解患者消極情緒，對(duì)提高患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量具有重要的意義。在CUP臨床診斷中，應(yīng)注重影像學(xué)、組織病理和分子診斷等多種檢測(cè)方法的相互指導(dǎo)和印證。例如，影像學(xué)的觀測(cè)結(jié)果，可為后續(xù)腫瘤組織的獲取、免疫組化標(biāo)志物的選擇提供線索和依據(jù)；通過將臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)和組織病理檢測(cè)結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)分析模型，又有助于進(jìn)一步提升基因檢測(cè)的敏感度和特異度。最終，隨著影像學(xué)、組織病理和分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，不同檢測(cè)手段有機(jī)結(jié)合、相互補(bǔ)充，將推動(dòng)CUP臨床診斷的不斷發(fā)展，幫助更多的患者明確原發(fā)部位，從而實(shí)現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)治療。

［1］Oien KA，Dennis JL.Diagnostic work?up of carcinoma of unknown primary：from immunohistochemistry to molecular profiling［J］.Ann Oncol，2012，23（suppl 10）：x271?x277.

［2］Pavlidis N，F(xiàn)izazi K.Cancer of unknown primary（CUP）［J］.Critical Reviews in Oncology/Hematology，2005，54（3）：243?250.

［3］Stella GM，Senetta R，Cassenti A，et al.Cancers of unknown primary origin：current perspectives and fu?ture therapeutic strategies［J］.J Transl Med，2012，10：12.

［4］Kamposioras K，Pentheroudakis G，Pavlidis N.Explor?ing the biology of cancer of unknown primary：break?throughs and drawbacks［J］.Eur J Clin Invest，2013，43（5）：491?500.

［5］Hemminki K，Ji J，Sundquist J，et al.Familial risks in cancer of unknown primary：tracking the primary sites［J］.J Clin Oncol，2011，29（4）：435?440.

［6］余英豪.不明原發(fā)部位腫瘤的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2005，20（5）：454?457.

［7］楊原，宋福林.原發(fā)部位不明癌癥的分子生物學(xué)研究進(jìn)展［J］.沈陽部隊(duì)醫(yī)藥，2008，21（3）：208?209.

［8］張駿，劉尚廉.不明來源轉(zhuǎn)移癌及其原發(fā)灶的尋找［J］.腫瘤防治研究，1993，20（1）：65?67.

［9］姜達(dá)，董倩，張?jiān)鋈~.原發(fā)部位不明轉(zhuǎn)移癌的診療進(jìn)展［J］.疑難病雜志，2003，2（1）：52?54.

［10］Tothill RW，Shi F，Paiman L，et al.Development and validation of a gene expression tumour classifier for can?cer of unknown primary［J］.Pathology，2015，47（1）：7?12.

［11］Hainsworth JD，Greco FA.Gene expression profiling in patients with carcinoma of unknown primary site：from translational research to standard of care［J］.Vir?chows Arch，2014，464（4）：393?402.

［12］Briasoulis E，Pavlidis N.Cancer of unknown primary origin［J］.The Oncologist，1997，2：142?152.

［13］Dennis JL，Hvidsten TR，Wit EC，et al.Markers of ad?enocarcinoma characteristic of the site of origin：devel?opment of a diagnostic algorithm［J］.Clin Cancer Res，2005，11（10）：3766?3772.

［14］Horlings HM，van Laar RK，Kerst JM，et al.Gene ex?pression profiling to identify the histogenetic origin of metastatic adenocarcinomas of unknown primary［J］.J Clin Oncol，2008，26（27）：4435?4441.

［15］Greco FA.Cancer of unknown primary site：evolving understanding and management of patients［J］.Clin Adv Hematol Oncol，2012，10（8）：518?524.

［16］Hainsworth JD，Rubin MS，Spigel DR，et al.Molecu?lar gene expression profiling to predict the tissue of ori?gin and direct site?specific therapy in patients with carci?noma of unknown primary site：a prospective trial of the sarah cannon research institute［J］.J Clin Oncol，2013，31（2）：217?223.

［17］Richardson A，Wagland R，F(xiàn)oster R，et al.Uncertain?ty and anxiety in the cancer of unknown primary patient journey：a multiperspective qualitative study［J］.BMJ Support Palliat Care，2015，5（4）：366?372.

［18］Varadhachary GR，Raber MN，Matamoros A，et al. Carcinoma of unknown primary with a colon?cancer profile?changing paradigm and emerging definitions［J］. Lancet Oncol，2008，9（6）：596?599.

［19］Abbruzzese JL，Abbruzzese MC，Lenzi R，et al.Anal?ysis of a diagnostic strategy for patients with suspected tumors of unknown origin［J］.J Clin Oncol，1995，13（8）：2094?2103.

［20］Hyphantis T，Papadimitriou I，Petrakis D，et al.Psy?chiatric manifestations，personality traits and health?re?lated quality of life in cancer of unknown primary site［J］.Psycho?Oncology，2013，22（9）：2009?2015.

［21］National Comprehensive Cancer Network.NCCN clini?cal practice guidelines in oncology：occult primary（cancer of unknown primary［CUP］）［S］.2013.

［22］賀小停，劉超英，李江.原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的診斷與治療進(jìn)展［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（11）：1291?1294.

［23］Reske SN，Kotzerke J.FDG?PET for clinical use.Re?sults of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference，“Onko?PET III”，21 July and 19 Septem?ber 2000［J］.Eur J Nucl Med，2001，28（11）：1707?1723.

［24］Kwee TC，Kwee RM.Combined FDG?PET/CT for the detection of unknown primary tumors：systematic re?view and meta?analysis［J］.Eur Radiol，2009，19（3）：731?744.

［25］Anderson GG，Weiss LM.Determining tissue of origin for metastatic cancers：meta?analysis and literature re?view of immunohistochemistry performance［J］.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2010，18（1）：3?8.

［26］Talantov D，Baden J，Jatkoe T，et al.A quantitative re?verse transcriptase?polymerase chain reaction assay to identify metastatic carcinoma tissue of origin［J］.J Mol Diagn，2006，8（3）：320?329.

［27］Varadhachary GR，Talantov D，Raber MN，et al.Mo?lecular profiling of carcinoma of unknown primary and correlation with clinical evaluation［J］.J Clin Oncol，2008，26（27）：4442?4448.

［28］Ma XJ，Patel R，Wang X，et al.Molecular classifica?tion of human cancers using a 92?gene real?time quanti?tative polymerase chain reaction assay［J］.Arch Pathol Lab Med，2006，130（4）：465?473.

［29］Ramaswamy S，Tamayo P，Rifkin R，et al.Multiclass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（26）：15149?15154.

［30］Rosenfeld N，Aharonov R，Meiri E，et al.microRNAs accurately identify cancer tissue origin［J］.Nat Biotech?nol，2008，26（4）：462?469.

［31］Pillai R，Deeter R，Rigl CT，et al.Validation and re?producibility of a microarray?based gene expression test for tumor identification in formalin?fixed，paraffin?em?bedded specimens［J］.J Mol Diagn，2011，13（1）：48?56.

［32］Meiri E，Mueller WC，Rosenwald S，et al.A second?generation microRNA?based assay for diagnosing tumor tissue origin［J］.Oncologist，2012，17（6）：801?812.

Clinical diagnostic approaches for carcinoma of unknown primary

CHEN Jinying，CAI Hu,XU Qinghua★
（Canhelp Genomics Co.,Ltd.,Company Limited，Hangzhou，Zhejiang，China，311188）

Carcinoma of unknown primary(CUP)is a heterogeneous group of patients whose primary sites cannot be found when the cancer has metastasized.It is one of the ten most common malignancies and the fourth most common cause of cancer?related death worldwide.The prognosis of patients with CUP is usually poor for those receiving empiric treatments.Identification of the primary site can ease the patient’s anxiety and improve long?term survival with the help of more specific therapies.The current diagnostic approaches constitute clinical evaluation,medical imaging and histopathological examination.With the rapid evolution of the molecular biology and bioinformatics technology,genomic testing has shown great potential and has been gradually used for CUP diagnosis in clinic.In this article,a general description of the diagnostic approaches for CUP will be presented.

Carcinoma of unknown primary（CUP）；Molecular diagnostics；Genomic testing

杭州可幫基因科技有限公司，浙江，杭州311188

★通訊作者：徐清華，E?mail：qinghuaxu10@fudan.edu.cn