祖麗胡瑪爾·艾尼外爾，阿比達(dá)·阿不都卡德爾*，蘇比努爾·買買提，祖古然·吐爾遜

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，新疆 烏魯木齊 831100）

卵巢功能減退（decreased ovarian reserve，DOR）和卵巢早衰（premature ovarian failure POF）等疾病不僅不同程度地影響育齡婦女的生育能力及心理健康，而且較早發(fā)生的低雌激素水平也在逐年增加女性患冠心病及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[1]。若卵巢儲(chǔ)備功能減退不及時(shí)診斷并進(jìn)行正規(guī)治療，則可引起卵巢早衰（POF）。卵巢早衰（POF）是一種異質(zhì)性疾病[2]，大多數(shù)是特發(fā)的，是指女性由于某些原因（如情緒不易掌控出現(xiàn)嚴(yán)重精神問(wèn)題的婦女下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂）導(dǎo)致40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)，不孕，促性腺激素升高（卵泡雌激素＞40U）及雌激素的缺乏[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，POF在15～29歲的發(fā)病率為0.1%，30～39歲婦女的發(fā)病率為1%[4]，并發(fā)病率有逐年升高且向低齡化發(fā)展的趨勢(shì)。目前臨床上常用的用于評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)有年齡，血清抗苗勒管激素（AMH），F(xiàn)SH，LH，E2，F(xiàn)SH/LH比值，克羅米芬試驗(yàn)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑刺激試驗(yàn)，外源性FSH刺激試驗(yàn)，基礎(chǔ)卵巢體積等，但這些指標(biāo)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)價(jià)值存在較大的個(gè)體差異。本研究通過(guò)探討INHB水平和竇卵泡計(jì)數(shù)與卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系，為臨床早期，正確評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月至2017年5月在新疆醫(yī)科大學(xué)婦科門診就診的相關(guān)患者117例。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡20～40歲，體重指數(shù)（BMI）19～29 Kg/m2，B超檢查無(wú)多囊卵巢綜合征，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮肌瘤子和（或）子宮腺肌癥，所有病例均除外自身免疫性疾病，結(jié)締組織病，發(fā)熱及炎癥性疾病，高泌乳素血癥，腎上腺疾病和甲狀腺疾病等內(nèi)分泌疾病，3個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物的婦女。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委會(huì)批準(zhǔn)，每一位患者都知情同意。

1.2 分組

按卵巢功能不同分為3組：卵巢功能正常者作為A組，卵巢功能減退（DOR）者作為B組，卵巢衰竭者（POF）者作為C組。A組：選擇平時(shí)月經(jīng)周期規(guī)律，基礎(chǔ)內(nèi)分泌檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)異常的婦女，共43例。B組：選擇平時(shí)月經(jīng)周期規(guī)律，基礎(chǔ)性激素水平顯示FSH為12～40 U/L的婦女，共39例。POF組：選擇閉經(jīng)時(shí)間＞6個(gè)月，基礎(chǔ)性激素水平顯示FSH＞40 U/L的婦女，共35例。

1.3 血樣采集

（1）與月經(jīng)周期的第3天清晨抽取空腹肘靜脈血3～5 ml（閉經(jīng)者就診當(dāng)日采血），離心2000 r/min，15 min后取上層血清2 ml置于-20冰箱保存，待測(cè)。（2）儀器與檢測(cè)方法：血清INHB的測(cè)定：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)，儀器：具備450 nm，620/630 nm雙波長(zhǎng)檢測(cè)的通用型酶標(biāo)儀，無(wú)特別系列或型號(hào)要求。INHB的檢測(cè)試劑盒購(gòu)自廣州市康潤(rùn)生物科技有限公司，試劑盒測(cè)定范圍在（10～1500 pg/L）范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)：r≥0.9900，批內(nèi)變異系數(shù)CV≤10%，批間變異系數(shù)：CV≤15%。（3）血清基礎(chǔ)性激素水平的檢測(cè)：采用美國(guó)貝克曼公司提供的貝克曼試劑盒及美國(guó)貝克曼DXI800化學(xué)發(fā)光分析儀。測(cè)定范下：E2：20～4800 pg/ml（0.059～24 nmol/L），F(xiàn)SH：0.2～200 mIU/mL（IU/L），LH：0.2～250 mIU/mL（IU/L），P：0.08～40 ng/mL（0.25～127 nmol/L）PRL：0.25～200 ng/mL，T：0.1～16 ng/mL（0.35～55.5 nmol/L），嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。AFC的檢測(cè)：所有婦女于月經(jīng)周期的第3天經(jīng)陰道B超檢測(cè)雙側(cè)卵巢直徑3～10 mm的竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 年齡及基礎(chǔ)性激素水平的比較

3組患者一般資料的比較中，年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），基礎(chǔ)孕酮（P），基礎(chǔ)催乳激（PRL）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素中FSH，黃體生成素（LH），E2，睪酮（T）的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者年齡及基礎(chǔ)性激素水平比較（x±s）

2.2 血清INHB，竇卵泡計(jì)數(shù)的比較

INHB水平在正常組為（101.62±18.16），在DOR組為（85.91±18.71），POF組為（15.80±3.97），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.竇卵泡計(jì)數(shù)在正常組為（8.76±1.97），在DOR組為（3.70±1.59），在POF組為（0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者AFC和抑制素B水平比較（x±s）

2.3 INHB，AFC與基礎(chǔ)性激素水平相關(guān)性分析

INHB與FSH，LH呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與E2，T，呈正相關(guān)（P＜0.001）。AFC與FSH，LH呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與E2，T呈正相關(guān)（P＜0.05）。INHB和AFC呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 AFC和INHB水平相關(guān)性分析

3 討 論

卵巢是一對(duì)扁橢圓形的性腺，產(chǎn)生與排出卵子，并分泌甾體激素的性器官。卵巢儲(chǔ)備是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)，發(fā)育，形成可受精卵母細(xì)胞的能力，即包括卵巢存留的卵泡數(shù)量和卵泡質(zhì)量等兩個(gè)方面。卵巢儲(chǔ)備功能下降是指因各種原因卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量或質(zhì)量降低到閾值而導(dǎo)致女性生育能力降低或出現(xiàn)過(guò)早絕經(jīng)的傾向，也稱為卵巢功能減退（DOR）。卵巢功能減退（DOR）導(dǎo)致女性不孕的常見原因之一，若不及時(shí)治療可發(fā)展為卵巢早衰（POF）。隨著我國(guó)二胎政策的開放，越來(lái)越多的高齡女性，須行卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估[5-7]，故正確預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)女性生育能力的評(píng)估，制定治療方案及療效觀察均有非常重要的臨床意義。目前POF的病因尚不明確，可能與環(huán)境，醫(yī)源性因素，自身免疫，半乳糖血癥，酶缺乏，促性腺激素傳導(dǎo)障礙，毒物暴露，遺傳因素和心理精神因素等有關(guān)[8]。近年來(lái)，有學(xué)者提出POF并非不可逆，若及時(shí)采取措施，殘存的卵巢功能可能恢復(fù)[9]。因此，早發(fā)現(xiàn)早治療DOR，可以避免女性性激素水平和生育潛能繼續(xù)下降，為延緩甚至逆轉(zhuǎn)POF探索出新的途徑。

3.1 INHB與卵巢儲(chǔ)備功能

INHB是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B超家族成員之一[10]，是α亞單位和β亞單位通過(guò)二硫鍵連接而成的異二聚體糖蛋白激素，主要由卵巢竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌。抑制素B可反饋性地抑制FSH，對(duì)生殖功能具有一定的調(diào)節(jié)作用[11]。當(dāng)女性卵巢功能開始下降時(shí)首先表現(xiàn)為INHB下降，然后是FSH升高，因此可以推斷，INHB可作為預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。本研究中，卵巢功能不同的3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。卵巢儲(chǔ)備功能和抑制素B水平呈正比，卵巢儲(chǔ)備功能越差，INHB水平也越低，說(shuō)明抑制素B與卵巢儲(chǔ)備功能密切相關(guān)。此外抑制素B不僅能夠參與卵泡生成和發(fā)育的調(diào)控，也是反映多種女性生殖系統(tǒng)疾病的重要指標(biāo)。對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥，多囊卵巢綜合癥和生殖系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療都有指導(dǎo)意義。

3.2 竇卵泡計(jì)數(shù)和卵巢儲(chǔ)備功能

竇卵泡是成熟卵泡的前提（直徑2～10 mm的卵泡），是卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)階段。對(duì)于生育能力正常的女性，竇卵泡數(shù)與生殖年齡（卵巢年齡）關(guān)系非常密切。AFC檢測(cè)的時(shí)限要求非常嚴(yán)格，需要在卵泡早期即月經(jīng)周期第2～4天采用超聲成像技術(shù)對(duì)卵巢中的竇卵泡記性計(jì)數(shù)[12]。隨著年齡的增長(zhǎng)，卵巢原始卵泡以指數(shù)的形式減少的同時(shí)進(jìn)入生長(zhǎng)階段向竇卵泡階段發(fā)育的原始卵泡也隨著減少。Haadsma等[13]的研究指出，小竇卵泡（2～6 mm）與年齡，基礎(chǔ)性激素，基礎(chǔ)INHB呈顯著相關(guān)性。本研究中發(fā)現(xiàn)AFC與E2，T呈正相關(guān)（P＜0.05）。與FSH，LH呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），AFC與血清INHB水平呈正相關(guān)（P＜0.05），說(shuō)明竇卵泡計(jì)數(shù)與卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)。因此，在早卵泡期采用竇卵泡計(jì)數(shù)來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能是比較簡(jiǎn)單，可觀和直接的指標(biāo)。

3.3 聯(lián)合檢測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能

目前臨床上評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)較多，但沒(méi)有任何一種單一因素能夠全面預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能，本組研究中INHB和卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)水平呈正相關(guān)（P＜0.05），且INHB，AFC，F(xiàn)SH，LH，P，T水平密切相關(guān)，因此在臨床工作中INHB，AFC聯(lián)合內(nèi)分泌相關(guān)因素預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能可以大大提高準(zhǔn)確率。

綜上所述，DOR和POF是目前影響婦女女性激素水平和生殖年齡的重要疾病之一，不僅給患者帶來(lái)重大的心理壓力，而且嚴(yán)重影響生育潛能。過(guò)去認(rèn)為POF是婦女卵巢能儲(chǔ)備功能的永久性喪失，但目前認(rèn)為部分POF是可逆的或暫時(shí)的。故早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療可以保護(hù)和恢復(fù)卵巢功能，延緩POF的發(fā)展，并提高受孕能力和妊娠結(jié)局。INHB，AFC是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)，但結(jié)合基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平能更準(zhǔn)確的評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，為預(yù)防DOR逐漸加重導(dǎo)致POF探索出嶄新的途徑。

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