黃 蕓，宋潤(rùn)珞，趙培培，雷云霄，王晨曦，李轉(zhuǎn)珍

早發(fā)型子癇前期是指孕34周之前的子癇前期，其發(fā)病早、進(jìn)展快，母體并發(fā)癥出現(xiàn)早且重，早產(chǎn)率及新生兒死亡率高，嚴(yán)重威脅著母嬰的生命安全[1-3]。硫酸鎂是治療早發(fā)型子癇前期的主要藥物，但其臨床療效尚不能令人十分滿意。由于子癇前期患者血液處于高凝狀態(tài)，抗凝治療成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。低分子肝素和丹參均有抗凝、抗血栓作用，但又各有特點(diǎn)。為探索常規(guī)解痙、降壓治療和加入丹參或低分子肝素抗凝治療方案的有效性和安全性，現(xiàn)研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年5月至2016年10月我院婦產(chǎn)科收治的早發(fā)型子癇前期患者200例，符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版早發(fā)型子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前高血壓病，合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病者；有肝素過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)者；肝腎功能異常者；有明顯顱內(nèi)頭痛等顱內(nèi)高壓癥狀者；預(yù)期24 h內(nèi)手術(shù)或分娩者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為4組，各50例。A組：硫酸鎂常規(guī)治療；B組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規(guī)治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液+低分子肝素。本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書(shū)。各組年齡、孕齡、孕次、發(fā)病孕周、入院平均動(dòng)脈壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組患者的基本資料

注：A組：硫酸鎂常規(guī)治療；B組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規(guī)治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液+低分子肝素。

1.2方法A組給予硫酸鎂常規(guī)綜合治療：①25%硫酸鎂5 g加入10%葡萄糖100 mL，30 min內(nèi)注射完畢，15 g加入500 mL 5%葡萄糖溶液靜脈滴注，1 g·h-1，根據(jù)血壓情況早晚肌肉注射硫酸鎂2.5 g，硫酸鎂每日總量不超過(guò)30 g；②鎮(zhèn)靜：口服地西泮，每日7.5 g。睡前血壓>160/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則肌肉注射哌替啶50 mg加異丙嗪25 mg。③降壓：將血壓控制在140～160/90～110 mmHg，終止妊娠前停藥。④合理使用擴(kuò)容劑和利尿劑；⑤促進(jìn)胎肺成熟；⑥支持治療。B組：在A組基礎(chǔ)上加用丹參注射液，20 mL加入500 mL葡萄糖溶液靜脈滴注，每日1次。C組：在A組基礎(chǔ)上加用低分子肝素，每日4 100 U，連續(xù)5 d，每周1療程，終止妊娠前24 h停藥。D組：在A組基礎(chǔ)上加用丹參注射液和低分子肝素，方法同B組和C組。

1.3觀察指標(biāo)治療前后的平均動(dòng)脈壓、臍動(dòng)脈收縮末期和舒張末期比值(umbilical arteries systolic to diastolic, S/D)、24 h蛋白尿、終止妊娠周、分娩方式、產(chǎn)后2 h出血量、延長(zhǎng)孕齡時(shí)間、新生兒體質(zhì)量、新生兒窒息率、母體并發(fā)癥及不良反應(yīng)等。

1.4終止妊娠方式及指征孕齡超過(guò)34周病情加重或胎兒窘迫時(shí)應(yīng)終止妊娠。孕齡不足28周，胎兒體質(zhì)量估計(jì)不足1 000 g者，建議引產(chǎn)終止妊娠。對(duì)于胎兒能存活者，首選剖宮產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1治療前后平均動(dòng)脈壓、24h蛋白尿及S/D比較各組治療后平均動(dòng)脈壓均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療前后24 h尿蛋白定量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療后S/D均顯著降低(P<0.05)，與A組比較，B、C、D組治療后S/D均降低(P<0.05)；與B、C組比較，D組治療后S/D顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組平均動(dòng)脈壓、24 h蛋白尿、S/D治療前后比較

注：①與本組治療前相比，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B、C組比較，P<0.05。A組：硫酸鎂常規(guī)治療；B組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規(guī)治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液+低分子肝素。

2.2各組妊娠結(jié)局比較所有孕婦平均分娩孕周為(33.07±1.80)周，剖宮產(chǎn)率為76%。與A組比較，B、C、D組終止妊娠孕周增加(均P<0.05)，B、C、D組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。各組間產(chǎn)后2 h出血量、分娩方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 各組終止妊娠周數(shù)、分娩方式、產(chǎn)后2 h出血量比較

注：①與A組比較，P<0.05。A組：硫酸鎂常規(guī)治療；B組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規(guī)治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液+低分子肝素。

2.3各組孕齡延長(zhǎng)時(shí)間、新生兒體質(zhì)量及新生兒窒息情況比較B、C、D組延長(zhǎng)孕齡延長(zhǎng)時(shí)間及新生兒體質(zhì)量均高于A組，新生兒窒息率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。C、D組孕齡延長(zhǎng)時(shí)間高于B組，D組新生兒窒息率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。D組孕齡延長(zhǎng)時(shí)間及新生兒體質(zhì)量均高于C組，新生兒窒息率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4各組母體并發(fā)癥及不良反應(yīng)比較治療過(guò)程中，并發(fā)癥以胸腹水和HLELLP綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome,HELLP)、腎功能異常為主，各組母體并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。未出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血、休克、多器官功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)孕產(chǎn)婦死亡。

表4 各組延長(zhǎng)孕齡時(shí)間、新生兒體質(zhì)量、新生兒窒息情況比較

注：①與A組比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05；③與C組比較，P<0.05。A組：硫酸鎂常規(guī)治療；B組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規(guī)治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規(guī)治療+丹參注射液+低分子肝素。

3 討論

早發(fā)型子癇前期治療方式多以傳統(tǒng)的解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、合理擴(kuò)容及利尿等期待治療為主[5]。近年來(lái)，研究認(rèn)為子癇前期與患者血液的高凝狀態(tài)密切相關(guān)[6]，內(nèi)皮細(xì)胞激活、血管痙攣、升壓反應(yīng)增加，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降，血液濃縮，血容量相對(duì)不足；同時(shí)由于血小板激活，微血栓形成，胎盤釋放纖溶酶原激活抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、組織因子增加等，最終導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)。這些為子癇前期進(jìn)行抗凝治療提供了理論依據(jù)。

低分子肝素是普通肝素裂解而成的小分子量肝素，可以通過(guò)激活血管緊張素和血管活性物質(zhì)促進(jìn)血栓溶解，降低血小板聚集，抑制血管收縮，從而改善多臟器血流灌注。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為妊娠期高血壓疾病子癇前期辨證分為脾腎陽(yáng)虛、肝陽(yáng)上亢、肝腎陰虛和血虛4種證型[7]，丹參注射液可有效改善子癇前期(血瘀證)患者中醫(yī)證候和西醫(yī)癥狀，對(duì)子癇前期(血瘀證)患者有明顯的臨床治療作用[8]。丹參有活血祛瘀、涼血消癰、養(yǎng)血安神之功效，其清除自由基和降低內(nèi)皮素的作用，可阻斷和減輕微循環(huán)障礙，從而改善子癇前期的各種癥狀。研究顯示，丹參注射液對(duì)子癇前期患者有明顯治療效果，推測(cè)其與ox-LDL降低及NO水平升高有一定關(guān)系[9]。

早發(fā)型子癇前期最核心的病理生理環(huán)節(jié)是內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管痙攣[10]。研究表明，早發(fā)型子癇前期階段往往伴有凝血功能障礙，抗凝治療能改善子癇前期患者的母嬰結(jié)局[11]。本研究顯示，與A組相比，B、C、D組可顯著降低患者S/D比值、延長(zhǎng)孕齡、增加新生兒體質(zhì)量、降低新生兒窒息率，三者聯(lián)合用藥效果更明顯。S/D是反映胎兒宮內(nèi)窘迫情況的重要參考指標(biāo)，其值越高，代表胎兒宮內(nèi)窘迫越嚴(yán)重。低分子肝素可以提高子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)預(yù)測(cè)子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限[12]，改善胎兒宮內(nèi)窘迫狀況。而丹參抗血栓形成與其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有關(guān)[13]，丹參中的有效成分丹參酮ⅡA 磺酸鈉、丹參素能抑制體外血栓形成，通過(guò)抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，使血小板黏性降低。通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活力，增加血小板中cAMP，從而抑制血小板聚集，擴(kuò)張微血管，降低胎盤循環(huán)的阻力，從而降低S/D。延長(zhǎng)孕齡有助于胎兒成熟，增加新生兒體質(zhì)量。應(yīng)用低分子肝素和丹參治療后，可有效增加母體重要臟器血流灌注量，改善胎盤功能，增加羊水量，從而延長(zhǎng)孕齡。孕婦S/D比值降低、孕齡延長(zhǎng)均有助于增加新生兒體質(zhì)量和降低窒息率。

本研究治療前后孕婦的肝腎功能、凝血功能及血小板變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，與硫酸鎂常規(guī)治療相比，未增加母體并發(fā)癥的發(fā)生。研究顯示，低分子肝素致畸風(fēng)險(xiǎn)低[14]，有研究丹參川芎嗪注射液能夠顯著降低妊娠高血壓孕鼠的死胎率以及畸形率[15]，并且丹參水提液能夠明顯改善小鼠精子的存活、形態(tài)及運(yùn)動(dòng)能力[16]，本研究結(jié)果中亦未見(jiàn)有致畸作用。

綜上所述，硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素或丹參注射液可有效降低早發(fā)型子癇前期患者S/D比值，延長(zhǎng)孕齡，增加新生兒體質(zhì)量及降低新生兒窒息率，從而改善圍產(chǎn)結(jié)局。三者聯(lián)合用藥可能是更佳方案，值得臨床推廣。另外，低分子肝素和丹參雖然能在一定程度上改善臨床結(jié)局，但并不能完全阻止疾病的進(jìn)展，早發(fā)型子癇前期的發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

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